本发明涉及用于在激活褐色脂肪组织时抑制神经的方法和装置。
背景技术：
：：尤其在美国，随着肥胖人群的数量持续增加，肥胖症正变得越来越引人关注，并且人们更加了解肥胖对健康造成的负面影响。严重的肥胖症患者(体重超过理想体重100磅或更多的人)有严重健康问题的风险非常大。因此，对于肥胖症患者的治疗已经备受关注。用于治疗严重肥胖症的外科规程已包括各种形式的胃肠旁路(胃缝合)、胆胰分流术、可调式胃捆扎术、垂直间隔捆扎术、胃折叠术、和套管胃切除术(去除全部或部分胃)。此类外科规程已越来越多地在腹腔镜下进行。腹腔镜手术公认的优点是缩短手术后的恢复时间、显著减轻手术后的疼痛和伤口感染以及改善外观效果，这主要是由于腹腔镜外科医生能够利用体腔壁的较小切口进行手术。然而，此类外科规程具有外科手术期间多种并发症的风险、造成不可取的术后结果诸如疼痛和外观疤痕、并且通常需要较长的患者恢复周期。因此，具有肥胖症的患者很少寻求或接受外科手术干预，其中由于此障碍，仅有大约1％的具有肥胖症的患者接受外科手术治疗。此外，即使成功地开展并且发生初始体重减轻，用于治疗肥胖症的外科手术干预可能不会造成持久的体重减轻，由此意味着患者需要其它不同的肥胖症治疗。还已经开发出治疗肥胖症的非外科规程。然而，用于增加能量消耗和/或改变患者代谢例如基础代谢率的有效疗法，其引起代谢结果例如体重减轻的改善，已经集中于具有各种技术和生理限制的药物方法。已经认识到，在例如美国专利6,645,229中，其于2000年12月20日提交，题为“slimmingdevice”，其中褐色脂肪组织(bat)在能量消耗的调节中起作用，并且刺激bat可使得患者减肥。bat激活受交感神经系统和其它生理例如激素和代谢影响的调节。在激活时，bat从血液供应中去除游离脂肪酸(ffa)和氧气，用于产生热量。在激活的bat的线粒体中发生的氧化磷酸化循环如图1和图2所示。因此，需要用于治疗肥胖症，且具体地用于激活bat的改善的方法和装置。技术实现要素：本发明通常提供了用于在激活褐色脂肪组织时抑制神经的方法和装置。在一个实施方案中，提供了一种医疗方法，该方法包括向bat的贮库施加第一神经调节因子。第一神经调节因子的施加可引发bat中的第一神经类型的激活，以便增加bat的能量消耗。该方法还可包括在施加第一神经调节因子的同时，向bat贮库施加第二神经调节因子。第二神经调节因子的施加可抑制bat中的不同于第一神经类型的第二神经类型。该方法可以任意种方式变化。例如，第一神经类型可包括交感神经，并且第二神经类型可包括副交感神经。又如，第一神经类型可包括交感神经，并且第二神经类型可包括感觉神经。再如，第二神经调节因子的施加可在第一神经调节因子的施加开始之前开始，以便对第二神经类型的抑制在将第一神经类型激活之前开始。还如，第一神经调节因子可包括向bat的贮库施加第一电信号，并且施加第二神经调节因子可包括向bat贮库施加不同于第一电信号的第二电信号。又如，施加第一神经调节因子和第二神经调节因子中的一者可包括向bat的贮库施加电信号，并且施加第二神经调节因子中的另一者可包括向bat的贮库递送化学物质。再如，施加第一神经调节因子可包括向bat的贮库递送第一化学物质，并且施加第二神经调节因子可包括向bat的贮库递送不同于第一化学物质的第二化学物质。又如，施加第一神经调节因子可包括向bat的贮库施加电信号、向bat的贮库递送化学物质、使bat的贮库降温和向bat的贮库施加光中的至少一者，并且施加第二神经调节因子可包括向bat的贮库施加不同电信号和向bat的贮库递送不同化学物质中的至少一者。在另一个实施方案中，医疗方法可包括对邻近患者bat贮库的患者交感神经系统进行神经调节，以便激活bat并增加bat的能量消耗，并且在对交感神经系统进行神经调节的同时，抑制邻近褐色脂肪组织贮库的患者的副交感神经系统。该方法可具有任何数量的变型。例如，对交感神经系统进行神经调节可激活了神经支配bat的交感神经，并且抑制副交感神经系统可抑制了神经支配bat的副交感神经。每个副交感神经可具有比每个交感神经大的直径。又如，抑制副交感神经系统在对交感神经系统进行神经调节之前开始，使得对副交感神经系统的抑制在对交感神经系统进行神经调节之前开始。再如，对交感神经系统进行神经调节可包括向患者递送第一化学物质。抑制副交感神经系统可包括向患者递送不同于第一化学物质的第二化学物质和向患者施加电信号中的一者。还如，对交感神经系统进行神经调节可包括向患者施加电信号、向患者递送化学物质、使患者降温和向患者施加光中的至少一者。又如，对交感神经系统进行神经调节可包括向患者施加第一电信号。在一些实施方案中，抑制副交感神经系统可包括向患者施加不同于第一电信号的第二电信号。第二电信号可具有多种配置。例如，第一电信号的电流可在比第二电信号的电流大10至100倍的范围内。又如，第二电信号可包括相较于第一电信号的超极化低能量脉冲以及相较于第一电信号的去极化低能量脉冲中的一者。在一些实施方案中，抑制副交感神经系统可包括向患者施用化学物质。在另一方面，提供了一种医疗设备，该设备在一个实施方案中包括至少一个电极，其被构造成能够直接接触患者的邻近bat贮库的组织并且向患者同时递送第一电信号和第二电信号。第一电信号可被配置成能够致使bat中的第一神经类型激活，从而增加bat的能量消耗。第二电信号可被配置成能够抑制bat中的不同于第一神经类型的第二神经类型。该设备还可包括至少一个信号发生器，其与至少一个电极电子通信并且被构造成能够生成由至少一个电极传送的第一电信号和第二电信号。该设备可具有任何数量的变型。附图说明通过以下结合附图所作的详细描述，将更充分地理解本发明，在附图中：图1是在bat细胞内的线粒体中发生的氧化磷酸化循环的示意图；图2是显示在线粒体中发生的氧化磷酸化循环的bat线粒体的示意图；图3是具有暗色锁骨上区域的人颈部、胸部和肩部区域的一部分的透明视图；并且图4是用于激活bat的可植入装置的一个实施方案的示意图。具体实施方式现在将描述某些示例性实施方案，以从整体上理解本文所公开的装置和方法的结构、功能、制造和用途的原理。这些实施方案的一个或多个示例已在附图中示出。本领域技术人员应当理解，本文具体描述并在附图中示出的装置和方法是非限制性的示例性实施方案，并且本发明的范围仅由权利要求书限定。结合一个示例性实施方案示出或描述的特征结构可与其它实施方案的特征结构进行组合。此类修改和变型旨在包括在本发明的范围之内。提供各种示例性的方法和装置用于在激活褐色脂肪组织(bat)时抑制神经。通常，该方法和装置可促进bat的激活以增加产热，例如，增加患者的热量产生和能量消耗，其随着时间的推移，可引起体重减轻、患者代谢变化中的一者或多者，例如，提高患者的基础代谢率，以及与肥胖相关联的合并症的改善，例如ii型糖尿病、高血压等。以此方式，可诱导体重减轻、代谢率提高和/或共病性改善而没有进行主要的外科规程，没有依赖于一种或多种药物的施用，没有依赖于患者的降温，并且没有手术改变患者的胃和/或其它消化器官。可激活神经支配bat的第一神经类型(例如，交感神经)，而同时抑制至少一种神经支配bat的其它神经类型(例如，副交感神经和/或感觉神经)。通常，可施加第一神经调节因子(例如，电信号、化学物质、光、降温、机械操纵或振动、磁场等)以激活第一神经类型，并且可施加第二神经调节因子以抑制至少一种其它神经类型。以此方式，可在激活神经支配bat的交感神经时抑制神经支配bat的副交感神经和/或感觉神经。可在第一神经调节因子之前施加第二神经调节因子，以便对至少一种其它神经类型的抑制在第一神经调节因子激活第一神经类型开始之前开始。抑制至少一种其它神经类型在将第一神经类型激活开始之前开始可有助于防止第一神经递质激活至少一种其它神经类型，例如，由于由第一神经递质施加的电信号或光信号具有足够的强度以激活第一神经类型和至少一种其它神经类型(缺少至少一种其它神经类型的先前抑制)。第一神经调节因子和第二神经调节因子可同时施加，这可促进在整个第一神经类型的激活过程中对至少一种其它神经类型的抑制。可使用至少一种神经调节因子(例如，电能、光、降温、化学、机械操纵或振动、磁场等)激活神经支配bat的交感神经以增加能量消耗，如下文进一步论述的。在啮齿类动物中，副交感神经可存在于椎旁bat贮库中，但不存在于脊柱内bat贮库中。在人类中，副交感神经可存在于椎旁bat贮库中和锁骨上的bat贮库中。人类副交感神经系统的副交感神经(也称为颅神经和胆碱能神经)也可神经支配bat，并且副交感神经可由激活交感神经的神经调节因子激活。如本领域技术人员将理解的，交感神经系统和副交感神经系统通常以互补的方式相互作用。交感神经系统通常在需要快速反应的动作中起作用，而副交感神经通常在不需要立即反应的动作中起作用。如果交感神经和副交感神经系统都被激活，副交感神经系统通常会对抗交感神经系统的作用。因此，如果当尝试激活bat时激活交感神经和副交感神经两者，则副交感神经激活可减弱交感神经刺激的效应。因此，可减小激活bat，例如激活交感神经可能产生的一个或多个有益效果，并且在一些情况下所述有益效果可由于副交感神经激活而完全消除。因此，激活bat以激活交感神经并抑制副交感神经可允许bat激活以提供bat激活的一个或多个有利效果，而不会由于副交感神经激活而被部分或完全抑制。感觉神经(例如，压敏神经和温度敏感神经)可神经支配bat。可在尝试激活bat时激活感觉神经，例如由神经调节因子引发的温度变化可触发温度敏感的神经。感觉神经的激活可在反馈回路中起作用，其可减弱交感神经的刺激的影响，作为尝试防止身体受到意外激活的伤害的自然防御机制，所述意外伤害的来源通常是身体未知的。因此，类似于上面论述的有关副交感神经，当尝试激活bat时激活感觉神经可能会对bat激活产生不利影响。因此，神经调节交感神经以激活bat同时抑制感觉神经可允许bat激活以提供bat激活的一个或多个有利效果，而不会由于感觉神经激活而部分或完全抑制。副交感神经和交感神经形成传出途径，其包括节前神经元和节后神经元。二阶节后神经元在平滑肌和心肌上突触，并且还控制腺体分泌。除节前神经元和节后神经元外，包括交感神经系统和副交感神经系统的自主神经系统(ans)的控制系统还涉及脊椎上控制和综合神经元中枢；脊椎、脊柱、神经节和周边中间神经元；和传入神经元。传入神经元在背根神经节或颅神经体细胞感觉神经节中具有细胞体。传入轴突在体细胞周围神经中行进，或者与自主传出神经一起行进。ans的副交感节前组成部分具有脊椎上部分和脊柱部分。副交感节前神经元存在于四个副交感神经脑干细胞核中：埃芬格-威斯特法细胞核、优势唾液细胞核、下唾液细胞核和髓质的背迷走神经复合体。它们的轴突分别经由颅神经3(眼动神经)；7(面神经)；9(咽舌神经)；和10(迷走神经)退出。副交感节前神经元也存在于片段s2至片段s4中的骶骨脊髓的中间外侧(iml)细胞柱，并经由骶骨腹根和脊神经退出中枢神经系统(cns)，并然后继续至骨盆内脏作为骨盆神经。骨盆节前神经的骶骨节前副交感神经轴突与节后副交感神经元在骨盆丛的神经节中突触。节后神经轴突神经支配降结肠、直肠、膀胱和性器官。ans的交感节前组成部分是纯脊柱。交感节前神经元(spn)存在于片段t1至片段l2中的胸腰椎脊髓的iml细胞柱中，并经由胸腰腹根退出cns。交感节段流出可以变化，并且流出可以高达c8或低至t2开始，并以l1或l3结束。薄髓鞘节前纤维经由腹根作为白色的交通支退出。许多交感节前纤维突触在椎旁神经节中，它们配对并且从颈椎到骶骨片段位于脊部旁边。存在三个颈椎旁神经节：上颈椎神经节、中间颈椎神经节和星状神经节。通常存在十一个胸部神经节、四个腰部神经节和四个或五个骶骨神经节。交感节前轴突可在其退出的片段处的椎旁神经节中突触，或者可在突触前向上或向下传播交感神经链的若干片段。一个交感节前轴突将与若干节后神经元突触。节后轴突是无髓鞘的小直径纤维，其经由灰色交通枝退出椎旁神经节，并经由片段性脊神经退出。一些交感节前轴突穿过椎旁神经节而不突触，并构成内脏神经，其神经支配三个椎间神经节：腹腔神经节、肠系膜上神经节和肠系膜下神经节(img)以及肾上腺髓质。突触后轴突从椎间神经节过程到腹部和盆腔内脏，如下腹丛、内脏丛和肠系膜丛。汗腺、皮下肌肉和大多数小血管仅接收交感神经的神经支配。弥漫性交感神经系统排出引起瞳孔扩张、增加的心率和收缩性、支气管扩张、肠系膜循环的血管收缩和骨骼肌小动脉的血管舒张。这是“战斗或逃跑”防御反应。ans的控制系统中涉及的脊椎神经元位于神经束核(nts)、疑核、迷走神经的背运动核、背侧缝核、髓质网状核、蓝斑核、下丘脑、边缘系统以及主要感觉和运动皮质中。下丘脑具有到中脑、侧脑桥和髓质网状结构的交叉的交感神经下降途径。从脑桥和髓质到脊髓中的中间神经元的下降网状脊髓途径影响iml细胞。nts从内脏接收传入，并作为反射活动的整合中心以及下丘脑和边缘系统的中继站起作用。在效应器官处，交感神经节神经元释放去甲肾上腺素(降肾上腺素)，以及其它转运子诸如三磷酸腺苷(atp)以作用于肾上腺素能受体，汗腺和肾上腺髓质除外。乙酰胆碱是ans的两个分期的节前神经递质，以及副交感神经元的节后神经递质。据说释放乙酰胆碱的神经是胆碱能的。在副交感神经系统中，神经节神经元使用乙酰胆碱作为神经递质以刺激毒蕈碱受体。在肾上腺皮质处，没有突触后神经元。相反，突触前神经元释放乙酰胆碱以作用于烟碱受体。肾上腺髓质的刺激将肾上腺素(肾上腺激素)释放到血流中，其将作用于肾上腺受体，产生交感神经活动的广泛增加。阻断乙酰胆碱从这些神经的释放，或阻断该神经递质到与抗胆碱能药物在bat上到受体的结合，可帮助抑制副交感神经活动，从而提高bat神经调节的有效性。该阻断可在局部或全局完成。在治疗肥胖症的外科规程诸如roux-en-y胃旁路术(rygb)之后，由于能量消耗的增加，患者可以减轻体重，如在例如stylopoulos等人的“roux-en-ygastricbypassenhancesenergyexpenditureandextendslifespanindiet-inducedobeserats”，obesity17(2009年10月1日)，1839-47的啮齿动物模型中所指示的。来自stylopoulos等人的附加数据(未在前一篇文章或本申请的提交日期的其它地方公布)表明，rygb也与解偶联蛋白1(ucp1)的升高的水平相关联，解偶联蛋白1(ucp1)是bat的线粒体中的解偶联蛋白，以及与bat内脂肪储存的大小明显减少和bat的增加体积相关联。因此，似乎rygb引发bat的激活，尽管如上所论述，用于治疗肥胖症的外科规程，诸如胃旁路术，如果不是必要的，会在至少一些患者体内引发各种不期望的结果的风险。因此，提供了无需像rygb那样的主要外科规程以激活bat从而增加能量消耗的装置和方法。将bat与白色脂肪组织(wat)储存区分开来的一个特性是单个bat细胞中线粒体数量很多。这个特性使bat成为燃烧能量的绝佳资源。bat的另一个显着特性是，当被激活时，ucp1用于将低效率引入引起热量产生的三磷酸腺苷(atp)创造的过程。因此ucp1的上调是bat激活的标志。褐色脂肪细胞的激活引起脂肪储存在这些细胞本身内的动员。它还增加了ffa从细胞外空间和血流进入这些细胞中的转运，特别是当与bat相关联的局部储备被耗尽时。血液中的ffa主要来源于wat中脂肪细胞代谢和释放的脂肪以及摄入的脂肪。交感神经系统的刺激是生理激活bat的主要手段。交感神经刺激也诱导wat中的脂解作用，并且从wat到血流中的ffa的释放用于维持ffa水平。以此方式，交感刺激最终引起脂质从wat转移到bat，然后这些脂质的氧化作为bat的热量产生能力的一部分。褐色脂肪细胞的这种激活也可引起糖尿病相关标志物的改善。通过减少wat中甘油三酯的储存，可以优化bat的受控激活，引起体重减轻、提高的代谢率和/或共病性改善。bat可以各种方式激活。对于非限制性示例，可向患者施用药物，可使患者降温，可使患者升温，可使磁场靶向患者的区域，可对患者进行指向bat贮库和/或神经支配bat的神经的bat神经调节规程，可使患者参与减肥治疗，和/或可对患者进行外科规程，诸如诱导体重减轻和/或改善代谢功能的规程，例如葡萄糖均质标记物、脂质代谢、免疫功能、炎症/抗炎平衡等。配置成能够激活神经支配bat的神经的神经调节技术的非限制性示例包括向神经的介质的递送，其在神经中诱导动作电位，例如电、光、机械操纵或振动、磁场、化学物质等。bat神经调节规程的非限制性示例包括诱导肌肉、wat、前脂肪细胞或其它细胞到bat的分化，和/或将bat细胞植入或移植到患者体内。植入或移植bat细胞的非限制性示例包括从患者移除细胞，培养移除的细胞，以及再植入培养的细胞；从另一名患者移植细胞；植入从胚胎干细胞、成体干细胞或其它来源生长的细胞；以及遗传上、药理上或物理上改变细胞以改善细胞功能。此类减肥疗法的非限制性示例包括规定的饮食和规定的运动。此类外科规程的非限制性示例包括胃旁路术、胰胆管分流术、胃切除术(例如，垂直套管胃切除术等)、可调节的胃束带、垂直带状胃成形术、胃内气囊治疗、胃排空、胃道和研磨、小肠转移、胆道转移、迷走神经刺激、胃肠屏障(例如，十二指肠腔内屏障等)以及允许从胃肠道移除食物的规程。联合一种或多种治疗，具体地不能激活bat的减肥疗法或体重减轻外科规程，例如除了具有或不具有十二指肠切换的rygb、胆胰转移(bpd)之外的规程，或者一些十二指肠或其它肠屏障(例如，规定的饮食和/或运动计划、可调节的胃束带、垂直带状胃成形术、套管胃切除术、胃溃疡、胃道和研磨、胃内气囊治疗、一些十二指肠或其它肠屏障和小肠转移，用于bat的急性或慢性激活的手段，诸如本文所论述的神经调节，可通过组合方法产生期望的患者结果。在一些实施方案中，暴露于低温可引起bat的激活以帮助调节体温。使用降温以激活bat的示例性实施方案描述于美国申请13/977,555中，其于2013年6月28日提交，题为“methodsanddevicesforactivatingbrownadiposetissuewithcooling”，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，可通过电刺激激活bat。使用电刺激以激活bat的示例性实施方案更详细地描述于美国专利公布2011/0270360中，其于2010年12月29日提交，题为“methodsanddevicesforactivatingbrownadiposetissueusingelectricalenergy”，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，bat可使用光激活。使用光以激活bat的示例性实施方案更详细地描述于美国专利公布2014/0088487中，其于2013年6月28日提交，题为“methodsanddevicesforactivatingbrownadiposetissueusinglight”其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，bat可被电激活。使用一种或多种化学物质以激活bat的示例性实施方案更详细地描述于美国专利公布2014/0018767中，其于2013年6月28日提交，题为“methodsanddevicesforactivatingbrownadiposetissuewithtargetedsubstancedelivery”，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，可修饰褐色脂肪细胞以增加bat的激活，例如通过修饰褐色脂肪细胞以表达激活褐色脂肪细胞的基因诸如ucp1，而增加bat脂肪细胞的数量或增加bat的激活。使用修饰褐色脂肪细胞以增加bat的激活的示例性实施方案更详细地描述于美国专利公布2014/0199278中，其提交于2013年6月28日，题为“brownadipocytemodification”，其全部内容通过引用并入本文。一次可使用一种或多种激活bat的技术，例如，患者可经降温以及电刺激。本领域技术人员将理解，成年人具有大量的bat贮库，如所指出的，例如在j.m.heaton，“thedistributionofbrownadiposetissueinthehuman”，janat.，1972年5月，112(pt1)：35-39中和在w.d.vanmarkenlichtenbelt等人，“cold-activatedbrownadiposetissueinhealthymen”，n.engl.j.med.，2009年4月，360,1500-1508中。本领域技术人员还将理解，bat是由交感神经系统强烈神经支配的，如所指出的，例如在lever等人，“demonstrationofacatecholaminergicinnervationinhumanperirenalbrownadiposetissueatvariousagesintheadult”，anatrec.，1986年7月，215(3)：251-5,227-9中。另外，“含有去甲肾上腺素的瘦的无髓鞘纤维(而不是npy)是那些实际上神经支配褐色脂肪细胞自身的纤维。它们在组织内形成密集的网络，与每个褐色脂肪细胞接触，并且其去甲肾上腺素的释放急剧地刺激热产生，并长期引起褐色脂肪组织补充。”b.cannon和j.nedergaard，“brownadiposetissue:functionandphysiologicalsignificance,”，physiolrev.，2004：84：277-359。可对神经支配bat的神经进行神经调节以激活ucp1，从而通过经由神经支配bat的神经的经皮和/或直接神经调节而散热来增加能量消耗。下面更详细地论述经皮和直接神经调节。由于bat激活可引起局部、区域或全身的体温增加，因此神经支配bat的神经的经皮和/或直接神经调节可在bat的经皮和/或直接神经调节之前和/或之后与一种或多种散热治疗组合。此类散热治疗的非限制性示例包括诱导皮肤/周围血管舒张，例如α拮抗剂或阻断剂的局部给药或全身给药、直接热降温等。无论bat是否直接和/或经皮激活，用于bat神经的神经调节的靶区域和/或褐色脂肪细胞的直接神经调节可包括接近bat贮库的区域，例如锁骨上区域、颈背、肩胛骨上方、脊髓旁边、终止于bat贮库中的交感神经系统的近端分支附近，以及肾脏中的至少一者周围。任何bat贮库都可选择用于激活。对于非限制性示例，在图3所示的一个实施方案中，配置成能够神经调节bat，例如使用电力的装置(未示出)可定位在锁骨上区域s中邻近肩胛骨上的区域。被配置成能够施加电信号或其它神经调节手段以激活神经的经皮装置的各个示例性实施方案更详细地描述于美国专利公布2011/0270360中，其于2010年12月29日提交，题为“methodsanddevicesforactivatingbrownadiposetissueusingelectricalenergy”，美国专利公布2009/0132018，其于2007年11月16日提交，题为“nervestimulationpatchesandmethodsforstimulatingselectednerves”，美国专利公布2008/0147146，其于2006年12月19日提交，题为“electrodepatchandmethodforneurostimulation”，美国专利公布2005/0277998，其于2005年6月7日提交，题为“systemandmethodfornervestimulation”，美国专利公布2006/0195153，其于2006年1月31日提交，题为“systemandmethodforselectivelystimulatingdifferentbodyparts”，美国专利公布2007/0185541，其于2006年8月2日提交，题为“conductivemeshforneurostimulation”，美国专利公布2006/0195146，其于2006年1月31日提交，题为“systemandmethodforselectivelystimulatingdifferentbodyparts”，美国专利公布2008/0132962，其于2006年12月1日提交，题为“systemandmethodforaffectinggastricfunctions”，美国专利公布2008/0147146，其于2006年12月19日提交，题为“electrodepatchandmethodforneurostimulation”，美国专利公布2009/0157149，其于2007年12月14日提交，题为“dermatomestimulationdevicesandmethods”，美国专利公布2009/0149918，其于2007年12月6日提交，题为“implantableantenna”，美国专利公布2009/0132018，其于2007年11月16日提交，题为“nervestimulationpatchesandmethodsforstimulatingselectednerves”，美国专利公布2010/0161001，其于2008年12月19日提交，题为“optimizingthestimuluscurrentinasurfacebasedstimulationdevice”，美国专利公布2010/0161005，其于2008年12月19日提交，题为“optimizingstimulationtherapyofanexternalstimulatingdevicebasedonfiringofactionpotentialintargetnerve”，美国专利公布2010/0239648，其于2009年3月20日提交，题为“self-locating,multipleapplication,andmultiplelocationmedicalpatchsystemsandmethodstherefor”，美国专利公布2011/0094773，其于2009年10月26日提交，题为“offsetelectrode”，美国专利8,812,100，其于2012年5月10日提交，题为“adeviceandmethodforself-positioningofastimulationdevicetoactivatebrownadiposetissuedepotinsupraclavicularfossaregion”。被配置成能够直接施加信号以对神经进行神经调节的装置的各个示例性实施方案更详细地描述于美国专利公布2011/02700360中，其于2010年12月29日提交，题为“methodsanddevicesforactivatingbrownadiposetissueusingelectricalenergy”，美国专利公布2005/0177067，其于2005年1月26日提交，题为“systemandmethodforurodynamicevaluationutilizingmicro-electronicmechanicalsystem”，美国专利公布2008/0139875，其于2006年12月7日提交，题为“systemandmethodforurodynamicevaluationutilizingmicroelectro-mechanicalsystemtechnology”，美国专利公布2009/0093858，其于2007年10月3日提交，题为“implantablepulsegeneratorsandmethodsforselectivenervestimulation”，美国专利公布2010/0249677，其于2010年3月26日提交，题为“piezoelectricstimulationdevice”，美国专利公布2005/0288740，其于2004年6月24日提交，题为“lowfrequencytranscutaneoustelemetrytoimplantedmedicaldevice”，美国专利7,599,743，其于2004年6月24日提交，题为“lowfrequencytranscutaneousenergytransfertoimplantedmedicaldevice”，美国专利7,599,744，其于2004年6月24日提交，题为“transcutaneousenergytransferprimarycoilwithahighaspectferritecore”，美国专利7,191,007，其于2004年6月24日提交，题为“spatiallydecoupledtwinsecondarycoilsforoptimizingtranscutaneousenergytransfer(tet)powertransfercharacteristics”，以及欧洲专利公布377695，其公布作为国际专利公布wo1989011701，其公布于2004年11月30日，题为“interrogationandremotecontroldevice”。通过使用pet-ct成像、断层摄影、热成像、mri或任何其它技术对患者进行成像或扫描，通过将bat贮库定位在患者体内，可基于个体化患者确定用于激活的一个或多个bat贮库，如将由本领域技术人员所理解的。基于非放射性的成像技术可用于测量与贮库内的bat的激活相关联的血流中的变化。在一个实施方案中，含有微生物的造影剂可用于定位bat。造影剂可注射到其bat已激活的患者体内。能量源诸如低频超声可施加到感兴趣的区域，以引发来自造影剂的气泡的破坏。可定量该空间的再填充速率。提高的再填充速率可与活性bat贮库相关联。在另一个实施方案中，含有荧光介质的造影剂可用于定位bat。造影剂可注射到其bat已激活的患者内。基于针的探针可置于感兴趣的区域中，感兴趣的区域能够计数经过探针的荧光造影剂的量。增加的计数/单位时间对应于增加的血流，并且可与激活的bat贮库相关联。因为人可具有相对少量的bat，并且因为即使接近典型的bat贮库诸如颈背，也可能难以预测bat在哪里是最普遍的，所以使患者成像以更精确地找到bat贮库可允许神经支配bat的更多神经以更大的精确度进行激活。通过患者成像鉴定的任何数目的bat贮库可使用永久或暂时标记进行标记用于未来参考。如本领域技术人员应当理解的，任何类型的标记均可用于标记bat贮库，例如施加在表皮上和/或表皮下的油墨、染料注射等。标记可被配置成能够仅在诸如紫外线的特定光照条件下例如黑光下可见。无论bat是否直接和/或经皮激活，用于bat的神经激活和/或直接激活褐色脂肪细胞的靶细胞区域可包括细胞表面受体(例如，tgr5、β1ar、β2ar、β3ar等)、核受体(例如，pparγ、fxr、rxr等)、转录共激活因子和共抑制因子(例如pgc1α等)、细胞内分子(例如2-脱碘酶，map激酶等)、ucp1激活剂、个体细胞和相关组成部分(例如，细胞表面、线粒体和细胞器)、转运蛋白、pka活性，包被蛋白和hsl(磷酸pka底物)、crebp(camp反应元件结合蛋白)、腺苷一磷酸酯激活蛋白激酶(ampk)、胆汁酸受体(例如tgr5、fgf15、fxr、rxrα等)、毒蕈碱受体等。在治疗患者的过程中，bat神经和/或褐色脂肪细胞可在任何一个或多个bat贮库直接或间接地神经调节，并且可同时神经调节，例如，两个或更多个bat贮库被同时激活或依次激活，例如，不同的bat贮库在不同的时间被激活。bat的同时神经调节可有助于激励更多和/或更快的能量消耗。bat的顺序神经调节可有助于防止靶神经的“烧尽”，并可有助于刺激新的bat细胞的产生。顺序的神经的神经调节可包括激活相同的bat贮库多于一次，在激活先前激活的bat贮库之前至少一个其它bat贮库被激活。同时和/或顺序的神经调节可有助于防止痉挛。bat和神经支配bat的神经可各自经皮(例如，从患者体外)或直接(例如通过与其直接接触)进行神经调节。对于皮下示例，神经调节因子可完全植入患者体内以与bat贮库直接接触以允许bat贮库的激活。对于另一个皮下示例，神经调节因子可完全植入患者体内以与神经支配bat贮库的神经直接接触以允许神经的激活。对于经皮示例，可将神经调节因子部分地植入患者体内以与bat贮库直接接触以允许bat贮库的激活，例如包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的外部皮肤贴片，其中至少一个导体从至少一个电极延伸并穿过皮肤表面到bat贮库，外部皮肤贴片，其包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极，其中至少一个发光光纤线从至少一个电极延伸并穿过皮肤表面到bat贮库，等等。对于另一经皮示例，神经调节因子可部分地植入患者体内，以与神经支配bat贮库的神经直接接触，以允许神经的激活，例如包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的外部皮肤贴片，其中至少一个导电针从至少一个电极延伸并穿过皮肤表面到神经，外部皮肤贴片，其包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极，其中至少一个发光光纤线从至少一个电极延伸并穿过皮肤表面到神经，等等。对于经皮示例，神经调节因子可位于邻近bat贮库的患者的外部，以允许其激活，例如包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的外部皮肤贴片，其中导电凝胶联接到至少一个电极，等等。无论是通过使用一种或多种神经调节手段(例如电、光、机械操纵或振动、磁场、化学物质等)经皮或直接神经调节bat或神经支配bat的神经，使得神经支配bat的交感神经激活，如上所述，可抑制至少一种神经支配bat的其它神经类型。在一个示例性实施方案中，可使用第一电信号和第二电信号激活bat。第一电信号可被配置成能够刺激交感神经，并且第二电信号可被配置成能够抑制另一种神经类型，例如抑制副交感神经和/或感觉神经。第一电信号和第二电信号都可经皮递送，这可通过允许使用经皮施加给患者的相同装置递送第一电信号和第二电信号而促进第一电信号和第二电信号的应用。在另一个实施方案中，第一电信号和第二电信号都可直接递送，这可允许不引人注目的bat刺激。在示例性实施方案中，在向bat施加第一电信号之前，可开始向bat施加第二电信号，这可防止在向bat施加时第一电信号激活另一种神经类型，例如，由于第一电信号具有足够的强度以激活交感神经和另一种神经类型(缺少至少一种其它神经类型的先前抑制)。图4示出了可植入装置100的一个示例性实施方案，该可植入装置100被配置成能够生成并递送电信号到组织诸如bat。可植入装置100可完全植入患者体内，或者装置100可仅部分地植入患者体内(例如，经皮)，使得其至少部分地位于患者体外。可植入装置100可包括：外壳102(其联接到合适的电源或电池104诸如锂电池)、第一波形发生器106和第二波形发生器110。如图示实施方案中，电池104以及第一波形发生器106和第二波形发生器110可位于外壳102内。在另一个实施方案中，电池可位于外壳的外部并且以有线或无线的方式联接到其上。外壳102优选地由生物相容材料制成。第一波形发生器106和第二波形发生器110可电联接到电池104并由其供电。波形发生器106、110可为任何合适的类型，诸如由texasinstrumentsofdallas,tx销售的型号为ne555的波形发生器。第一波形发生器106可被配置成能够生成第一波形或低频调制信号108，并且第二波形发生器110可被配置成能够生成第二波形或载波信号112，所述第二波形或载波信号的频率比第一波形108更高。载波信号112可通过使用更少的能量使得更容易刺激bat和/或神经支配bat的神经，和/或可使得电信号对于患者来说更舒适。第一波形108本身不能容易地穿过身体组织以有效地刺激靶神经。然而，第二波形112可有助于电信号穿过身体组织。第二波形112可连同第一波形108被施加到振幅调制器114，诸如由texasinstruments以商品名on-semimc1496销售的调制器。调制器114可被配置成能够生成第一调制波形116，其通过引线118被传输到一个或多个电极120。示出了四个电极，但是装置100可包括具有任何尺寸和形状的多个电极。引线118可为柔性的，如图示实施方案中一样。电极120可被配置成能够依次将第一调制波形116施加到第一靶神经122以刺激靶神经122。第一波形108可为方波，并且第二波形112可为正弦信号。第一调制波形116，例如第一波形108和第二波形112可限定第一电信号，例如被配置成能够刺激交感神经的信号。调制器114可被配置成能够生成第二调制波形124，其通过引线118传输到电极120中的一者或多者，以将第二调制波形124施加到第一靶神经122附近的第二靶神经(未示出)。第二调制波形124可限定第二电信号，例如，被配置成能够刺激副交感神经和/或感觉神经的信号。调制器114可被配置成能够执行第一算法以生成第一调制波形116，并且可被配置成能够执行第二算法以生成第二调制波形124。第一算法和第二算法可存储在调制器114的存储器中，例如在作为微控制器或其它类型的处理器诸如中央处理单元(cpu)的调制器的存储器中。在该所示实施方案中，第一调制波形116和第二调制波形124各自包括调制信号和载波信号，但是类似于装置100的装置可被配置成能够类似地生成单个第一信号和单个第二信号，其分别限定第一电信号和第二电信号。换句话说，第一电信号和第二电信号可各自包括单个信号，例如缺少载波信号。无论是经皮还是直接递送，第一电信号可以各种方式进行配置。在示例性实施方案中，直接递送到bat的第一电信号可具有在约1v至20v的范围内的振幅的电压，例如约10v、例如约4v、约7v等；具有在约2ma至6ma的范围内的振幅的电流，例如约3ma；在约10μs至1ms的范围内的脉冲宽度，例如约0.1ms、约1ms、约0.4ms等；在约0.1hz至40hz的范围内的激活信号脉冲频率，例如约10hz或约1hz至20hz的范围内；以及在约1秒到连续的范围内的信号序列的持续时间，例如约30秒等。基于第一电信号的递送位置，例如基于递送第一电信号的电极是经皮放置还是植入，用于第一电信号的具体参数可不同。在有髓鞘纤维的直接和/或皮下刺激的示例性实施方案中，第一电信号可具有在约0.1ma至10ma的范围内的电流幅度和约50μsec至300μsec的范围内的脉冲宽度。通常，刺激有髓鞘纤维所需的电荷小于刺激无髓鞘纤维所需的电荷。在对无髓鞘纤维的直接和/或皮下刺激的示例性实施方案中，第一电信号可具有大于当施加到有髓鞘纤维时的电流幅度并且脉冲宽度至少与当施加到有髓鞘纤维时一样高，例如，第一电信号具有大于10ma的电流振幅以及至少为300μsec(例如，脉冲宽度在约300μsec至1000μsec的范围内)的脉冲宽度。在有髓纤维的经皮刺激的示例性实施方案中，第一电信号可具有至少约10ma(例如，在约10ma至100ma的范围内)的电流幅度和小于约400μsec的脉冲宽度。通常，100ma以上的电流幅度对于患者来说可能不舒服。在无髓纤维的经皮刺激的示例性实施方案中，第一电信号可具有至少约50ma(例如，在约50ma至100ma的范围内)的电流幅度以及在约400μsec至1000μsec的范围内的脉冲宽度。如本领域技术人员将理解的，可通过调整电流幅度和脉冲宽度调整用于刺激纤维的电荷，以实现所需的电荷。通常，在调整电荷时，由于非常长的脉冲宽度可能引发患者的损伤和/或不适，所以减小第一电信号的脉冲宽度可能比增加脉冲宽度更有益。本领域技术人员将理解，特定参数可能不具有精确的数值，但是仍然被认为“大约”是由于一个或多个因素而引起的特定数值，该因素诸如生成具有特定参数的信号的装置的制造公差。用于递送到bat的非连续电信号的信号序列的开始之间的时间可为任何规则的、可预测的持续时间，例如每小时、每天，协调昼夜节律、次昼夜的或其它感兴趣的周期等，诸如约十分钟或约九十分钟，或者可为任何不规则的、不可预测的持续时间，例如响应于一个或多个预定的触发事件。通常，预定的触发事件包括由装置感测到或以其它方式发信号到装置的事件。触发事件的非限制性示例包括患者进食、患者休息(例如睡眠)、患者的阈值温度(例如神经调节的bat贮库中的温度或核心温度)、患者的定向取向(例如，睡眠时的卧位相同)、患者体重的变化、患者组织阻抗的变化、由患者或其它人的手动激活(例如，经由装置搭载控制器、经由有线或无线连接的控制器或在皮肤接触上)、患者的血液化学变化(例如激素变化)、低能量消耗、妇女月经周期、药物摄入(例如食欲抑制剂诸如托吡酯、芬氟拉明等)、患者的次昼夜的或其它昼夜节律，以及来自与该装置有线和/或无线电子通信的控制器的手动生成或自动生成的信号。在一个实施方案中，可通过心率变异性的检测确定患者的饮食，如将详细论述于美国专利8,696,616中，其于2010年12月29日提交，题为“obesitytherapyandheartratevariability”，以及美国专利公布2012/0172783中，其于2010年12月29日提交，题为“obesitytherapyandheartratevariability”，所述美国专利公布的全部内容通过引用并入本文。连续递送的bat信号的时间长度可以变化。为了更准确地模拟在长时间内对患者持续或长期的效果的减肥手术，第一电信号可在延长且优选地预定的时间量持续或长期地递送。在示例性实施方案中，预定时间量可为至少一天，例如在一天至至少四周、至少一周、至少四周等的范围内。可递送以刺激bat的第一电信号的各种示例性实施方案进一步描述于例如先前提到的美国专利公布2011/0270360中，其于2010年12月29日提交，题为“methodsanddevicesforactivatingbrownadiposetissueusingelectricalenergy”。无论是经皮还是直接递送，第二电信号可以各种方式进行配置。在示例性实施方案中，第二电信号可以一种或多种方式与第一电信号不同，例如具有不同的电压、不同的电流、不同的振幅、不同的脉冲宽度、不同的极性等。以此方式，第一电信号可通过具有第一配置而被靶向第一神经类型，例如交感神经，并且第二电信号可通过具有不同于第一配置的第二配置而被靶向第二不同的神经类型，例如副交感神经和/或感觉神经。与第一电信号不同的第二电信号可允许第二电信号使用纤维直径选择性以靶向副交感神经。换句话说，第二电信号可被配置成能够激活具有第一直径的神经纤维，而不激活具有不同于第一直径的直径的神经纤维。如上所述，交感神经包括节后无髓鞘的小直径纤维，而副交感神经包括节前髓鞘的较大直径纤维。因此，第二电信号可被配置成能够靶向并激活节前髓鞘的较大直径纤维，而不激活节后无髓鞘的小直径纤维。激活节后无髓鞘的小直径纤维(例如交感神经)所需的能量大于激活节前有髓鞘的较大直径纤维(例如副交感神经)所需的能量。第一电信号和第二电信号的相对能量可允许低能量的第二电信号以抑制副交感神经纤维而不激活交感神经。在抑制副交感神经纤维后，较高能量的第一电信号可激活交感神经纤维而不激活抑制的副交感神经。可控制第一电信号和第二电信号的信号特性，以促进使用纤维直径选择性的神经的靶向。可通过改变第一电信号和第二电信号的信号特性，诸如脉冲宽度和双相波形的第一脉冲和第二脉冲之间的延迟，控制第一电信号和第二电信号之间的阈值差。在示例性实施方案中，通过具有比第一电信号更少的能量，第二电信号可不同于第一电信号。例如，第一电信号的电流可大于第二电信号的电流。交感神经是节后的，并且节后纤维是无髓鞘的，并且通常具有较小的直径。相反，副交感神经和感觉神经是节前的和有髓鞘的，并且通常具有比交感神经大的直径。具有比第一电信号电流更小的电流的第二电信号可在第一电信号开始施加之前促进第二电信号对有髓鞘神经的抑制，并且可当第一电信号信号也被施加刺激无髓鞘神经时促进第二电信号对有髓鞘神经的抑制。可在施加第一电信号之前施加第二电信号，从而防止在副交感神经处新的动作电位形成，使得随后施加的第一电信号不能激活副交感神经。在示例性实施方案中，第一电信号的电流可在比第二电信号的电流大10至100倍的范围内，这可有助于确保第一电信号靶向第一神经类型并且第二电信号靶向第二神经类型。例如，第二电信号可具有在约0.1ma至5ma的范围内的电流，并且第一电信号可具有在比第二电信号大10至100倍的范围内的电流。对于另一示例，第二电信号可具有等于或小于第一电信号的脉冲宽度的脉冲宽度，诸如通过第二电信号具有在约10μs至400μs的范围内的脉冲宽度并且第一电信号具有在约400μs至1000μs的范围内的脉冲宽度。在示例性实施方案中，第二电信号具有比第一电信号的脉冲宽度更小的脉冲宽度。对于具有比第一电信号更少的能量的第二电信号的另一示例，第二电信号可包括相较于第一电信号的超极化低能量脉冲(例如，阳极信号)。当第一电信号刺激第一神经类型时，第二电信号的超极化低能量脉冲可促进对第二神经类型的抑制。第二电信号的超极化低能量脉冲可被配置成能够使钠通道失活，从而防止新的动作电位形成。包括超极化低能量脉冲的第二电信号可在将第一电信号施加到bat之前施加到bat，从而防止在副交感神经处新的动作电位形成，使得随后施加到bat的第一电信号不能激活副交感神经。可交替地施加第一电信号和第二电信号，从而有助于确保具有施加到其上的超极化低能量脉冲的副交感神经不响应于第一电信号的施加而被激活。对于具有比第一电信号更少的能量的第二电信号的另一示例，第二电信号可包括相较于第一电信号的去极化的低能量脉冲(例如，阴极刺激)。当第一电信号刺激第一神经类型时，第二电信号的去极化低能量脉冲可促进对第二神经类型的抑制。第二电信号的去极化低能量脉冲可被配置成能够去极化副交感神经而不激活副交感神经(例如，低于引发副交感神经系统的激活所需)，使得不会从副交感神经得出新的动作电位。包括去极化低能量脉冲的第二电信号可在将第一电信号施加到bat之前施加到bat，从而使副交感神经去极化，使得随后施加到bat的第一电信号不能激活副交感神经。可交替地施加第一电信号和第二电信号，从而有助于确保具有施加到其上的去极化低能量脉冲的副交感神经不响应于第一电信号的施加而被激活。在激活神经支配bat的第一神经类型并抑制神经支配bat的第二神经类型的另一个示例性实施方案中，bat可使用电信号和化学物质进行神经调节。例如，电信号可靶向第一神经类型，并且化学物质可靶向第二神经类型。又如，化学物质可靶向第一神经类型，并且电信号可靶向第二神经类型。在一个示例性实施方案中，电信号可靶向第一神经类型，并且抗胆碱剂(例如阿托品等)形式的化学物质可靶向第二神经类型。抗胆碱剂通常是阻断中枢神经系统和周围神经系统中的神经递质乙酰胆碱的物质，如上所述，其可有助于抑制副交感神经活性，从而提高bat神经调节的有效性。抗胆碱能药物是一类通过选择性阻断神经递质乙酰胆碱与神经细胞中的其受体的结合而抑制副交感神经冲动的药物。抗胆碱能药物根据其在中枢神经系统和/或周围神经系统中的具体靶点分为三类：抗毒蕈碱剂、神经节阻滞剂和神经肌肉阻滞剂。在另一个示例性实施方案中，电信号可靶向第一神经类型，并且去极化剂形式的化学物质可靶向第二神经类型。因此，类似于上面关于包括去极化低能量脉冲的第二电信号所论述的，去极化剂可促进对第二神经类型的抑制，同时电信号刺激第一神经类型。在又一个示例性实施方案中，电信号可靶向第一神经类型，并且超极化剂形式的化学物质可靶向第二神经类型。因此，类似于上面关于包括超极化低能量脉冲的第二电信号所论述的，超极化剂可促进对第二神经类型的抑制，同时电信号刺激第一神经类型。在另一个示例性实施方案中，电信号可靶向第一神经类型，并且化学物质可被配置成能够通过靶向第二神经类型的温度敏感性质而靶向第二神经类型。换句话说，第二神经类型可包括对温度敏感的感觉神经，并且化学物质可被配置成能够通过影响感觉神经的温度而抑制感觉神经。在激活神经支配bat的第一神经类型并抑制神经支配bat的第二神经类型的另一个示例性实施方案中，bat可使用第一化学物质和第二种化学物质进行神经调节。第一化学物质可被配置成能够刺激交感神经，并且第二化学物质可被配置成能够抑制其它神经类型，例如抑制副交感神经和/或感觉神经。在示例性实施方案中，第二化学物质可不同于第一化学物质，从而有助于通过第一化学物质和第二化学物质的不同神经类型的靶向。在激活神经支配bat的第一神经类型并抑制神经支配bat的第二神经类型的另一个示例性实施方案中，可使用电信号、化学物质、降温和光中的至少一者刺激第一神经类型，并且第二神经类型可使用不同电信号和不同化学物质中的至少一者被刺激。可将本文所论述的装置设计成单次使用后即进行处理，或者可将它们设计成是多次使用的。然而无论是哪种情况，该装置都可在至少使用一次后经过修复再行使用。重新修复可包括以下步骤中的任意组合：拆卸该装置、然后清洗或更换特定零件、以及随后组装。具体地，可拆卸装置，并可选择性地以任何组合形式替换或移除装置的任意数量的特定零件或部件。在清洁和/或替换特定部件后，可对装置进行重新组装以便随后在修复设施处使用或就在外科规程之前由手术团队使用。本领域的技术人员将理解，修复装置可利用多种技术来进行拆卸、清洁/替换和重新组装。此类技术的使用以及所得的修复装置均在本申请的范围内。优选地，本文所述的发明将在使用之前处理。首先，获取新的或用过的器械，并且如果必要，进行清洗。然后可对器械进行灭菌。在一种灭菌技术中，将该器械放置在闭合且密封的容器(诸如，塑料或tyvek袋)中。然后将容器和器械放置在可穿透该容器的辐射场(诸如γ辐射、x射线或高能电子)中。辐射杀死器械上和容器中的细菌。然后可将经灭菌的器械储存在无菌容器中。密封容器使器械保持无菌，直到其在医疗设施中被打开。优选对装置进行灭菌。这可通过本领域技术人员已知的任何数量的方法完成，包括β辐射或γ辐射、环氧乙烷、蒸汽以及液浴(如冷浸)。对包括内部电路的装置进行消毒的示例性实施方案更详细地描述于美国专利公布2009/0202387，其于2008年2月8日提交，题为“systemandmethodofsterilizinganimplantablemedicaldevice”。优选的是，如果植入的话，将装置气密密封。这可通过本领域技术人员已知的任何数量的方式而完成。根据上述实施方案，本领域的技术人员将会认识到本发明的另外的特征和优点。因此，本发明不应受到已具体示出和描述内容的限制，除非所附权利要求有所指示。本文引用的所有出版物和参考文献全文明确地通过引用并入本文中。当前第1页12当前第1页12