本发明涉及治疗遗尿症的药物益智缩尿片的制备方法。
背景技术：
遗尿症俗称尿床，通常指小儿在熟睡时不自主地排尿。一般至4岁时仅20％有遗尿，10岁时5％有遗尿，有少数患者遗尿症状持续到成年期。没有明显尿路或神经系统器质性病变者称为原发性遗尿，占70％～80％。继发于下尿路梗阻、膀胱炎、神经源性膀胱(神经病变引起的排尿功能障碍)等疾患者称为继发性遗尿。患儿除夜间尿床外，日间常有尿频、尿急或排尿困难、尿流细等症状。目前市场上治疗遗尿的化药有丙米嗪、奥昔布宁、麻黄素、去氨加压素等，但是副作用较大，不利于儿童成长长期应用；中药常见药物有缩泉丸、缩泉胶囊，但是丸剂和胶囊服用困难，不利于儿童服用，现有药物且对应病症较狭窄，不能广泛的针对各种遗尿症患者。
治疗遗尿类中药现有工艺的不足之处在于：治疗遗尿类中药多采用全粉制剂，或采用药材粗提取物制剂，临床服用量大、有效成分提取不完全、药物吸收不好，生物利用度低。治疗遗尿类制剂多采用淀粉、糊精、蔗糖、蜂蜜作为辅料制备制剂，但是具研究发现，食物中糖分较多时，容易引起脾湿，不利于水的运化，进而影响肾的代谢功能，并且一般制剂方法中采用蔗糖、蜂蜜等辅料容易造成遗尿病症的加重，也不适合糖尿病人群使用。原有治疗遗尿类产品不能满足目前遗尿症人群的需要，因此使用范围受到了一定的限制。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决现有治疗遗尿类化药存在副作用较大，不利于儿童长期应用，中药产品采用全粉或粗提取物入药、有效成分提取不完全，口服吸收代谢不好，生物利用度低，从而提供一种益智缩尿片的制备方法。
本发明的一种益智缩尿片的制备方法，它是按以下步骤进行：
一、过筛：取采用超临界提取联合微波提取技术分别制备的益智仁提取物粉、乌药提取物粉、小茴香提取物粉、芨芨草花提取物粉；采用半仿生提取大孔树脂纯化技术分别制备的萝藦子提取物粉、覆盆子提取物粉、蔷薇根提取物粉、关升麻提取物粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、羟丙甲纤维素、氯化钠、索马甜、草莓粉末香精、硬脂酸镁分别过120目筛，取过筛后的部分备用；
二、称取原辅料：按质量份数比称取40～120份的益智仁提取物粉、30～90份的乌药提取物粉、10～30份的小茴香提取物粉、15～45份的芨芨草花提取物粉、10～30份的萝藦子提取物粉、25～75份的覆盆子提取物粉、15～45份的蔷薇根提取物粉、5～15份的关升麻提取物粉、150～450份的微晶纤维素、150～350份的异麦芽酮糖醇、0.5～1.5份的索马甜、5～15份的氯化钠、5～15份的草莓粉末香精、150～350份的75％乙醇和5～15份的硬脂酸镁；
三、混合：将步骤二称取的益智仁提取物粉、乌药提取物粉、小茴香提取物粉、芨芨草花提取物粉、萝藦子提取物粉、覆盆子提取物粉、蔷薇根提取物粉、关升麻提取物粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、羟丙甲纤维素、氯化钠采用高速搅拌混合机混合10～20min，得均匀原辅料混合物；
四、高效湿法混合制粒：将步骤三制得的原辅料混合物置入高速搅拌制粒机中；将步骤二称取的索马甜溶解在75％乙醇溶液中，作为润湿剂；设置混合转速400～600rpm，切割转速1200～1800rpm，压缩空气气源压力为0.4～0.6MPa条件下制粒；
五、干燥：将步骤四制得的湿颗粒置于热风循环干燥箱中，在温度为20～40℃的条件下干燥至颗粒的水分小于6.0％；
六、整粒：将步骤五烘干后的颗粒过16目筛整粒；
七、总混：将步骤二称取的草莓粉末香精和硬脂酸镁加入到步骤六制得的干颗粒中，搅拌混合5～15min，即得混合颗粒；
八、压片：将步骤七制得的混合颗粒进行压片，片重为0.5g/片，即得益智缩尿片。
本发明包含以下有益效果：
本发明的益智缩尿片的制备过程中，采用超临界提取-微波提取技术、半仿生-酶提取技术制得的提取物制备益智缩尿片，能够充分的把药材中的有效成分提取出来，去除对病症无关的杂质成分，加入合适的辅料，使得益智缩尿片容易在体内消化吸收，生物利用度高，起效快，效果好。制剂稳定性好，在片剂常规检查中，制剂外观完整光洁、色泽均匀、硬度适宜，耐磨性良好，崩解度合格，稳定性好，影响因素中的光照试验、高温试验均较稳定，在高湿试验条件下，含量均无明显变化。
本发明益智缩尿片的制备方法，能满足国内大部分现代中药制药企业生产现状的需要。
本发明遵循传统中医药理论和现代医疗理论的指导思想，采用现代制药技术和检验方法，制定出了与益智缩尿片制剂匹配的工艺参数，并以乌药成分乌药醚内酯含量作为质量监控指标，能确保益智缩尿片的安全性、有效性、稳定性，保证其临床治疗遗尿症的功效。本发明制得的益智缩尿片安全有效，具有积极的临床治疗意义，能更好的为遗尿症人群提供优质的医疗服务。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式的益智缩尿片的制备方法，它是按以下步骤进行：
一、过筛：取采用超临界提取联合微波提取技术分别制备的益智仁提取物粉、乌药提取物粉、小茴香提取物粉、芨芨草花提取物粉；采用半仿生提取大孔树脂纯化技术分别制备的萝藦子提取物粉、覆盆子提取物粉、蔷薇根提取物粉、关升麻提取物粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、羟丙甲纤维素、氯化钠、索马甜、草莓粉末香精、硬脂酸镁分别过120目筛，取过筛后的部分备用；
二、称取原辅料：按质量份数比称取40～120份的益智仁提取物粉、30～90份的乌药提取物粉、10～30份的小茴香提取物粉、15～45份的芨芨草花提取物粉、10～30份的萝藦子提取物粉、25～75份的覆盆子提取物粉、15～45份的蔷薇根提取物粉、5～15份的关升麻提取物粉、150～450份的微晶纤维素、150～350份的异麦芽酮糖醇、0.5～1.5份的索马甜、5～15份的氯化钠、5～15份的草莓粉末香精、150～350份的75％乙醇和5～15份的硬脂酸镁；
三、混合：将步骤二称取的益智仁提取物粉、乌药提取物粉、小茴香提取物粉、芨芨草花提取物粉、萝藦子提取物粉、覆盆子提取物粉、蔷薇根提取物粉、关升麻提取物粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、羟丙甲纤维素、氯化钠采用高速搅拌混合机混合10～20min，得均匀原辅料混合物；
四、高效湿法混合制粒：将步骤三制得的原辅料混合物置入高速搅拌制粒机中；将步骤二称取的索马甜溶解在75％乙醇溶液中，作为润湿剂；设置混合转速400～600rpm，切割转速1200～1800rpm条件下制粒；
五、干燥：将步骤四制得的湿颗粒置于热风循环干燥箱中，在温度为20～40℃的条件下干燥至颗粒的水分小于6.0％；
六、整粒：将步骤五烘干后的颗粒过16目筛整粒；
七、总混：将步骤二称取的草莓粉末香精和硬脂酸镁加入到步骤六制得的干颗粒中，搅拌混合5～15min，即得混合颗粒；
八、压片：将步骤七制得的混合颗粒进行压片，片重为0.5g/片，即得益智缩尿片。
本实施方式制得的益智缩尿片制剂，本发明的益智缩尿片的制备过程中，采用超临界提取——微波提取技术、半仿生——酶提取技术制得的提取物制备益智缩尿片，能够充分的把药材中的有效成分提取出来，去除对病症无关的杂质成分，加入合适的辅料，使得益智缩尿片容易在体内消化吸收，生物利用度高，起效快，效果好。制剂稳定性好，在片剂常规检查中，制剂外观完整光洁、色泽均匀、硬度适宜，耐磨性良好，崩解度合格，稳定性好，影响因素中的光照试验、高温试验均较稳定，在高湿试验条件下，含量均无明显变化。
本实施方式益智缩尿片的制备方法，能满足国内大部分现代中药制药企业生产现状的需要。
本实施方式遵循传统中医药理论和现代医疗理论的指导思想，采用现代制药技术和检验方法，制定出了与益智缩尿片制剂匹配的工艺参数，并以乌药成分乌药醚内酯含量作为质量监控指标，能确保益智缩尿片的安全性、有效性、稳定性，保证其临床治疗遗尿症的功效。本发明制得的益智缩尿片安全有效，具有积极的临床治疗意义，能更好的为遗尿症人群提供优质的医疗服务。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的益智仁提取物粉、乌药提取物粉、小茴香提取物粉和芨芨草花提取物粉的提取方法为采用超临界提取-微波提取方法进行提取；萝藦子提取物粉、覆盆子提取物粉、蔷薇根提取物粉和关升麻提取物粉的提取方法为采用半仿生提取-大孔树脂纯化方法进行提取精制。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的超临界-微波提取方法为：取各药材分别粉碎过18目筛，采用二氧化碳为超临界流体，体积百分含量为80％乙醇为夹带剂，萃取压力30～35MPa，萃取温度40～50℃；解析压力8～10MPa，解析温度50～60℃，萃取30～45分钟，将提取物用200目微晶纤维素吸收，低温干燥，粉碎；将超临界提取后药渣加入10～15倍的水，微波输出功率500～600瓦，搅拌速度35～45转/分钟，提取30～50秒，提取2次，将微波提取液浓缩、干燥、粉碎，加入超临界提取物粉，混合均匀即得。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中所述的取步骤一过筛后的各组分，按下述质量份数称取：60～120份的益智仁提取物粉、40～90份的乌药提取物粉、15～30份的小茴香提取物粉、20～45份的芨芨草花提取物粉、15～30份的萝藦子提取物粉、30～75份的覆盆子提取物粉、20～45份的蔷薇根提取物粉、8～15份的关升麻提取物粉、200～450份的微晶纤维素、200～350份的异麦芽酮糖醇、0.8～1.5份的索马甜、8～15份的氯化钠、8～15份的草莓粉末香精、200～350份的75％乙醇和8～15份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中所述的取步骤一过筛后的各组分，按下述质量份数称取：80～120份的益智仁提取物粉、50～90份的乌药提取物粉、20～30份的小茴香提取物粉、25～45份的芨芨草花提取物粉、20～30份的萝藦子提取物粉、35～75份的覆盆子提取物粉、25～45份的蔷薇根提取物粉、10～15份的关升麻提取物粉、220～450份的微晶纤维素、220～350份的异麦芽酮糖醇、1.0～1.5份的索马甜、10～15份的氯化钠、10～15份的草莓粉末香精、220～350份的75％乙醇和10～15份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中所述的取步骤一过筛后的各组分，按下述质量份数称取：80～100份的益智仁提取物粉、50～70份的乌药提取物粉、20～25份的小茴香提取物粉、25～40份的芨芨草花提取物粉、20～25份的萝藦子提取物粉、35～60份的覆盆子提取物粉、25～40份的蔷薇根提取物粉、10～12份的关升麻提取物粉、220～400份的微晶纤维素、220～300份的异麦芽酮糖醇、1.0～1.3份的索马甜、10～13份的氯化钠、10～13份的草莓粉末香精、220～300份的75％乙醇和10～13份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中所述的取步骤一过筛后的各组分，按下述质量份数称取：80～90份的益智仁提取物粉、50～60份的乌药提取物粉、20～22份的小茴香提取物粉、25～30份的芨芨草花提取物粉、20～22份的萝藦子提取物粉、35～50份的覆盆子提取物粉、25～30份的蔷薇根提取物粉、10～12份的关升麻提取物粉、220～300份的微晶纤维素、220～280份的异麦芽酮糖醇、1.0～1.3份的索马甜、10～13份的氯化钠、10～13份的草莓粉末香精、220～300份的75％乙醇和10～13份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中所述的取步骤一过筛后的各组分，按下述质量份数称取：80份的益智仁提取物粉、60份的乌药提取物粉、20份的小茴香提取物粉、30份的芨芨草花提取物粉、20份的萝藦子提取物粉、40份的覆盆子提取物粉、30份的蔷薇根提取物粉、10份的关升麻提取物粉、300份的微晶纤维素、220份的异麦芽酮糖醇、1.0份的索马甜、10份的氯化钠、10份的草莓粉末香精、300份的75％乙醇和10份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中所述的取步骤一过筛后的各组分，按下述质量份数称取：80份的益智仁提取物粉、60份的乌药提取物粉、20份的小茴香提取物粉、30份的芨芨草花提取物粉、20份的萝藦子提取物粉、50份的覆盆子提取物粉、30份的蔷薇根提取物粉、10份的关升麻提取物粉、300份的微晶纤维素、250份的异麦芽酮糖醇、1.0份的索马甜、10份的氯化钠、10份的草莓粉末香精、250份的体积百分含量为75％乙醇和9.0份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤五中所述的湿颗粒置于热风循环干燥箱中，在打开鼓风在室温下进行干燥。其它与具体实施方式一相同。
通过以下实施例验证本发明的有益效果：
本实施例的一种益智缩尿片的制备方法是按以下步骤进行：
一、过筛：取采用超临界提取联合微波提取技术制备的益智仁提取物粉、乌药提取物粉、小茴香提取物粉、芨芨草花提取物粉；采用半仿生提取大孔树脂纯化技术分别制备的萝藦子提取物粉、覆盆子提取物粉、蔷薇根提取物粉、关升麻提取物粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、羟丙甲纤维素、氯化钠、索马甜、草莓粉末香精和硬脂酸镁分别过120目筛，取过筛后的部分备用；
二、称取原辅料：按质量份数比称取40～120份的益智仁提取物粉、30～90份的乌药提取物粉、10～30份的小茴香提取物粉、15～45份的芨芨草花提取物粉、10～30份的萝藦子提取物粉、25～75份的覆盆子提取物粉、15～45份的蔷薇根提取物粉、5～15份的关升麻提取物粉、150～450份的微晶纤维素、150～350份的异麦芽酮糖醇、0.5～1.5份的索马甜、5～15份的氯化钠、5～15份的草莓粉末香精、150～350份的体积百分含量为75％乙醇和5～15份的硬脂酸镁；
三、混合：将步骤二称取的益智仁提取物粉、乌药提取物粉、小茴香提取物粉、芨芨草花提取物粉、萝藦子提取物粉、覆盆子提取物粉、蔷薇根提取物粉、关升麻提取物粉、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、羟丙甲纤维素和氯化钠采用高速搅拌混合机混合10～20min，得均匀原辅料混合物；
四、高效湿法混合制粒：将步骤三制得的原辅料混合物置入高速搅拌制粒机中；将步骤二称取的索马甜溶解在75％乙醇溶液中，作为润湿剂；设置混合转速400～600rpm，切割转速1200～1800rpm，压缩空气气源压力为0.4～0.6MPa条件下制粒；
五、干燥：将步骤四制得的湿颗粒置于热风循环干燥箱中，在温度为20～40℃的条件下干燥至颗粒的水分小于6.0％；
六、整粒：将步骤五烘干后的颗粒过16目筛整粒；
七、总混：将步骤二称取的草莓粉末香精和硬脂酸镁加入到步骤六制得的干颗粒中，搅拌混合5～15min，即得混合颗粒；
八、压片：将步骤七制得的混合颗粒进行压片，片重为0.5g/片，压片，即得益智缩尿片。
本实施例制备的益智缩尿片制剂制备过程中，采用超临界提取-微波提取技术、半仿生-酶提取技术制得的提取物制备益智缩尿片，能够充分的把药材中的有效成分提取出来，去除对病症无关的杂质成分，加入合适的辅料，使得益智缩尿片容易在体内消化吸收，生物利用度高，起效快，效果好。制剂稳定性好，在片剂常规检查中，制剂外观完整光洁、色泽均匀、硬度适宜，耐磨性良好，崩解度合格，稳定性好，影响因素中的光照试验、高温试验均较稳定，在高湿试验条件下，含量均无明显变化。
本实施例益智缩尿片的制备方法，能满足国内大部分现代中药制药企业生产现状的需要。
本实施例遵循传统中医药理论和现代医疗理论的指导思想，采用现代制药技术和检验方法，制定出了与益智缩尿片制剂匹配的工艺参数，并以乌药成分乌药醚内酯含量作为质量监控指标，能确保益智缩尿片的安全性、有效性、稳定性，保证其临床治疗遗尿症的功效。本发明制得的益智缩尿片安全有效，具有积极的临床治疗意义，能更好的为遗尿症人群提供优质的医疗服务。
将本实施例制得的益智缩尿片，进行临床试验：
以服用益智缩尿片为实验组，以服用奥昔布宁组为对照组，针对62例有遗尿症的病患自愿者进行试验：其中男47例，女15例，病程9个月～16年，年龄7～18岁，所有病患均为入睡后遗尿1次以上，其中有9例受寒、食用冷饮后遗尿加重。排除清醒情况下尿失禁情况，排出脑、中枢神经病症病例；外生殖器官检查、尿液分析均无异常。
将患者随机分为二组，每组均为31人。其中实验组中男性患者25例；女性患者6例；31人中受寒、食用冷饮后遗尿加重患者6例；对照组中男性患者22例；女性患者9例；31人中受寒、食用冷饮后遗尿加重患者3例；
实验组与对照组在年龄、病情、病程指标等方面比较均无统计学意义，具有可比性。
实验方法：
实验组给予益智缩尿片口服每日2次，每次3片，服用28天为1个疗程。
对照组给予奥昔布宁片口服每日2次，每次5mg，服用28天为1个疗程。
实验考查指标：根据《中医临床病征诊断疗效标准》的相关标准进行评价。
疗效判定标准：
治愈：治疗1个疗程后睡眠后不再遗尿，随访1年后无复发，不受冷饮等影响。
有效：治疗1个疗程后基本不再遗尿，但偶有遗尿，不适合食用冷饮、受寒。
无效：治疗1个疗程后遗尿无明显改善。
结果：经过28天的临床试验，无中途停止试验人员，所有病例皆为有效样本。实验组治愈18人，有效9人，无效4人，总有效率87.1％；对照组治愈10人，有效16人，无效5人，总有效率83.9％。实验组治疗遗尿症治愈效果明显优于对照组，且未发现益智缩尿片有明显的不良反应。因此，可判定益智缩尿片是一种疗效确切而安全的药物。