一种比卡鲁胺透明水相纳米分散体的制备方法与流程

本发明涉及药物及保健食品制备领域，特别是涉及一种比卡鲁胺透明水相纳米分散体的制备方法。

背景技术：

比卡鲁胺属于非甾体类抗雄激素药物，与黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。在临床使用中，比卡鲁胺以药片的形式使口服，但是比卡鲁胺为水难溶性化合物，这阻碍了该类化合物的吸收，从而大大限制了比卡鲁胺的治疗效果，所以，提高比卡鲁胺的溶解度和生物利用度一直是药物研究中的一个热点。

经研究表明，溶出速率的改变是提高水难溶性药物的生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程表明，药物溶出速率和药物颗粒大小成反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率。近年来，随着医药纳米技术的发展，许多水难溶性药物通过纳米技术制备成纳米颗粒或纳米分散体，使其生物利用度大幅提高。专利CN 101322682A报告了一种以高压均质法来制备纳米药物分散体的方法；专利CN 102188372A公布了一种使用喷雾干燥法制备药物纳米颗粒的方法。这些方法可以使药物纳米化，进而提高其溶出速率，但是本身也具有其应用的局限性，例如制备工艺复杂，粒子粒径大、分布不均，含有化学试剂，对人体及环境造成危害等等。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种比卡鲁胺颗粒的制备方法，该方法使用亚临界水反溶剂技术制备出比卡鲁胺纳米颗粒，由于使用水作为反溶剂，大大减少了有机溶剂的使用量，使得整个工艺无毒、无污染，产品无溶剂残留，生产成本低廉，对人体及环境具有非常好的保护作用。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案是提供一种比卡鲁胺透明水相纳米分散体的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将适量比卡鲁胺和水同时加入到反应釜中；

2)将分散剂溶入水中，配制成辅料水溶液，并控制辅料水溶液的温度为0-20℃，搅拌速率为500-800rpm；

3)向反应釜中通入N₂气体，调节反应体系温度值预设温度，并调节反应体系压力达到预设压力；

4)将反应釜中液体迅速喷入溶有分散剂的水溶液中，液体喷出速度为5-10ml/min,比卡鲁胺纳米颗粒即沉淀析出，形成水相纳米分散体。

优选的，步骤1)所述比卡鲁胺质量为18-50mg，水的体积为40-60ml。

优选的，步骤2)所述分散剂在水中的浓度为0.1-5mg/ml，分散剂选自聚乙二醇、β-环糊精、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

优选的，步骤3)反应釜中反应体系的预设压力为5-78MPa，反应温度为110-180℃，搅拌速率为150-200rpm，达到溶解平衡时间为10-20min。

优选的，步骤4)所述)反应釜喷出比卡鲁胺水溶液体积为5-10ml，辅料水溶液的体积为10-50ml。

所述比卡鲁胺米颗粒的粒径为40-90nm；所述比卡鲁胺纳米分散体中的颗粒的溶出速率为120min内溶出92.9％-94.6％，比原料药粉体的溶出速率快5-10倍

在步骤1)中反应釜为立式封闭容器，设置在反应釜中部的过滤器于取样管相连，过滤器的孔径为500纳米。

在步骤3)中将溶有比卡鲁胺的亚临界水经过滤器，喷出到纳米颗粒收集器中，维持收集器温度恒定，使纳米颗粒迅速结晶成核，通过高速率搅拌加速颗粒碰撞，形成纳米颗粒。

比卡鲁胺透明水相纳米分散体的浓度为0.1-2mg/ml。

本发明的有益效果是：

1.本发明首次使用亚临界水反溶剂技术制备出比卡鲁胺纳米颗粒。亚临界水反溶剂技术是近几年受到广泛关注的制粒技术，由于使用水作为反溶剂，大大减少有机溶剂的使用量，使得整个工艺无毒、无污染，产品无溶剂残留，生产成本低廉，对人体及环境具有非常好的保护作用。

2.本发明所制得的比卡鲁胺纳米颗粒具有粒径小(粒径为40-90nm)、分布窄、稳定性强的特点。

3.本发明所制得的比卡鲁胺颗粒透明纳米分散体组成比较简单，稳定剂为常用药用辅料。

4.本发明制备的比卡鲁胺纳米颗粒的溶出速率明显改善，20分钟内即可完全溶出，而相同状态下，原料药仅有总量的10-20％溶出。

附图说明

图1为实施例1中的比卡鲁胺纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；

图2为实施例2中的比卡鲁胺纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；

图3为实施例3中的比卡鲁胺纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；

图4为实施例4中的比卡鲁胺纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；

图5为实施例5中的比卡鲁胺纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；

图6为实施例6中的比卡鲁胺纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；

图7为实施例7中的比卡鲁胺纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；

图8为比卡鲁胺原料药颗粒的扫描电镜图；

图9为比卡鲁胺在不同情况下的溶出度；

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明进一步加以说明，但本发明的内容并不仅仅局限于下面的实施例或其他类似实例。

实施例1

1)称取50mg比卡鲁胺和50ml去离子水，同时加入反应釜中；

2)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至140℃，N₂通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5.5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为160r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；

3)将溶有比卡鲁胺的亚临界水溶液喷出到装有去离子水的收集烧杯中，水相即有比卡鲁胺纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml。纳米颗粒平均粒径为2μm。

实施例2

1)称取50mg比卡鲁胺和50ml去离子水，同时加入反应釜中；

2)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至170℃，N₂通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5.5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为160r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；

3)将溶有比卡鲁胺的亚临界水溶液喷出到装有去离子水的收集杯中，水相即有比卡鲁胺纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml，纳米颗粒平均粒径为1μm。

实施例3

1)称取50mg比卡鲁胺和50ml去离子水，同时加入反应釜中，；

2)称取10mg乳糖溶于5ml去离子水中，倒入收集烧杯中，将装有该水溶液的烧杯置于冰水浴中，控制水浴温度为18℃，搅拌速率为800rpm。

3)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至140℃，N₂通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5.5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为160r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；

4)将溶有比卡鲁胺的亚临界水溶液喷出到装有去离子水的收集杯中，水相即有比卡鲁胺纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml，纳米颗粒平均粒径为60nm。

实施例4

1)称取50mg比卡鲁胺和50ml去离子水，同时加入反应釜中；

2)称取50mg乳糖溶于5ml去离子水中，倒入收集烧杯中将装有该水溶液的烧杯置于冰水浴中，控制水浴温度为18℃，搅拌速率为800rpm。

3)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至140℃，N₂通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5.5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为160r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；

4)将溶有比卡鲁胺的亚临界水溶液喷出到装有去离子水的收集杯中，水相即有比卡鲁胺纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml，纳米颗粒平均粒径为1μm。

5)实施例5

1)称取50mg比卡鲁胺和50ml去离子水，同时加入反应釜中；

2)称取10mg聚乙二醇于5ml去离子水中，倒入收集烧杯中，将装有该水溶液的烧杯置于冰水浴中，控制水浴温度为0℃，搅拌速率为800rpm。

3)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至140℃，N₂通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至6MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为160r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；

4)将溶溶有比卡鲁胺的亚临界水溶液喷出到装有去离子水的收集杯中，水相即有比卡鲁胺纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml，纳米颗粒平均粒径为50nm。

实施例6

1)称取50mg比卡鲁胺和50ml去离子水，同时加入反应釜中；

2)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至140℃，N₂通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5.5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为160r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；

3)将溶有比卡鲁胺的亚临界水溶液喷出到装有0℃去离子水收集杯中，水相即有比卡鲁胺纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml，纳米颗粒平均粒径为2μm。

实施例7

1)称取50mg比卡鲁胺和50ml去离子水，同时加入反应釜中；

2)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至170℃，N₂通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5.5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为160r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；

3)将溶有比卡鲁胺的亚临界水溶液喷出到步骤2)的收集烧杯中，水相即有比卡鲁胺纳米颗粒沉淀析出其中药物浓度为1mg/ml,纳米颗粒平均粒径为1μm。