一种中药肠溶性胶囊及其制备工艺的制作方法

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种中药肠溶性胶囊及其制备工艺。

背景技术：

目前，在药物的给药方式选择上，由于口服药物的递送管理简单，患者依从性高和用药方便，所以口服给药仍然是最好的递送方式。对于口服给药来说，不同的药物释放方式所产生的给药效果也存在差异。大体来说，持续可控的释放药物的方式能产生理想的治疗效果，pH敏感的药物递送体系(PSDDS)变得越来越重要。pH敏感的水凝胶是一种新的药物载体，它可以随着体内pH环境的变化而缩胀，通过缩胀过程定点释放药物，具有很好的发展前景。

中药是祖国的传统医学，在国内外越来越受到重视。在中医中，苏合香：辛，温，归心、脾经，开窍、辟秽、止痛，用于中风痰厥、猝然昏倒、胸痹心痛、胸腹冷痛、惊痫。肉桂：辛、甘，大热，归肾、脾、心、肝经，补火助阳、引火归元、散寒止痛、温通经脉，用于阳瘘宫冷、腰膝冷痛、肾虚作喘、虚阳上浮、眩晕目赤、心腹冷痛、虚寒吐泻、寒痛腹痛、痛经经闭。而将传统的中药与现代的给药方式相向结合会是未来的一个研究方向。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种pH可控释放的中药肠溶性胶囊及其制备工艺。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种中药肠溶性胶囊，该胶囊制备时采用的活性原料为苏合香油和肉桂油。

中药肠溶性胶囊的制备工艺，制备时包括以下步骤：

1)将苏合香油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交联剂和无水乙醇混合在一起作为油相，取过硫酸铵和亚硫酸氢钠溶解于水中作为水相，将水相倒入油相中混合均匀，然后在超声作用下、-3-3℃温度下反应2-5h，形成凝胶后冷冻干燥、粉碎得到苏合香油水凝胶；

2)将肉桂油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交联剂和无水乙醇混合在一起作为油相，取过硫酸铵和亚硫酸氢钠溶解于水中作为水相，将水相倒入油相中混合均匀，然后在超声作用下、-3-3℃温度下反应2-5h，形成凝胶后冷冻干燥、粉碎得到肉桂油水凝胶；

3)将苏合香油水凝胶与肉桂油水凝胶按苏合香油与肉桂油质量比8-12∶0.5-2混匀后装入胶囊。

苏合香油与肉桂油最佳质量比为10∶1。

最佳反应温度为0℃，最佳反应时间为3h。

步骤1)中交联剂为二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯或者二甲基丙烯酸乙二醇酯，优选二甲基丙烯酸二乙二醇酯。

步骤2)中苏合香油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交联剂、无水乙醇、硫酸铵、亚硫酸氢钠、水的重量比为3-5∶4-6∶8-12∶0.5-1.5∶8-12∶4-6∶4-6∶8-12，最佳重量比为4∶5∶10∶1∶10∶5∶5∶10。

步骤3)中肉桂油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交联剂、无水乙醇、硫酸铵、亚硫酸氢钠、水的重量比为0.5-1.5∶4-6∶8-12∶0.5-1.5∶8-12∶4-6∶4-6∶8-12，最佳重量比为1∶5∶10∶1∶10∶5∶5∶10。

本发明的制剂在传统中医理论和中药处方用药原则指导下，精选药物组方，苏合香油与肉桂油的复配组方，具有芳香开窍，活血通经，行气止痛的功效，对热昏迷、中风偏瘫、中暑、肢体不利等相关症状具有良好的作用。

本发明在复配组方的基础上，按照现代药物制剂工艺对药物载体进行优化，制成基于丙烯酸蔗糖酯的pH敏感水凝胶。一般情况下，基于丙烯酸蔗糖酯的pH敏感水凝胶在胃内的酸性环境(pH＜3)下凝胶网状系统溶胀率很低，凝胶上药物的释放受限于最初的溶胀。由于肠道内的中性环境pH增大，凝胶网状系统开始电离，溶胀率不断增大，而且溶胀度的增加使得凝胶上药物释放的增加。这种显著的差异使本制剂表现出在低pH值药物释放慢、高pH值药物释放快的pH敏感性。

本发明所制成的中药肠溶性胶囊具有pH可控释放、肠溶性、用药方便、患者依从性高等特点，对热性昏迷、中风偏瘫、中暑、肢体不利等相关症状具有良好的作用。

附图说明

图1为水凝胶在不同pH下溶胀率随时间变化的曲线图；

图2为水凝胶溶胀/退溶胀研究曲线；

图3为苏合香油水凝胶释放曲线；

图4为肉桂油水凝胶释放曲线。

具体实施方式

空白水凝胶的制备：以5份丙烯酸蔗糖酯，10份甲基丙烯酸(MAA)，1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)和10份无水乙醇混合在一起作为油相。取5份过硫酸铵和5份的亚硫酸氢钠溶解于10份水中作为水相。油相和水相各自完全混合均匀后，把水相倒入油相的称量瓶内，并使其充分混合均匀。标记密封后在超声作用下、0℃温度下反应3h，形成凝胶状后，取出，冷冻干燥，粉碎得空白水凝胶。

实施例1

中药肠溶性胶囊的制备：

取4份苏合香油、5份丙烯酸蔗糖酯、10份甲基丙烯酸(MAA)、1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)和10份无水乙醇混合在一起作为油相。取5份过硫酸铵和5份亚硫酸氢钠溶解于10份水中作为水相。油相和水相各自完全混合均匀后，把水相倒入油相的称量瓶内，并使其充分混合均匀。标记密封后在超声作用下、0℃温度下反应3h，形成凝胶状后，取出，冷冻干燥，粉碎至0.8mm得苏合香油水凝胶。

取1份肉桂油，5份丙烯酸蔗糖酯，10份甲基丙烯酸(MAA)，1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)溶于10份无水乙醇混合在一起作为油相。取5份过硫酸铵和5份亚硫酸氢钠溶于10份去离子水中作为水相。油相和水相各自完全混合均匀后，把水相倒入油相的称量瓶内，并使其充分混合均匀。标记密封后在超声作用下、0℃温度下反应3h，形成凝胶状后，取出，冷冻干燥，粉碎至0.8mm得肉桂油水凝胶。

按苏合香油与肉桂油质量比10∶1的比例将苏合香油水凝胶与肉桂油水凝胶混匀后装入胶囊得到中药肠溶性胶囊。

实施例2

中药肠溶性胶囊的制备：

取3份苏合香油、6份丙烯酸蔗糖酯、8份甲基丙烯酸(MAA)、1.5份二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TRGDAMA)和8份无水乙醇混合在一起作为油相。取4份过硫酸铵和6份亚硫酸氢钠溶解于8份水中作为水相。油相和水相各自完全混合均匀后，把水相倒入油相的称量瓶内，并使其充分混合均匀。标记密封后在超声作用下、-3℃温度下反应5h，形成凝胶状后，取出，冷冻干燥，粉碎至1.0mm得苏合香油水凝胶。

取0.5份肉桂油，6份丙烯酸蔗糖酯，8份甲基丙烯酸(MAA)，1.5份二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TRGDAMA)溶于8份无水乙醇混合在一起作为油相。取4份过硫酸铵和6份亚硫酸氢钠溶于8份去离子水中作为水相。油相和水相各自完全混合均匀后，把水相倒入油相的称量瓶内，并使其充分混合均匀。标记密封后在超声作用下、-3℃温度下反应5h，形成凝胶状后，取出，冷冻干燥，粉碎至1.0mm得肉桂油水凝胶。

按苏合香油与肉桂油质量比8∶2的比例将苏合香油水凝胶与肉桂油水凝胶混匀后装入胶囊得到中药肠溶性胶囊。

实施例3

中药肠溶性胶囊的制备：

取5份苏合香油、4份丙烯酸蔗糖酯、12份甲基丙烯酸(MAA)、0.5份二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和12份无水乙醇混合在一起作为油相。取6份过硫酸铵和4份亚硫酸氢钠溶解于12份水中作为水相。油相和水相各自完全混合均匀后，把水相倒入油相的称量瓶内，并使其充分混合均匀。标记密封后在超声作用下、3℃温度下反应3h，形成凝胶状后，取出，冷冻干燥，粉碎至1.2mm得苏合香油水凝胶。

取2份肉桂油，4份丙烯酸蔗糖酯，12份甲基丙烯酸(MAA)，0.5份二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)溶于12份无水乙醇混合在一起作为油相。取6份过硫酸铵和4份亚硫酸氢钠溶于12份去离子水中作为水相。油相和水相各自完全混合均匀后，把水相倒入油相的称量瓶内，并使其充分混合均匀。标记密封后在在超声作用下、3℃温度下反应3h，形成凝胶状后，取出，冷冻干燥，粉碎至1.2mm得肉桂油水凝胶。

按苏合香油与肉桂油质量比12∶0.5的比例将苏合香油水凝胶与肉桂油水凝胶混匀后装入胶囊得到中药肠溶性胶囊。

效果实验一，空白水凝胶的pH敏感性测定

取6块空白水凝胶每块分别平均分成四等份做平行实验，分别在浸泡在pH＝1.2、2.0、4.0、6.8、7.4及9.0的6种磷酸缓冲溶液(PBS)中，然后分别在0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h测定每一pH值下空白水凝胶的溶胀率并计算每个平行试验的平均值，实验结果见图1。由图1可知，同一pH值时，随时间的增加，空白水凝胶溶胀率不断增大，但pH≤4.0时溶胀率变化不大；溶胀时间相同时，随外界pH的增加，溶胀率不断增大；可见本实验制备的空白水凝胶具有明显的pH敏感性。

效果试验二，空白水凝胶的溶胀-缩退曲线的测定

将制得的空白水凝胶平均分成四等份，分别置于盛有等量pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中浸泡，分别在0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h和24.0h测量凝胶的质量，进而求出其平均溶胀率。24h后将溶液换成pH为1.2的缓冲溶液，分别在第26.0h、28.0h、30.0h、32.0h、34.0h、36.0h和48.0h时测定凝胶的质量，求平均溶胀率。同样的实验循环做两次，绘制出溶胀率和时间的关系如图2。

由图2可知，水凝胶在浸泡后24小时溶胀率最大，在24-26h间由于换成pH为1.2的PBS，水凝胶溶胀率不断下降，最后趋于平衡。随后因为PBS的变化溶胀率又开始不断上升。对比两个周期的溶胀率变化，说明该水凝胶具有良好的溶胀可逆性。

效果试验三，体外释放的测定

取3批含苏合香油水凝胶(分别由实施例1、2、3制得)，每批样品精密称取粉末0.5g，置于20ml离心管中，注入15ml磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)，放入水浴恒温振荡器，水浴温度37℃，依次分别在0h、2h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h和24.0h，从离心管中量取10ml溶液，并向原离心管中补充10ml缓冲溶液继续振荡。将各个时间点的样品溶液滤过，稀释后采用分光光度法在波长312nm处测定吸光度，绘制肉桂酸(苏合香药效成分)释放曲线，如图3，其中实施例1实施例2实施例3

取3批肉桂油水凝胶(分别由实施例1、2、3制得)，按上述同法操作，并在波长290nm处测定吸光度，绘制桂皮醛(肉桂油药效成分)释放曲线，如图4，其中实施例1实施例2实施例3

由图3、图4可知，三个实施例的重复性良好，在pH大于6时稳定释放，适应于肠溶环境。

效果试验四，水凝胶的药效试验

取小鼠20只，雌雄各半，体质量20±2g，随机分为对照组和给药组，每组10只，对照组灌服生理盐水，给药组灌服本发明胶囊(实施例1制得)的水溶液。给药7天后，在温度34.5±1.0℃、相对湿度60±5％的恒温恒湿条件下暴露3h，获得实验性中暑小鼠模型，分别测定对照组和给药组小鼠存活时间、肛温上升速率和3h死亡率，实验结果见表1。

表1 小鼠热暴露实验结果

由表1可知给药组的存活时间明显高于对照组(P＜0.05)，且肛温上升速率明显低于对照组(P＜0.05)；3h死亡率给药组只有30％，与对照组相比具有显著性差异(P＜0.05)，说明本发明的胶囊对热中暑和热昏迷等相关症状具有良好的预防和治疗作用。