本发明涉及药物制剂领域，特别涉及银杏内酯k制剂及其制备方法。
背景技术：
银杏内酯是从中草药银杏叶当中提取获得的有效物质，该物质从结构上还可以进一步细分为银杏内酯a、b、c、白果内酯等，对于银杏内酯，中国专利文献cn1195665a介绍了银杏内酯的提取方法和含有银杏内酯的制剂，该方法是将银杏叶用水煮沸提取，用吸附剂对提取滤液吸附，再用乙醇脱附，回收乙醇，将析出的结晶溶解，重结晶，干燥制得银杏内酯。发明所述的银杏内酯k为2001年报道发现的一种新的物质(参见王颖等，银杏内酯提取物中微量成分的lc/dad/esi/ms分析及结构鉴定，药学学报actapharmaceuticasinica2001，36(8)：606-608)。由于银杏内酯k在银杏中含量极低，只有一百万分之五左右，制约了银杏内酯k制剂的开发应用，中国专利cn101824041a公开了由银杏内酯b加酸脱水合成银杏内酯k的方法。
马舒伟等发现，银杏内酯k能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组织坏死。(马舒伟,陈旅翼,何盛江,等.银杏内酯k对脑缺血的保护作用[j].中国现代应用药学,2011,28(10):877-880.)银杏内酯k对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠具有保护作用。(马舒伟,张现涛,何盛江,等.银杏叶内酯k对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[j].中国药学杂志,2011，46(13)：994-997.)
目前已有上市的含银杏内酯类产品如银杏叶提取物注射液、银杏内酯注射液用于治疗脑部、周围血流循环障碍，具有活血化瘀、通经活络的功效。银杏内酯k具有改善脑缺血的功效，且目前国内外尚无银杏内酯k制剂上市。因此,将银杏内酯k制备成热熔挤出胶囊剂型有重要的现实意义。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供一种银杏内酯k制剂及其制备方法。本发明将银杏内酯k制成热熔挤出胶囊，解决了银杏内酯k水溶性差，溶出速率慢、用药剂量小的问题，能提高口服生物利用度及患者的用药顺应性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种银杏内酯k制剂，以质量份计，包括7.5～15质量份的银杏内酯k、30～75质量份的亲水性高分子载体、5～40质量份的增溶剂或稳定剂和2～15质量份的增塑剂。
在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，包括7.5～15质量份的银杏内酯k、15～75质量份的亲水性高分子载体、5～15质量份的增溶剂和稳定剂和2～15质量份的增塑剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述高分子载体材料为聚乙二醇6000(peg6000)、peg4000、聚维酮k-29/32(plasdonek-29/32)、plasdones630、丙烯酸树脂e100(eudragite100)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两者以上的混合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述增溶剂或稳定剂选自泊洛沙姆188或聚山梨酯80。
在本发明的一些具体实施方案中，所述增塑剂选自柠檬酸脂或聚乙二醇。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k制剂，以质量份计，包括15质量份的银杏内酯k、70质量份的聚乙二醇6000、和10质量份的泊洛沙姆188和5质量份的柠檬酸脂。
本发明还提供了所述银杏内酯k制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：强原料药银杏内酯k与所述亲水性高分子载体材料，按处方比例混合均匀，制成物理混合物；
步骤2：取步骤1制得的物理混合物经熔融、挤压、冷却、粉碎、过筛、分装。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k制剂的制备方法中步骤2中所述挤压的温度为80～140℃。优选的，所述挤压的温度为90～100℃或130～140℃或100～110℃或110～120℃或80～90℃或110～120℃。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k制剂的制备方法中步骤2中所述挤压的加料速度为15～20g/min。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k制剂的制备方法中步骤2中所述冷却的温度为20～30℃。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k制剂的制备方法中步骤2中所述过筛为过30～80目筛。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k制剂的制备方法中所述银杏内酯k制剂的剂型为胶囊剂、片剂、滴丸。
本发明的银杏内酯k热熔挤出胶囊是由以下质量份的组份组成：7.5～15质量份的银杏内酯k、30～75质量份的亲水性高分子载体、5～40质量份的增溶剂和稳定剂，和2～15质量份的增塑剂。所述的亲水性高分子材料为聚乙二醇4000(peg4000)、聚乙二醇6000(peg6000)plasdonek-29/32、plasdones630、eudragite100、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种，增溶剂和稳定剂是泊洛沙姆188和聚山梨酯80中的一种，增塑剂是柠檬酸脂、聚乙二醇中的一种，同时，本发明还公开了此银杏内酯k热熔挤出胶囊的制备方法。本发明将银杏内酯k制成热熔挤出胶囊，提高了银杏内酯k的溶出度，能够增加口服生物利用度，具有用量小、产品稳定性高、增加患者用药顺应性等特点。
本发明将银杏内酯k制备成热熔挤出胶囊，与普通片剂相比，操作过程中没有水或有机溶媒的参与，避免了药物在生产过程中的降解，以及有机溶媒带来的环境污染，熔融挤出法工艺简单、可连续操作，成本低廉、产率高；银杏内酯k在热熔挤出过程中可由结晶型化合物转变为无定型态，生物利用度高，释放速率快，以及心脑血管方面用药需起效快的需求。
具体实施方式
本发明公开了一种银杏内酯k制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种银杏内酯k的热熔挤出胶囊的制备方法，以亲水性高分子peg6000、4000、plasdonek-29/32、plasdones630、eudragite100、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等为载体，添加表面活性剂泊洛沙姆188和聚山梨酯80增溶和稳定作用，并加入柠檬酸脂、聚乙二醇增塑。以热熔挤出工艺制备固体分散体粉末，再灌装胶囊，提高银杏内酯k的溶出度。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k滴丸，以质量份计，包括7.5～15质量份的银杏内酯k、30～75质量份的亲水性高分子载体、5～40质量份的增溶剂和稳定剂，和2～15质量份的增塑剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述银杏内酯k滴丸，以质量份计，包括15质量份的银杏内酯k、70质量份的聚乙二醇6000、和10质量份的泊洛沙姆188和5质量份的柠檬酸脂。
本发明提供了一种银杏内酯k热熔挤出胶囊，由以下重量百分数的组份组成:7.5～15％的银杏内酯k、30～75％的亲水性高分子载体、5～40％的增溶剂和稳定剂和2～15％的增塑剂。所有组分的质量分数之和为100％。
优选的，本发明提供的银杏内酯k滴丸由以下重量百分数的组份组成：15％的银杏内酯k、70％的聚乙二醇6000、和10％的泊洛沙姆和5％的柠檬酸脂。所有组分的质量分数之和为100％。
本发明还提供了一种银杏内酯k胶囊的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1.将7.5～15质量份的银杏内酯k、30～75质量份的亲水性高分子载体、5～40质量份的增溶剂和稳定剂和2～15质量份的增塑剂充分混合备用；
步骤2.设定螺杆挤出机的挤出温度，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，以条状物挤出，将挤出物接于玻璃板上，冷却后，备用；
步骤3.将步骤2中得到的条状物粉碎，得药物固体分散体颗粒或粉末，过筛，装入胶囊即得。
在本发明的一些具体实施方案中，所述制备中步骤3具体为：将步骤2制得的条状物，粉碎过30-80目筛，装入胶囊，即得银杏内酯k热熔挤出胶囊。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的挤出温度为80～140℃。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的冷却温度为20～30℃。
本发明还提供了所述的制备方法制得的银杏内酯k热熔挤出胶囊。
本发明的银杏内酯k热熔挤出胶囊是由以下质量份的组份组成：7.5～15质量份的银杏内酯k、30～75质量份的亲水性高分子载体、5～40质量份的增溶剂和稳定剂，和2～15质量份的增塑剂。所述的亲水性高分子材料为聚乙二醇4000(peg4000)、聚乙二醇6000(peg6000)plasdonek-29/32、plasdones630、eudragite100、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种，增溶剂和稳定剂是泊洛沙姆188和聚山梨酯80中的一种，增塑剂是柠檬酸脂、聚乙二醇中的一种，同时，本发明还公开了此银杏内酯k热熔挤出胶囊的制备方法。本发明将银杏内酯k制成热熔挤出胶囊，提高了银杏内酯k的溶出度，能够增加口服生物利用度，具有用量小、产品稳定性高、增加患者用药顺应性等特点。
本发明提供的银杏内酯k制剂及其制备方法中所用原料及制剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
取15g银杏内酯k、75g的聚乙二醇6000、10g的泊洛沙姆和5g柠檬酸脂充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在90～100℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为15g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，26℃冷却，粉碎过40目筛，灌装胶囊。
实施例2
取10g银杏内酯k、70g的聚乙二醇4000、10g聚山梨酯和10g聚乙二醇充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在130～140℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为15g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，30℃冷却，粉碎过40目筛，灌装胶囊。
实施例3
取7.5g银杏内酯k、70g聚维酮s630、12.5g泊洛沙姆和10g柠檬酸脂充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在100～110℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为15g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，20℃冷却，粉碎过30目筛，灌装胶囊。
实施例4
取15g银杏内酯k、70g羟丙基纤维素、10g聚山梨酯的和5g聚乙二醇充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在110～120℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为15g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，24℃冷却，粉碎过60目筛，灌装胶囊。
实施例5
取8g银杏内酯k、75g羟丙基甲基纤维素、8g泊洛沙姆和9g柠檬酸脂充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在80～90℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为20g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，25℃冷却，粉碎过80目筛，灌装胶囊。
实施例6
取8g银杏内酯k、50g聚乙二醇6000、30g聚山梨酯和12g聚乙二醇充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在100～110℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为20g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，27℃冷却，粉碎过80目筛，灌装胶囊。
实施例7
取15g银杏内酯k、40g丙烯酸树脂e10030、35g泊洛沙姆和10g聚乙二醇充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在130～140℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为15g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，30℃冷却，粉碎过60目筛，灌装胶囊。
实施例8
取9g的银杏内酯k、70g的聚乙二醇6000、10g的泊洛沙姆和11g的柠檬酸脂。充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在80～90℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为15g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过70目筛，灌装胶囊。
实施例9
取15g的银杏内酯k、30g的聚乙二醇6000、40g的泊洛沙姆和15g的柠檬酸脂。充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在90～100℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为15g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过50目筛，灌装胶囊。
实施例10
取13g的银杏内酯k、70g的聚乙二醇6000、5g的泊洛沙姆和12g的柠檬酸脂。充分均匀混合，置加料斗中，设置挤出机温度在110～120℃，待温度升到设定值且稳定后，保持加料速度为20g/min，匀速加入混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过80目筛，灌装胶囊。
实施例11溶出度实验
测定方法：取实施例1-10制得的热熔挤出胶囊，按溶出度测定法(中国药典2015版四部0931溶出度与释放度测定法第一法测定)，以去离子水为溶出介质，转速120r·min-1,经过40min，取样，过滤，测定银杏内酯k的浓度，计算溶出度。结果见表1：
表1溶出度实验结果
由以上结果可知，本发明的制备的银杏内酯k含量为7.5～15.0％的胶囊溶出度均在80％以上，相比未处理的银杏内酯k有显著提高(p＜0.05)。
实施例12稳定性试验
银杏内酯k热熔挤出胶囊的稳定性试验，取本发明实施例8制备的银杏内酯k胶囊分别进行高温(40℃)、高湿(相对湿度92.5％)和强光(4500lx)试验，于第5、10天取样，观察滴丸形态、测定溶出度与0天的进行比较。
表2银杏内酯k热熔挤出胶囊的高温试验结果
表3银杏内酯k热熔挤出胶囊的高湿试验结果
表4银杏内酯k热熔挤出胶囊的强光试验结果
银杏内酯k热熔挤出胶囊的稳定性试验结果表明：经10天高温试验，胶囊的外观颜色无明显变化，溶出度均在80％以上无明显改变；经10天高湿实验，胶囊外观颜色无明显变化，增重较小，溶出度均在80％以上变化不明显，提示胶囊在高湿条件下稳定。经0天强光试验，胶囊的外观、溶出度均无明显变化，提示药物对光照条件稳定。银杏内醋k胶囊的稳定性试验表明胶囊的稳定性良好。
取实施例1～实施例7、实施例9～10制得的银杏内酯k胶囊进行上述稳定性试验，试验结果与实施例8制得的银杏内酯k胶囊的实验结果相近，无显著差异(p＞0.05)。
经过上述试验，表明本发明提供的银杏内酯k胶囊的体外溶出度在80％以上，且较稳定，是一种有利于服用和吸收的新制剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。