本发明涉及一种治疗银屑病的外用药物组合物。更具体地说，本发明涉及一种含他扎罗汀和尿素的外用药物组合物。
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：银屑病，俗称牛皮癣，是一种常见的具有特征性皮损的慢性易复发的炎症性皮肤病，它属于多基因遗传病，可由多种激发因素（如创伤、感染、药物等）在易感个体中诱发。病理学改变为皮肤角质细胞过度增生及分化不全、炎症细胞浸润、真皮血管扩张等。临床表现以红斑、鳞屑为主；皮损为大小不等的红色丘疹和斑疹，上有多层干燥白色银屑，患者常感奇痒。可发生在人体的任何部位，以头皮、四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。危害：银屑病患者除了感觉患处不美观、瘙痒、疼痛外，还容易引起其他的并发症，如：肿瘤、精神病、高血压、糖尿病、心脏病等。2010年对我国6省市银屑病流行病学调查结果显示，我国银屑病患病率为0.47%，患病率无性别差异。银屑病患病率与种族、地理位置、环境等因素有关。诱因可能是遗传（重要因素，包括骨髓移植等）、感染（细菌、病毒感染等）、神经精神因素及其他（如，肥胖、烟酒、不良饮食习惯、药源性等）。银屑病发病可在任何年龄，发病高峰在15~30岁之间。寻常型银屑病在临床上最为常见，典型表现为境界清楚、形状大小不一的红斑，周围有炎性红晕，有浸润增厚，表面覆盖多层银白色鳞屑。目前寻常型银屑病的治疗分为局部外用用药、物理治疗、系统用药（包括免疫抑制剂、生物制剂等）、联合疗法、序贯疗法。其中局部用药包括：角质松解剂（尿素、水杨酸、乳酸等）、免疫抑制剂（他克莫司软膏）、维生素d衍生物（卡泊三醇、他卡西醇等）、维a酸类（维a酸乳膏、他扎罗汀乳膏/凝胶等）、地蒽酚、糖皮质激素等。随着银屑病发病率的增长，全球对银屑病新药的研发也在升温。一些用于治疗银屑病的单克隆抗体也在火热研发和上市中，但目前这类药物由于缺乏长期的安全性数据及昂贵的价格，不容易广泛使用。目前国内寻常型银屑病局部治疗的一线药物还是以中/强效的糖皮质激素、他扎罗汀、钙泊三醇（又名“卡泊三醇”）为主。但由于银屑病的治疗需长期用药，糖皮质激素长期使用易引起很多的并发症及激素类的不良反应（如：引起皮质功能亢进综合症，出现满月脸，水牛背等症状；诱发或加重感染和溃疡；诱发高血压、精神病等），故使用糖皮质激素作为银屑病的长期维持治疗不是理想的选择。他扎罗汀为皮肤外用的维生素a酸类的前体药，属于第三代维a酸类药物，具有调节表皮细胞分化和增殖以及减少炎症等作用。第一、二代维a酸类药物因化学结构中含有多个交替的单、双键，构型易变，能与多种维a酸受体结合，产生广泛的生理效应，同时也出现较多的不良反应。他扎罗汀的化学结构不存在异构体，在动物和人体中通过快速的脱酯作用而被转化为他扎罗汀酸，该活性产物可相对选择性地与维a酸受体的β和γ亚型结合，进而靶向作用于病变组织（如银屑病的角质形成细胞），只激活产生疗效的相关途径，从而可使不良反应减至最少。据报道，他扎罗汀临床疗效类似于肤轻松醋酸酯，虽然它不如皮质类固醇起效快，但它的临床缓解期较长，停用12周后，复发率仅18%，而使用皮质类固醇者复发率达55%，且长期治疗时无皮质类固醇和卡泊三醇长期应用产生的全身性影响。有研究表明，他扎罗汀与钙泊三醇治疗寻常型银屑病的有效率无显著性差异，不过皮损清除率低于后者，但是卡泊三醇常见的不良反应——局部刺激严重限制了其应用：大约15%-20%使用卡泊三醇的患者可发生此类反应，2%-3%患者不得不停止治疗。他扎罗汀也具有局部刺激性，外用后，主要不良反应为瘙痒、红斑和灼热；其霜剂的刺激性小于凝胶剂。润肤剂、角质松解剂（尿素、水杨酸、乳酸等）对肥厚的角化过度斑块皮损有效。润肤剂中的尿素为皮肤外用制剂中常见成分，它可使角质蛋白溶解变性，增进角质层水合作用，从而使皮肤柔软，防止干裂，同时兼有止痒、抗菌等作用，并能增加药物经皮肤的穿透性。将尿素应用于银屑病患者，可减轻患处表皮增生和瘙痒症状；尿素作为角质松解剂，还可借助清除增厚的鳞屑使其他药物进入皮肤，使通透性增加。根据作用机理，他扎罗汀与角质松解剂（尿素、水杨酸、乳酸等）联用可促进皮损清除，促进患处皮肤恢复和愈合，加快银屑病、痤疮、鱼鳞病等角质化疾病的治愈进程。他扎罗汀与尿素联合用药，既可以通过他扎罗汀改善患处角质细胞的过度增殖，促进炎症消退；又可以通过尿素达到清除增厚的鳞屑，止痒，保湿和抗菌作用；两者制成外用复方制剂，尿素还可促进他扎罗汀的皮肤吸收，使少量他扎罗汀即可达到使用较大剂量的药效，从而达到提高药效、降低其不良反应的效果。本发明的发明人经过深入的研究发现，他扎罗汀和尿素组成的复方外用制剂是一种新型、高效、安全的治疗角化异常性皮肤病的药物。临床可用于治疗银屑病和痤疮等多种皮肤病。经检索，到目前为止，尚未有以这种复方制剂治疗银屑病的报道。技术实现要素：本发明的目的在于研制一种以他扎罗汀和尿素作为主要活性成分的外用复方制剂，为角化性皮肤病患者提供一种安全、高效的局部治疗药物。本发明提供了一种治疗银屑病的外用药物组合物，含有0.03%~0.2%（w/w）他扎罗汀、5%~30%（w/w）尿素，以及其他药学上可接受的赋形剂。所述他扎罗汀在该外用药物组合物中的优选百分含量为0.05%~0.1%（w/w）。所述尿素在该外用药物组合物中的优选百分含量为5%~20%（w/w），更加优选百分含量为10%~20%（w/w）。上述外用药物组合物中的其他成分是药物可接受的赋形剂，如：载体、防腐剂、乳化剂、稳定剂、ph调节剂等。本发明提供的上述外用药物组合物，其制剂形式包括乳膏剂、软膏剂和凝胶剂。本发明描述的外用药物组合物的制备是按照公知的用于制备乳膏剂、软膏剂和凝胶剂的方法进行的。本发明描述的外用药物组合物，可用于治疗银屑病、痤疮、鱼鳞病和其他角化性皮肤病。具体实施方式下面借助实施例对本发明加以详细阐述，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。实施例1软膏（单位：g）：他扎罗汀0.05尿素10十六醇0.5白凡士林9.5羊毛脂2.0硬脂酸12丙二醇10乙醇10甘油2三乙醇胺1.0尼泊尔甲酯0.2尼泊尔丙酯0.05纯化水加至100制备方法如下：将尿素溶解于加热至80-85℃的水中备用；再分别搅拌加入丙二醇、甘油、三乙醇胺、尼泊尔甲酯、尼泊尔丙酯至纯化水中（水相）；分别见白凡士林、十六醇、羊毛脂、硬脂酸搅拌均匀并加热至80-85℃（油相）；将水相加入油相并不断搅拌下加入用乙醇溶解的他扎罗汀，并不断搅拌，慢慢冷却至室温。实施例2软膏（单位：g）他扎罗汀0.1尿素15十八醇7白凡士林15液体石蜡5单硬脂酸甘油酯3硬脂酸2丙二醇10乙醇15甘油5三乙醇胺1.0尼泊尔甲酯0.2尼泊尔丙酯0.05纯化水加至100制备方法如下：将他扎罗汀、尿素溶解于乙醇与丙二醇溶液中备用；再分别搅拌加入三乙醇胺、甘油、尼泊尔甲酯、尼泊尔丙酯至纯化水中，加热至80-85℃（水相）；鲸蜡硬脂醇、白凡士林、液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸加热至80-85℃（油相）；将水相加入油相形成乳膏，再加入药物溶液继续乳化，并不断搅拌，慢慢冷却至室温。实施例3乳膏（单位：g）：他扎罗汀0.05尿素10聚乙二醇-7-硬脂酸酯10十六十八醇3液体石蜡8二丁基羟基甲苯（bht）0.1尼泊尔甲酯0.2尼泊尔丙酯0.05丙二醇10乙醇10三乙醇胺1.0纯化水加至100制备方法如下：将他扎罗汀、尿素溶解于乙醇与丙二醇溶液中，再加入二丁基羟基甲苯（bht）、三乙醇胺、尼泊尔甲酯、尼泊尔丙酯、纯化水搅拌均匀加热至80-85℃（水相）；将十六十八醇、液体石蜡、聚乙二醇-7-硬脂酸酯加热至80-85℃（油相）；将水相加入油相形成乳膏，并不断搅拌，慢慢冷却至室温。实施例4乳膏（单位：g）：他扎罗汀0.1尿素10硬脂醇10白凡士林15单硬脂酸甘油酯2聚山梨酯801乙醇10丙二醇12三乙醇胺1.0尼泊尔丙酯0.1纯化水加至100制备方法如下：将他扎罗汀、尿素溶解于乙醇与丙二醇溶液中，再加入三乙醇胺、尼泊尔丙酯、聚山梨酯80、纯化水加热至80-85℃（水相）；硬脂醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯加热至80-85℃（油相）；将水相加入油相形成乳膏，并不断搅拌，慢慢冷却至室温。实施例5乳膏（单位：g）他扎罗汀0.05尿素10异丙基肉豆蔻酯10单硬脂酸甘油酯4十六醇10十八醇10平平加-o1乙醇10丙二醇10三乙醇胺1.0尼泊尔乙酯0.2纯化水加至100制备方法如下：将他扎罗汀、尿素溶解于乙醇与丙二醇溶液中，再加入三乙醇胺、尼泊尔乙酯、平平加-o、纯化水加热至80-85℃（水相）；异丙基肉豆蔻酯、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯加热至80-85℃（油相）；将水相加入油相形成乳膏，并不断搅拌，慢慢冷却至室温。实施例6凝胶（单位：g）：他扎罗汀0.1尿素10卡波姆9413乙醇20丙二醇10甘油10三乙醇胺2尼泊尔乙酯0.1纯化水加至100制备方法如下：将卡波姆撒入适量纯化水中，搅拌使其溶胀，加入甘油、尼泊尔乙酯搅拌溶解，继续滴加三乙醇胺制成凝胶基质；将他扎罗汀、尿素溶解于乙醇与丙二醇溶液中，再不断搅拌加入凝胶基质，搅匀即得。实施例7本发明药物组合物治疗银屑病的药效学预试验试验动物：balb/c雌性小鼠试验药物：5%咪喹莫特乳膏（动物造模用），实施例4的药物组合物（含0.1%他扎罗汀和10%尿素）作为试验用药；0.1%他扎罗汀乳膏作为阳性对照药。试验方法：选择6-8周的babl/c小鼠8只，随机分为4组，每组2只。背部脱毛，面积约2cm×1.5cm，按组别分笼饲养，编号，每笼2只，每天以水和鼠饲料正常喂养。第1组背部无毛区每日涂抹蒸馏水（作为正常对照组），第2-4组（造模组）背部无毛区涂以5%咪喹莫特乳膏，60mg/天，连续6天。造模成功后，3个模型组（第2-4组）每两天早上仍需涂抹咪喹莫特乳膏一次，以保持银屑病模型的稳定性，避免自发缓解。给药方案：每天晚上在各组小鼠的背部无毛区涂抹相应的水或药物：对第1组（正常对照组）和第2组（模型对照组）涂抹蒸馏水，对第3组涂抹实施例4的药物组合物，第4组涂抹0.1%他扎罗汀乳膏，连续2周。观察每只小鼠生命体征，观察小鼠背部皮损处红斑鳞屑变化情况。试验结果：治疗2周后，第1组背部皮肤正常，有毛发生长；第2组红斑鳞屑较治疗前无明显改善；第3组和第4组红斑鳞屑较前有所好转，其中第3组鳞屑厚度较前明显变少变薄，且这些改善也明显优于第4组。实施例8他扎罗汀乳膏和尿素乳膏联合用药与他扎罗汀乳膏单方的疗效和不良反应比较患者：2周内未使用银屑病治疗药物进行治疗的寻常性斑块型银屑病患者。观察指标：治疗前和随访时详细记录患者红斑、鳞屑、皮肤浸润（厚度）变化情况，按pasi进行评分；随访同时记录患者的不良反应情况。实施方法：治疗组：白天用尿素乳膏（10%）2次/d，每晚外用他扎罗汀乳膏（0.1%）1次；连用8周，用药期间随访。对照组：仅单纯外用他扎罗汀乳膏（0.1%），每晚1次；连用8周，用药期间随访。疗效比较：治疗组治愈率为83.3%，对照组治愈率为66.7%。不良反应：与对照组相比，治疗组的不良反应显著减轻。不良反应表现为瘙痒、轻度干燥、脱屑、红斑和烧灼感，持续数分钟后自行缓解或消失，不影响继续用药。当前第1页12