本发明涉及肽化合物、包含它们的组合物和所述肽的化妆品或皮肤药用途。更特别地，本发明涉及用于处理哺乳动物、人或动物的皮肤和附件的化合物和组合物。根据本发明的肽化合物被限定为包含至少一个氨基酸，并且更常见地为通过肽键连接的2至10个氨基酸、衍生物和类似物。本发明涉及化妆品(局部或口服)、卫生和个人护理以及皮肤药学工业。
背景技术：
：通过皮肤的胞外基质中的酶降解形成了小肽或肽化合物，并且已经显示出这些被称为“matrikines”的肽或化合物能够调节细胞活动，因为它们具有重要的信号功能。通过提取或合成获得的许多肽或肽混合物因此被提议作为化妆品中的活性成分以模拟这些过程。实例包括公知的以matrixyltm商标销售的脂肽pal-kttks(seqidno:1)和以商标matrixyl3000tm销售的pal-ghk/pal-gqpr(seqidno:2)混合物，对应于胶原蛋白的片段，为此，由于体外测试，可以实际测量胶原蛋白合成的刺激，以及通过体内测试，可以测量皮肤的各种因素，如紧实度、弹性、密度、厚度、微地貌(皱纹和细纹)等的显著改善。因此，肽变成必需的并且具有前景的活性成分，尤其是在化妆品工业中，在该工业中，总是搜寻能够美化皮肤及其附件的新化合物，也就是说，通过修正瑕疵来改善其总体状况。本发明的发明人更特别地对新的肽化合物的研究感兴趣，所述肽化合物对随着老化(按时序的或过早的)数量和质量降低的皮肤胞外基质(ecm)的主要分子成分具有活性，并且更特别地主要对胶原蛋白的合成具有活性的新肽化合物，胶原蛋白是皮肤的主要蛋白质。皮肤密度和厚度的丧失与随着老化降低的成纤维细胞对大分子的合成密切相关，成纤维细胞是负责大分子合成的细胞。胶原蛋白i是真皮中最丰富的蛋白质。这在获得紧实的皮肤中是必不可少的。弹性蛋白是在真皮细胞外间隙中合成和分泌的。它是高达90％的弹性纤维的主要成分。纤连蛋白是也存在于胞外基质中的糖蛋白，并且其在细胞粘附于胞外基质中起着关键作用。其可以同时结合细胞和胞外基质的其他分子，如胶原蛋白或另一种纤连蛋白分子。为此，纤维蛋白分子装配在一起，在许多细胞表面上形成粘性的弹性纤维。这决定了皮肤的机械特性(弹性、柔韧性和紧实度)。还在寻求胶原蛋白iv和层粘连蛋白的提高。其有助于恢复/增强真皮/表皮交界部(dej)。胶原蛋白iv形成二维网络并且构成真皮/表皮连接的主要成分。层粘连蛋白也包含在基底层中并且参与将细胞表面固定在基底层上。这两种必需成分一起确保了基底层的角化细胞具有更好的固定作用并有助于维持皮肤的柔韧性。在dej水平上感觉到随着老化蛋白质合成的降低：iv型胶原蛋白更多片段化并且同时产生较少，层粘连蛋白也是如此，在一些区域中导致受损的dej以及黑素细胞、角化细胞和dej之间较差的连通，以及该系统的柔韧性较低。因此刺激这两种蛋白合成的兴趣是清楚地显现出来。通过肽化合物刺激这些分子的合成将在其机械特性水平上对皮肤的美化和整体状况产生效果：皮肤将更密实、更厚、更丰润(replumped)、更紧实、肤色更均匀、更柔软和更有弹性，肽化合物具有丰盈、丰润效果，并且因此抗皱，并且还涉及肤色、其同质性和光亮度的感知。已经提出了许多具有对ecm的特性和抗老化应用的肽、肽化合物或其混合物，包括本申请人的，如以matrixyltm商标销售的pal-kttks(seqidno:1)和以商标matrixyl3000tm销售的pal-ghk和pal-gqpr(seqidno:2)混合物，或最近的依据商标matrixylsynthé’6tm销售的pal-kmo2k(对应于二氧化甲硫氨酸的mo2)。其他已知的具有化妆品作用的肽，特别是对ecm的化合物的合成具有作用的肽在说明书的以下部分中提及。本发明的目的在于提出能够提高皮肤及其附件的整体状况的其他肽化合物，特别是对真皮ecm蛋白的合成具有活性的肽化合物。本发明的目的还在于提供将以几个ppm的比例单独或结合使用的充分有效的肽化合物，并且其可以用作局部组合物，特别是化妆品组合物。优选，本发明的目的还在于提供对大部分可能的靶(特别是不同类型的胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和透明质酸)具有活性的肽化合物以提供最佳和最全面的可能的化妆品益处。本发明提供了可以用于化妆品和皮肤科的肽化合物，其包含至少一个选自赖氨酸、赖氨酸类似物和这些氨基酸的羟基化衍生物的氨基酸，在其上包含至少一个环或杂环的羧酸通过肽键接枝在侧链的氮上。如以下表1中所示，根据本发明，鸟氨酸、二氨基丁酸和二氨基丙酸是赖氨酸类似物，其各自包含3、2和1个碳原子的侧链，替代赖氨酸中的4个，并且终止于胺基团nh2，所述数字是作为较长或较短间隔区的原子数。根据本发明，正是在这个侧胺官能团上接枝了包含至少一个环或杂环的羧酸。羟基化衍生物包含例如羟基赖氨酸：根据本发明，“至少一个环或杂环”表示单环或具有2或3个连接的环的多环，每个环是5、6或7个原子的碳环，芳香族或非芳香族的，其可以含有n、o或s杂原子，所述环或杂环可以含有-oh、-o-、-co-、-s-、-n＝、-nh-或-n＝c-nh-官能团，以及带电的氮官能团。根据本发明，带电的氮官能团对应于-n+(r1)＝或-n+(r1,r2)-；r1和r2各自独立，是烷基基团，优选me、et、pr或bu。优选根据本发明，环或杂环含有5或6个原子。本发明是基于如下事实：赖氨酸非常显著地涉及胶原蛋白的纤丝的交联，并且这种交联是皮肤各种组分良好粘连必需的。参照图1，胶原蛋白肽链的赖氨酸，在赖氨酰羟化酶的作用下，转化成羟基赖氨酸(hyl)。赖氨酰氧化酶(lox)随后将赖氨酸(或羟基赖氨酸)的胺官能团(-nh2)转化成醛(-cho)，其自发地与另一个赖氨酸(或羟基赖氨酸)反应，以获得两个肽链之间不成熟的交联(hyl+hyl→酮胺；lys+hyl→醛亚胺)。将这称为两条链的不成熟交联是因为醛亚胺官能团(-n＝ch-)或酮胺(-c＝o-ch2-nh-)可以进一步与第三个赖氨酸(或hyl)反应，形成具有含有5或6个连接的氮环的三价成熟交联，其不再反应并且将在它们之间保持3个胶原蛋白链。还存在赖氨酸的醛形式(＝醛赖氨酸)(和/或羟基赖氨酸＝羟基醛赖氨酸)的自身反应(醇醛缩合)的另一种可能性，其也产生二价交联。在胞外基质的胶原蛋白被金属蛋白酶(mmp)降解的过程中，其中在基质中由此形成了小肽或肽化合物，其具有一个或多个赖氨酸，在赖氨酸的侧链上带有环。本发明的发明人已经发现了这样具有接枝了(多)(杂)环的赖氨酸的肽也可以作为信号，如matrikines，用于胶原蛋白和/或胞外基质的更新。以下给出的体外测试的详细描述显示了这样的肽化合物对ecm的分子标志物的合成实际呈现的活性。化合物从几个ppm就有活性，并且可以单独或结合使用，来改善皮肤及其附件的外观和整体状况，并且特别是用于处理和/或预防皮肤及其附件的老化和/或瑕疵的迹象。本发明人已经显示出根据本发明的肽化合物特别呈现出对胶原蛋白i和iv、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和透明质酸的合成的刺激活性。比较测试还表明与未接枝的肽相比，本发明的肽化合物对这些合成的优越性。还证明了这些肽化合物显示出其物理化学特性，特别是其稳定性的改善。更特别地，本发明的肽化合物服从以下通式i：x-(aa)n-(aa)*-(aa)m-z(i)其中：·(aa)*是赖氨酸(k*)、鸟氨酸(orn*)、二氨基丙酸(dap*)或二氨基丁酸(dab*)或这些氨基酸的羟基化衍生物，在其上羧酸通过肽键被接枝在侧链的氮上，所述羧酸包含至少一个具有5、6或7个原子的碳环或杂环，芳香族或非芳香族的，所述环或杂环可以含有-oh、-o-、-co-、-s-、-n＝、-nh-或-n＝c-nh-官能团，以及带电的氮官能团；·n＝0、1、2、3或4；·m＝0、1、2、3或4；·aa＝(aa)*或选自丙氨酸(a，ala)、半胱氨酸(c，cys)、天冬氨酸(d，asp)、谷氨酸(e，glu)、苯丙氨酸(f，phe)、甘氨酸(g，gly)、组氨酸(h，his)、异亮氨酸(i，ile)、赖氨酸(k，lys)、亮氨酸(l，leu)、甲硫氨酸(m，met)，天冬酰胺(n，asn)、脯氨酸(p，pro)、谷氨酰胺(q，gln)、精氨酸(r，arg)、丝氨酸(s，ser)、苏氨酸(t，thr)、缬氨酸(v，val)、色氨酸(w，trp)和酪氨酸(y，tyr)的氨基酸、其衍生物或类似物；当n+m>1时，aa彼此独立地被选择；·在n末端，x选自h、-co-r1和-so2-r1；·在c末端，z选自oh、or1、nh2、nhr1或nr1r2；和·r1和r2彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基和芳氧基基团，其可以是线性、支链、环、多环、不饱和、羟基化、羰基化、磷酸化和/或硫酸化的，所述基团可以在其骨架中包含杂原子，特别是o、s和/或n。在通式(i)中，氨基酸aa优选是(aa)*或选自以下的氨基酸：-甘氨酸(g，gly)、脯氨酸(p，pro)或赖氨酸(k，lys)，这些是胶原蛋白中最常见的氨基酸；-其羟基化衍生物，如羟基脯氨酸(hyp)和羟基赖氨酸(hyl)。-具有醇官能团的氨基酸，如丝氨酸(s，ser)、苏氨酸(t，thr)和酪氨酸(y，tyr)；和-其他包含环的天然氨基酸，即组氨酸(h，his)和苯丙氨酸(f，phe)。更优选，在通式(i)中，氨基酸aa是(aa)*或甘氨酸(g，gly)、组氨酸(h，his)或赖氨酸(k，lys)，或其羟基化衍生物，更优选氨基酸aa选自甘氨酸(g，gly)、组氨酸(h，his)和赖氨酸(k，lys)。根据本发明，根据以上给出的本发明的定义，(aa)*的接枝羧酸可以是包含(多)环或(多)杂环的编码氨基酸，即选自：根据本发明，(aa)*的接枝羧酸还可以是这些氨基酸的衍生物或类似物，如：不是氨基酸或其衍生物的作为根据本发明的羧酸的优选实例，还可以提及以下的酸：本发明因此优选包括具有以下通式(ii)的化合物：其中：(aa)；x；z；n、m和p如上所述；和每个环具有5或6个碳原子，芳香族或非芳香族的，并且其可以包含一个或多个n杂原子，带电或不带；或具有以下通式(iii)的化合物：(aa)；x；z；n、m和p如上所述；和每个环具有5或6个碳原子，芳香族或非芳香族的，并且其可以包含一个或多个n杂原子，带电或不带；如之前所述，带电的氮形式对应于-n+(r1)＝或-n+(r1,r2)-；r1和r2彼此独立，是烷基基团，优选me、et、pr或bu。在通式iii中，优选环的氮关于在其上结合所述环的羧基官能团是β或γ。根据本发明，优选(aa)*是接枝的赖氨酸(k*)，化合物因此具有通式iv：x-(aa)n-k*-(aa)m-z(iv)更优选，肽化合物k*选自：οk*＝k(p)：赖氨酸(k，lys)上接枝的脯氨酸(p，pro)；οk*＝k(hyp)：赖氨酸(k，lys)上接枝的羟基脯氨酸(hyp)；οk*＝k(pyr)：赖氨酸(k，lys)上接枝的焦谷氨酸(pyr)。根据本发明，《小》肽优选对应于n+m为1至5(二肽至六肽)，并且更优选n+m＝1或2(二肽或三肽)。优选n＝0。根据本发明的其他优选特征，在以上通式(i)中：-r1和/或r2是包含1至24个碳原子的烷基链，优选包含3至24个碳原子的亲脂性烷基链；和/或-x是co-r1酰基基团并且z选自oh、ome、oet和nh2，优选z是oh；x优选选自辛酰基(c8)、癸酰基(c10)、月桂酰基(c12)、肉豆蔻酰基(c14)、棕榈酰基(c16)、硬脂酰基(c18)、生物素酰基(biotinoyl)、反油酰基(elaidoyl)、油酰基和硫辛酰基(lipoyl)；更优选选自月桂酰基(c12)、肉豆蔻酰基(c14)和棕榈酰基(c16)；和/或-z是oh并且x选自肉豆蔻酰基(c14)或棕榈酰基(c16)。根据本发明的优选化合物是以下三肽化合物：οx-k(p)-hg-z、x-k(pyr)-hg-z、x-k(hyp)-hg-z、οx-k(p)-gh-z、x-k(pyr)-gh-z和x-k(hyp)-gh-z并且更特别地，以下肽化合物：οpal-k(p)-hg-oh、pal-k(pyr)-hg-oh、pal-k(hyp)-hg-oh、οpal-k(p)-gh-oh、pal-k(pyr)-gh-oh、pal-k(hyp)-gh-oh。本发明还提供了用于改善包含至少一个赖氨酸(k，lys)、鸟氨酸(orn)、二氨基丙酸(dap)或二氨基丁酸(dab)或这些氨基酸的衍生物的肽化合物对皮肤的ecm大分子的合成的活性的方法，其中在至少一个赖氨酸(k，lys)、鸟氨酸(orn)、二氨基丙酸(dap)或二氨基丁酸(dab)或这些氨基酸的衍生物的侧链的氮上，通过肽键接枝包含至少一个包含5、6或7个原子的碳环或杂环的羧酸，所述环或杂环可以包含-oh、-o-、-co-、-s-、-n＝、-nh-、-n＝c-nh-官能团以及带电的氮官能团。这种方法优选适用于具有1至9个氨基酸的肽化合物。这种方法可以应用于化妆品中包含例如赖氨酸的已知肽中，如在以下的肽序列中(x和z如上所述)：-x-kt-z，-x-ghk-z-x-kpk-z-x-kfk-z-x-kavak-z(ava＝5-氨基缬草酸)，-x-kmo2k-z(matrixylsynthé’6tm)(mo2＝二氧化甲硫氨酸)，-x-ktfk-z(seqidn°3)-x-kghk-z，(kollaren6tm或folixyltm或chronolinetm)(seqidn°4)-x-kttks-z(matrixyltm)(seqidno1)，或-x-gkttks-z(seqidn°5)在这些肽中，可以接枝一个、几个或每个赖氨酸(k，lys)、鸟氨酸(orn)、二氨基丙酸(dap)或二氨基丁酸(dab)。更优选，根据本发明，选择被接枝的羧酸将是脯氨酸(p，pro)或焦谷氨酸(pyr)。本发明的肽可以是光学纯的，或可以由l或d异构体或其混合物组成。优选l异构体，其是自然界中发现的。肽可以是盐的形式，尤其是盐酸或醋酸的盐，或化妆品中常用的任一种盐。本发明还包括衍生物(具有化学官能团的修饰和/或添加，但碳骨架没有变化)和类似物(具有化学官能团的修饰和/或添加，并在碳骨架中具有另外的变化)，与其他物质的复合物，所述其他物质如金属离子(例如，铜、锌、锰、镁等)。本发明还提供了在生理上可接受的介质中包含至少一种根据本发明和如上所述的肽化合物作为活性成分的化妆品或皮肤组合物(局部或口服)。本发明还提供了至少一种根据本发明的肽化合物用于制备用于皮肤病处理的组合物的用途，以及至少一种根据本发明的肽化合物或根据本发明的包含所述化合物的组合物用于化妆处理，特别是局部的，以改善皮肤和/或其附件的整体状况的用途，所述处理旨在刺激胞外真皮基质的至少一种分子的合成。根据本发明，所提出的化妆处理有助于对抗皮肤和/或其附件的老化和/或瑕疵，如：-整体抗老化处理；和/或-抗皱和细纹处理(光滑的皮肤救济；填平的皱纹)，和/或-改善皮肤的机械特性：紧实度/肤色/弹性/柔韧性的处理，和/或-提高皮肤密度的处理(重建效果)；和/或-增加皮肤体积的处理(丰盈效果)；和/或-对抗牵拉痕的处理，和/或-保湿处理，和/或-抗斑处理，和/或-改善皮肤同质性和/或光泽的处理，和/或-作用于皮肤色素沉着的处理。根据赋形剂和肽化合物的剂量，本发明的组合物将构成例如直接用于客户或患者的浓缩的活性成分或不太浓缩的最终组合物。根据本发明的“生理学上可接受的介质”表示不限于水溶液或水-醇溶液、油包水型乳液、水包油型乳液、微乳液、含水凝胶、无水凝胶、血清、载体的分散体或粉末。“生理学上可接受的”表示组合物适用于局部或经皮使用、接触粘膜、附件(指甲、毛发)、哺乳动物(特别是人)的头皮和皮肤、可以摄入或注入皮肤中的组合物，没有毒性、不相容性、不稳定性、过敏应答等的风险。这种“生理学上可接受的介质”形成通常称为组合物的赋形剂的物质。根据设想的用途，本发明的肽化合物可以溶解于任选地含有增溶剂的亲脂性或亲水性基质中。肽化合物可以与有效浓度的其他活性成分结合，所述其他活性成分协同或另外地作用，用于加强和实现针对本发明所述的作用，如以下物质：抗老化、抗细纹和皱纹、增白、预着色(pro-pigmenting)、水合、保湿、润湿、瘦身、脱落、抗痘、抗红血丝、抗炎、抗氧化/自由基清除剂、作用于肤色的亮度、抗糖化、丰盈、重建、抗羰基化、皮肤松弛、抗毛发再生长、作用于角质层、真皮-表皮连接、hsp蛋白产生、紧实度、弹性和皮肤、毛发生长(睫毛和眉毛)、眼部轮廓(黑眼圈和下眼袋)、促进血液循环、其他肽、维生素等。这些活性成分可以获自植物材料，如传统的植物提取物，或植物细胞培养或发酵的产物。根据本发明的组合物可以施用于脸、身体、颈纹、头皮、头发、睫毛、体毛，在本领域技术人员已知的任一种形式或载体中，特别是以溶液、分散体、乳液、糊状物或粉末的形式，单独地或作为预混物或单独地在媒介物中或作为预混物在载体中，如大胶囊、微胶囊或纳米胶囊，大球体、微球体或纳米球体，脂质体、油质体或乳糜微滴，大颗粒、微粒或纳米颗粒，或大海绵、微海绵或纳米海绵，微乳液或纳米乳液或吸附于有机聚合物粉末、滑石、膨润土、孢子或外壁，以及其他无机或有机支持物上。在化妆品中，可以特别地在用于脸部、身体、头发和体毛的护肤类别中，以及在包括用于眉毛和睫毛的化妆类别中。通常，根据本发明的肽化合物可以以任何形式来使用，对于可以用于打算接触皮肤的白天或晚上的衣服或内衣、手帕或擦布的织物、天然或合成纤维、羊毛和任何材料，以结合或掺入大颗粒、微粒和纳米颗粒，或大胶囊、微胶囊和纳米胶囊或吸附于大颗粒、微粒和纳米颗粒，或大胶囊、微胶囊和纳米胶囊之中或之上的形式来使用，用于通过这种皮肤/织物接触来发挥其化妆品作用和允许持续的局部递送。ctfa(由《个人护理用品协会》公布的(《国际化妆品成分词典&手册》)(2014年第15版)，来自《化妆品、盥洗用品和香料协会(thecosmetic,toiletry,andfragranceassociation，inc.)》，washington,d.c.)描述了皮肤护理工业中常用的非限制性的各种化妆品和药物成分，其适宜用作根据本发明的组合物中的其他成分。更多特别有用的其他护肤活性物质可以在sederma的商业文献和网站www.sederma.com中找到。作为实例，还可以提及以下商业活性物质：甜菜碱、甘油、actimoistbio2tm(activeorganics)、aquacacteentm(mibelleagcosmetics)、aquaphylinetm(silab)、aquaregulktm(solabia)、carcilinetm(greentech)、codiavelanetm(biotechmarine)、dermafluxtm(archchemicals，inc)、hydra'flowtm(sochibo)、hydromoistltm(symrise)、renovhyaltm(soliance)、seamosstm(biotechmarine)、argirelinetm(lipotec的酰基六肽-3的商业名称)、千日菊醇(spilanthol)或以商业名称gatulineexpressiontm已知的acmellaoleracea的提取物、以商业名称boswellintm已知的齿叶乳香(boswelliaserrata)的提取物、deepalinepvbtm(seppic)、syn-aketm(pentapharm)、amelioxtm、bioxilifttm(silab)、phytocelltectmargan(mibelle)、papilactyldtm(silab)、preventheliatm(lipotec)、subliskintm(sederma)、venuceanetm(sederma)、moist24tm(sederma)、vegesomemoist24tm(sederma)、essenskintm(sederma)、juvinitytm(sederma)、revidrattm(sederma)、resistemtm(sederma)、chronodyntm(sederma)、kombuchkatm(sederma)、chromocaretm(sederma)、calmosensinetm(sederma)、glycokinfactorstm(sederma)、biobustyltm(sederma)、idealifttm(sederma)、ceramide2tm、ceramidea2tmetceramideho3tm(sederma)、legancetm(sederma)、intenslimtm(sederma)、prodiziatm(sederma)、beautifeyetm(sederma)、ng-乳木果未皂化物(天然级)(sederma)、zingerslimtm(sederma)、meiritagetm(sederma)、senestemtm(sederma)、sebulesstm(sederma)、majestemtm(sederma)、apiscalptm(sederma)、rubistemtm(sederma)或其混合物。在能够与本发明的肽相结合的其他植物提取物中，更特别地可以提及以下植物的提取物：常春藤，特别是英格兰常春藤(hederahelix)、中国柴胡(bupleurumchinensis)、三岛柴胡(bupleurumfalcatum)、山金车(arnicamontanal)、迷迭香(rosmarinusofficinalisn)、金盏花(calendulaofficinalis)、鼠尾草(salviaofficinalisl)、人参(panaxginseng)、银杏、圣约翰草(hyperycumperforatum)、假叶树(ruscusaculeatusl)、欧洲绣线菊(filipendulaulmarial)、大花贾尔瓦茶(orthosiphonstamincusbenth)、水藻(fucusvesiculosus)、桦树(betulaalba)、绿茶、可乐果(colanipida)、马栗、竹、积雪草(centellaasiatica)、石楠、黑角菜、柳树、鼠耳草、七叶树皂角素(escine)、苍术、金黄洋甘菊(chrysanthellumindicum)、armeniacea属的植物、atractylodisplaticodon、sinnomenum、牵牛子(pharbitidis)、千斤拔(flemingia)、彩叶草属(coleus)(如c.forskohlii、c.blumei、c.esquirolii、c.scutellaroides、c.xanthantus和c.barbatus，如coleusbarbatus的根的提取物)，ballote、guioa、骨碎补(davallia)、terminalia、玉蕊属(barringtonia)、山麻黄属(trema)、antirobia、伞树科(cecropia)、阿甘树(argania)、山药(dioscoreae)的提取物，如淮山药或墨西哥山药，阿密茴(ammivisnaga)、豨莶(siegesbeckia)，特别是豨莶草(siegesbeckiaorientalis)的提取物，欧石楠(ericaceae)科的植物提取物，特别是越橘提取物(矮丛蓝莓(vacciniumangustifollium))或熊果(arctostaphylosuvaursi)，芦荟，含固醇(例如，植物固醇)的植物，manjistha(从茜草属(rubia)的植物提取，特别是茜草(rubiacordifolia))和guggal(从没药属(commiphora)的植物提取，特别是穆库尔没药(commiphoramukul))、可乐提取物、黄春菊、红三叶草提取物、卡瓦胡椒(pipermethysticum)提取物(来自sederma的kavakavatm)、假马齿苋(bacopamonieri)提取物(来自sederma的bacocalminetm)和海鞭提取物，光果甘草(glycyrrhizaglabra)、桑椹、白千层(melaleuca)(茶树)、larreadivaricata、冬凌草(rabdosiarubescens)、细小裸藻(euglenagracilis)、fibraurearecisahirudinea、丛林高粱(chaparralsorghum)的提取物，太阳花提取物，enantiachlorantha、spermacocea属的mitracarpe、buchubarosma、散沫花(lawsoniainermisl.)、adiantiumcapillus-venerisl.、白屈菜(chelidoniummajus)、丝瓜(luffacylindrica)、日本柑橘(柑橘(citrusreticulatablanco)温州变种)、茶(cameliasinensis)、白茅根(imperatacylindrica)、黄海罂粟(glauciumflavum)、地中海柏木(cupressussempervirens)、多花黄精(polygonatummultiflorum)、小蛇莲(loveylyhemsleya)、欧洲接骨木(sambucusnigra)、金甲豆(phaseoluslunatus)、百金花属(centaurium)、巨藻(macrocystispyrifera)、特纳草(turneradiffusa)、知母(anemarrhenaasphodeloides)、多毛马齿苋(portulacapilosa)、啤酒花(humuluslupulus)、阿拉比卡咖啡(coffeaarabica)、巴拉圭茶(ilexparaguariensis)，或心叶球花(globulariacordifolia)、合欢花(albizziajulibrissin)、铃兰树(oxydendronarboretum)、红球姜(zingimberzerumbetsmith)、膜荚黄芪(astragalusmembranaceus)、白术(atractylodesmacrocephalae)、长叶车前(plantagolanceolata)、火绒草(leontopodiumalpinum)、紫茉莉(mirabilisjalapa)或芹菜(apiumgraveolens)。本发明的组合物可以包括其他肽或肽化合物，包括不限于二-、三-、四-、五-和六肽及其衍生物。根据特定的实施方案，组合物中其他肽的浓度范围为1×10-7％至20％，优选1×10-6％至10％，优选1×10-5％至5％重量。根据本发明，术语“肽”是指含有10个氨基酸或更少的肽，其衍生物、异构体以及与其他物质的复合物，所述其他物质如金属离子(例如，铜、锌、锰、镁等)。术语“肽”是指天然肽和合成肽。还指含有肽的组合物并且其是在自然界中发现的，和/或商业上可购得的。用于本文中的合适的二肽包括但不限于肌肽(β-ah)、yr、vw、nf、df、kt、rt、kc、ck、kp、kk或tt。用于本文中的合适三肽包括，但不限于rkr、hgg、ghk、gkh、ggh、ghg、kfk、kpk、kmok、kmo2k或kavak。用于本文中的合适四肽包括但不限于rsrk(seqidno:6)、gqpr(seqidno:7)或ktfk(seqidno:3)。合适的五肽包括，但不限于kttks(seqidno:8)。合适的六肽包括但不限于gkttks(seqidno:5)和vgvapg(seqidno:9)。用于本文中的其他合适的肽包括但不限于：肽的亲脂性衍生物，优选棕榈酰衍生物，以及上述金属复合物(例如，三肽hgg的铜复合物)。优选的二肽包括例如n-棕榈酰-β-ala-his、n-乙酰基-tyr-arg-六癸酯(calmosensinetm，来自sederma的idealifttm)。优选的三肽衍生物包括例如n-棕榈酰-gly-lys-his和pal-gly-his-lys(来自sederma的pal-gkh和pal-ghk)、hgg的铜衍生物(来自sigma的lamintm)、lipospondin(n-反油酰基-ktfk(seqidno:10))及其保守置换的类似物、n-乙酰基-rkr-nh2(肽ck+)、n-biot-ghk(来自sederma)、pal-kmo2k(来自sederma的matrixylsynthe6tm)及其衍生物。用于根据本发明的用途的合适的四肽衍生物包括，但不限于，n-pal-gqpr(seqidno:2)(来自sederma)，用于本文中的合适的五肽衍生物包括，但不限于，pal-kttks(seqidno:1)(可作为matrixyltm从sederma获得)、pal-yggfl(seqidno:11)或pal-yggfp(seqidno:12)或其混合物。用于本文中的合适的六肽衍生物包括，但不限于，pal-vgvapg(seqidno:9)、hldiiw(seqidno:13)、hkdiitpi(seqidno:14)，tpi是色氨酸-3-羧酸残基，或hldiif(seqidno:15)，或pal-，及其衍生物。还可以提及pal-ghk和pal-gqpr(seqidno:2)的混合物(matrixyltm3000，sederma)。商业上可获得的含有三肽或衍生物的优选组合物包括sederma的biopeptide-cltm、maxiliptm、biobustyltm、procapiltm和matrixyltmsynthe’6tm。商业上可获得的优选四肽来源的组合物包括rigintm、eyelisstm、matrixyltmreloaded和matrixyl3000tm，其含有50至500ppm的pal-gqpr(seqidno:2)和赋形剂，由sederma提出。以下销售的肽也可以作为其他的活性成分提及：-由pentapharm销售的vialoxtm(inci名称＝五肽-3(包含丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和脯氨酸的合成肽))、syn-aketm(β-ala-pro-dab-nh-bzl)或syn-colltm(pal-lys-val-lys-oh)；-由lipotec销售的argirelinetm(ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2(inci名称＝乙酰基六肽-3)(seqidno:16)、leuphasyltm(tyr-d-ala-gly-phe-leu)(seqidno:17)、aldeninetm(gly-his-lys)、trylagentm(inci名称＝交替假单胞菌(pseudoalteromonas)发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸(瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物)、三肽-1)、eyeseryltm(ac-β-ala-his-ser-his)(seqidno:18)、serilesinetm(ser-ile-lys-val-ala-val)(seqidn°19)或decorinyltm(inci名称：三肽-10瓜氨酸＝瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物；-由vincience销售的collaxyltm(gly-pro-gln-gly-pro-gln(seqidn°20))或quintescinetm(cys-gly)；-由leslaboratoiresserobiologiques/cognis销售的cytokinoltmls(酪蛋白水解产物)；-由l’lnstituteuropéendebiologiecellulaire销售的kollarentm(gly-his-lys)、ip2000tm(pal-val-tyr-val)或meliprenetm(inci名称＝单氟六肽-1：乙酸与包含精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组氨酸、正亮氨酸、p-氟苯丙氨酸和色氨酸的合成肽的反应产物)；-由innovations销售的neutrazentm(pal-his-d-phe-arg-nh2)；或-由lnfinitecactivos销售的bont-l-peptidetm(inci名称＝棕榈酰六肽-19：棕榈酸和六肽-19(由天冬酰胺、天冬氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸组成的合成肽)的反应产物、timp-peptidetm(inci名称＝乙酰基六肽-20；通过六肽-20(由丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸和脯氨酸组成的合成肽)的乙酰基化获得的反应产物)或ecmmodulinetm(inci名称＝棕榈酰三肽-28：棕榈酸和三肽-28(由精氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸组成的合成肽)的反应产物)。更具体地，根据本发明的肽化合物可以与至少一种选自以下的化合物相结合：维生素b3的化合物、如烟酰胺或生育酚这样的化合物、类维生素a化合物(如视黄醇)、己脒定、α-硫辛酸、白藜芦醇或dhea、透明质酸、肽，特别是n-乙酰基-tyr-arg-o-六癸酯、pal-vgvapg(seqidno:9)、pal-kttks(seqidno:1)、pal-ghk、pal-kmo2k和pal-gqpr(seqidno:2)，其是局部化妆品或皮肤药物组合物中广泛使用的活性成分。本发明还包括局部化妆品处理(药物化妆品(口服)或疗效性)的方法，用于改善皮肤及其附件的外观和整体状况，包括将有效量的本发明的肽化合物或肽化合物的混合物或根据本发明的包含所述肽化合物或肽化合物的混合物的组合物局部施用于需要的受试者的皮肤，所述肽化合物如上限定。根据本发明，《局部处理》或“局部使用”表示打算在其施用的地方起作用的施用：皮肤、粘膜和/或附件。本发明的肽或组合物可以局部施用于靶向区域。所述组合物中的活性肽化合物或肽化合物的混合物的“有效”量，也就是说其剂量，取决于各种因素，如人的年龄、皮肤和附件的状况、病症或病理的严重性、给药方式等。有效量表示足以实现所需效果的无毒量。在根据本发明的化妆品组合物中，对于局部化妆品应用，将以有效量存在的肽化合物，通常以相对于组合物总重的0.000001％至15％，优选0.00001％至5％，更优选0.0001％至0.01％(1至100ppm)范围的量存在，这取决于所述组合物的目的和或多或少显著的所需效果。所述肽组合物可以以变化的相对比例、以等量或相反以不同比例存在于根据本发明的组合物中。本文中使用的所有百分比和比例以总组合物的重量计并且所有测量在25℃下进行，除非另外指出。例如，对于脸部的化妆品处理，欧洲化妆品指令(europeancosmeticsdirective)设定了标准量，对于霜的施用，为2.72mg/cm2/天/人，对于身体乳的施用，为0.5mg/cm2/天/人。根据其他特定的特征，根据本发明的化妆品处理方法可以与一种或多种针对皮肤的其他方法，如鲁米诺(lumino)-疗法、热或芳香疗法相结合。根据本发明，可以提出具有几个隔间的设备或试剂盒以应用上述方法，其可以例如且非限制性地包括，含有包含本发明的一种肽化合物或其混合物的组合物的第一隔间，以及在第二隔间中，为含有另一种活性成分和/或赋形剂的组合物，在这种情况下，认为所述第一和第二隔间中所含的组合物是用于时间上同时、分开或逐步使用的组合组合物，特别是在上述处理方法之一中。根据本发明的化妆品处理方法更特别地适用于经由胶原蛋白iv和/或层粘连蛋白的刺激减缓真皮胞外基质的分子的降解或适用于刺激其合成和/或作用于dej，并且更特别地适用于：-整体抗老化处理；和/或-抗皱和细纹处理(光滑的皮肤救济；填平的皱纹)，和/或-改善皮肤机械特性：紧实度/肤色/弹性/柔韧性的处理，和/或-提高皮肤密度的处理(重建效果)；和/或-增加皮肤体积的处理(丰盈效果)；和/或-对抗牵拉痕外观的处理，和/或-保湿处理，和/或-抗斑处理，和/或-改善皮肤同质性和/或光泽的处理，和/或-作用于皮肤色素沉着的处理。对于本发明的肽化合物(单独的或组合的)，其他用途当然是可能的，例如保湿、瘦身、解毒、抗糖化、抗自由基、均匀肤色、对抗疲劳的皮肤、下眼袋和/或黑眼圈、镇静、毛发生长、面色光泽、色素沉着、头皮处理等，用于预防或治愈。根据本发明的包含至少一种由通式i限定的肽化合物的组合物适用于缺少构成真皮胞外基质的分子的皮肤的治疗性处理。详述以下实施例公开和说明了本发明的某些方面。它们不应当被看成是限制公开内容，因为它们仅仅提供用于其理解和实施的有用信息。a)用于根据本发明的包含修饰赖氨酸的肽化合物的合成的总体实验方案使用fmoc偶联化学(胺保护基团(芴基甲氧基羰基)来保护肽的n-末端方向上以下的氨基酸)，在固相上合成了肽化合物。将包含第一fmoc-氨基酸(250μm)的支持物悬浮于dmso中并且在30mn过程中用吡咯烷溶液(20％dansdmso)去保护，然后用dmso冲洗几次。在2小时过程中，在n-甲基吗啉(2m/dmso)的存在下，用hatu(0,5m/dmso)(用于将羧酸转化成活性酯的试剂)实现以下fmoc-氨基酸(200mm/dmso)的偶联。当完成偶联时，使用dmso将树脂清洗几次。实现这个操作循环，以偶联肽化合物序列的每个氨基酸以及偶联n-末端基团(例如，棕榈酰基(pal))。由此获得了支持物上的线性肽化合物的完全保护。为了进行赖氨酸的修饰，应事先小心地在所述序列中掺入赖氨酸衍生物，具有用甲基三苯甲基基团(fmoc-lys(mtt)-oh)保护的侧胺。用tfa-tis-dcm溶液(5-10-85)释放这个mtt基团，然后用之前的吡咯烷溶液中和释放的胺。用dmso冲洗后，偶联所需的羧酸，使用与以上相同的程序，并且进行使用dcm的最后冲洗。用tfa-tis-h2o(95-2.5-2.5)的溶液持续30分钟进行最后的去保护以及从支持物上的切割。将固体支持物过滤，并且在减压下蒸发，以除去tfa。然后用醚沉淀去保护的肽化合物。将悬浮液离心并用乙醚冲洗。通过更换乙醚将离心过程重复3次并干燥粗制肽化合物。然后将其包括在0.1nhcl中，冷冻并随后冻干。b)根据本发明的包含根据实施例a)制备的肽化合物的组合物的制备。起始产物：-纯肽化合物，根据以上阐释的合成方法合成的；-赋形剂：脂肪酯的混合物，为了形成油性基质而选择的，例如，为了形成无水组合物，用于无水化妆品组合物的进一步配制。操作方式：将肽化合物与赋形剂混合并且置于温和搅拌和加热下，直至溶解和完全澄清。c)体外评价根据本发明的肽化合物显示出以下呈现的各种显著作用。在体外测试了根据以上a)制备的并溶解于赋形剂中的化合物并显示出以下呈现的活性。1)elisa测定实验方案将培养物中正常的人成纤维细胞(nhf)与待测试的产品或其赋形剂(负对照)接触72小时。接触后，回收培养物上清液并通过elisa估算真皮大分子的合成。通过hoechst测定法进行了细胞存活力的估算并用于使所获得的数据加权。结果表1：胶原蛋白i表2：胶原蛋白iv表3：纤连蛋白表4：层粘连蛋白表5：弹性蛋白产物浓度变化％/对照显著性(student检验)pal-k(p)-hg-oh10ppm+224p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh7ppm+156p<0.01表6：透明质酸比较elisa测定在相同的elisa测定上，将pal-k(p)-hg-oh和/或pal-k(pyr)-hg-oh与pal-khg-oh进行比较。表7：胶原蛋白i表8：胶原蛋白iv产物浓度变化％/对照显著性(student检验)pal-khg-oh10ppm+116p<0.01pal-k(p)-hg-oh10ppm+182p<0.01pal-k(pyr)-hg-oh12.5ppm+234p<0.01表9：纤连蛋白产物浓度变化％/对照显著性(student检验)pal-khg-oh12.5ppm+64p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh12.5ppm+249p<0.01表10：层粘连蛋白产物浓度变化％/对照显著性(student检验)pal-khg-oh10ppm-38p<0.01pal-k(p)-hg-oh10ppm+32p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh10ppm+30p<0.05表11：弹性蛋白表12：透明质酸产物浓度变化％/对照显著性(student检验)pal-khg-oh12.5ppm+225p<0.05pal-k(pyr)-hg-oh12.5ppm+310p<0.01d)盖伦制剂以下描述了不同的制剂。额外的化妆品活性成分，任选地在支持物中和/或除了根据本发明的活性成分的活性以外，可以根据其疏水性或亲水性的性质，在正确的相中加入。这些成分根据其功能、施用部位(身体、脸部、颈部、胸部、手、头发、睫毛、眉毛、毛发等)、所需的最终效果和针对的消费者可以属于任何种类，例如抗氧化、保湿、滋养、保护、顺滑、重塑、丰润(脂肪填充)、作用于皮肤光泽、抗斑点、抗黑眼圈、抗糖化、瘦身、松弛、肌肉松弛、抗红血丝、抗牵拉痕等。在以上描述中提及了它们。1)霜剂形式，例如，用于脸部的抗老化日霜实验方案：称重相a并在水浴中在75℃下加热。称重相b并使其溶胀20分钟。融化相c，直至溶解并加入相b中。使用水浴，在75℃下加热相(b+c)。在staro搅拌下，将相a倒入相(b+c)中。临时地，将相d加入相(a+b+c)中。在大约45℃下，加入相e，并用相f中和。充分混合。在35℃下，加入相g。均质化。ph：6.20。可以加入这个制剂中的成分的实例：·calmosensinetm：由sederma(wo1998/07744)销售的用于敏感肌肤的舒缓活性物质，其包含tyr-arglipo-二肽。其降低不舒适感。·sebulesstm：包含紫丁香(syringavulgaris)提取物的纯化皮脂调节剂成分，由sederma销售，其平整(mattifies)和恢复肤色，使瑕疵变淡。·prodiziatm：由sederma(wo2013/046137)销售的活性成分，包含合欢花(albiziajulibrissin)提取物，对抗皮肤疲劳的迹象：黑眼圈、下眼袋、面色黯淡和憔悴的面色，通过修复和保护皮肤对抗由糖化和羟基化引起的损伤。·pacifeeltm：由sederma销售的活性成分actif，包含mirabilisjalapa植物(也称为秘鲁的奇迹)的天然提取物，其减轻皮肤的不适，减淡敏感和易反应皮肤的红血丝，以及加强和水合表皮。2)凝胶形式，例如，用于身体的紧实凝胶实验方案：将ultrez10分散于水中并使其溶胀15分钟。加热相b直至溶解并加入相a中。称重并混合相c。搅拌相d并加入相c中；充分混合。将相(c+d)加入相(a+b)中。然后添加相e。使其溶胀1小时。充分混合。用相f中和。最后，添加相g。ph6.10。可以加入这个制剂中的成分的实例：·aqualancetm：由sederma(wo2009/104118)销售的包含龙虾肌碱和赤藓糖醇的osmo-保护剂保湿活性成分。·legancetm：由sederma(wo2013/105047)销售的抗衰老活性成分，对应于水溶性赋形剂中通过co2超临界获得的并以球姜酮成分滴定的红球姜(zingiberzerumbetsmith)提取物。其是用于腿的通用抗衰老成分。其通过降低保水性来改善它们的外观和舒适性，可改善微循环和完善脂肪组织。·bodyfittm：由sederma(wo2004/024695)销售的包含海罂粟碱的瘦身/紧实活性成分。bodyfittm降低了脂肪团的外观并有助于改善组织中的排水和水分布。·juvinitytm：由sederma销售的活性成分，其减轻脸上衰老的迹象和颈纹、平滑皱纹、使真皮密度增加和重建真皮。1)粉饼形式实验方案：称重相a并混合。称重相b并倒入相b中。将a+b倒入混合机中并混合。将相c分几次加入a+b中并且每次混合。加入相d。在每个步骤检查同质性。可以加入这个制剂中的成分的实例：·vegesomemoist24tm：由sederma销售的成分，为保湿粉末彩妆制剂设计的；其是由具有保湿特性的加载了白茅(imperatacylindrica)提取物的25微米的中空颗粒(伸筋草(lycopodiumclavatum)外壁)组成的。3)备选的霜形式(脸部或身体)实验方案：称重相a并使用水浴在75℃下加热。称重相b并使其溶胀20分钟。将相c熔化直至溶解并加入相b中。使用水浴在75℃下加热相(b+c)。在staro搅拌下，将相a倒入相(b+c)中。临时地，将相d加入相(a+b+c)中。大约在45℃下，加入相e并用相f中和。充分混合。在35℃下，加入相g。充分均质化。ph：6.20。可以加入这个制剂中的成分的实例：·subliskintm：sederma(wo2010/067327)销售的活性成分，其使皮肤保湿并光滑，同时允许其抵抗外部侵袭。·venuceanetm：由sederma(wo2002/066668)销售的活性成分，其包含嗜热栖热菌(thermusthermophiles)生物技术提取物，其防止光老化(斑点、皱纹、干燥...)的可见迹象，保护细胞结构免受uv引起的损伤并增强皮肤完整性。·kombuchkatm：由sederma(wo2004/012650)销售的作用于肤色的活性成分。·intenslimtm：由sederma(wo2013/105048)销售的瘦身活性成分，对应于通过心叶球花(globulariacordifolia)植物细胞培养获得的提取物、以球姜酮滴定的红球姜(zingiberzerumbetsmith)和通过超临界co2提取获得的植物咖啡因的协同组合。序列表<110>sederma<120>肽化合物、包含它们的组合物和所述化合物，特别是化妆品的用途<130>maxpct<150>fr1462510<151>2014-12-16<160>20<170>patentinversion3.5<210>1<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通过棕榈酰链酰胺化<400>1lysthrthrlysser15<210>2<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通过棕榈酰链酰胺化<400>2glyglnproarg1<210>3<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>3lysthrphelys1<210>4<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>4lysglyhislys1<210>5<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>5glylysthrthrlysser15<210>6<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>6argserarglys1<210>7<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>7glyglnproarg1<210>8<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>8lysthrthrlysser15<210>9<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>9valglyvalalaprogly15<210>10<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通过n末端的反油酰基链酰胺化<400>10lysthrphelys1<210>11<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通过棕榈酰链酰胺化<400>11tyrglyglypheleu15<210>12<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>通过棕榈酰链酰胺化<400>12tyrglyglyphepro15<210>13<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>13hisleuaspileiletrp15<210>14<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>misc_特征<222>(6)..(6)<223>xaa是色氨酸-3-羧酸残基(tpi)<400>14hisleuaspileilexaa15<210>15<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>15hisleuaspileilephe15<210>16<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220><221>mod_res<222>(6)..(6)<223>nh2<400>16gluglumetglnargarg15<210>17<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>17tyralaglypheleu15<210>18<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>乙酰化<400>18alahisserhis1<210>19<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>19serilelysvalalaval15<210>20<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>合成肽<400>20glyproglnglyprogln15当前第1页12