本发明涉及药物技术领域，更具体地说，是涉及一种依维莫司纳米粒、 制剂及其制备方法。
依维莫司(Everolimus)，化学名：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，分子式: C53H83NO14，分子量：958.2244。是用于治疗肿瘤、免疫抑制剂的三类新药，目前正在进行临床前研究。
背景技术：
依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。
与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。
依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。
依维莫司(Everolimus)是一种大环内酯类药物，结构上属于雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，故又称为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，功能上其属于mTOR激酶抑制剂，作用机制主要是与细胞内蛋白FKBP-12结合形成抑制复合物，从而抑制mTOR激酶的活性，降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，发挥抗肿瘤效应。研究显示，依维莫司具有免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用等。目前，临床上依维莫司主要用来预防有轻中度免疫排斥风险的肾脏移植患者出现的肾脏移植的排异反应，以及用于舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾癌患者。此外，依维莫司在美国也获批共计6个适应症（晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症）。
此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。 作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药品在全球范围商业出售。
【专利及市场分析】依维莫司化合物及其制剂专利于2016年过期，国内申报家数较少，原料药存在合成技术壁垒。依维莫司已批准用于晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症等。后续还在继续开发其他适应症，应用前景非常广泛。2010年该药的销售额为297.1百万美元，2011年销售额为492.4百万美元。销售额增长较快，预测前景较好。
技术实现要素：
本发明提供了一种依维莫司纳米粒、制剂及其制备方法，本发明提供的依维莫司纳米粒的粒径小，制备的依维莫司制剂的溶出度高。
本发明提供了一种依维莫司纳米粒，包括以下组分：
依维莫司0.5重量份～1.5重量份；
纳米载体10重量份～100重量份；
所述纳米载体包括卵磷脂、聚维酮、聚氰基丙烯酸烷酯、丙烯酰胺、N,N- 亚甲基二丙烯酸胺、聚山梨酯、失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、 十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇、环糊精和环糊精衍生物中的一种或多种。
优选的，所述依维莫司纳米粒的粒径为1nm～1000nm。
本发明还提供了一种依维莫司制剂，包括以下组分：
依维莫司 0.5重量份～1.5重量份；
纳米载体 10重量份～100重量份；
稀释剂 10重量份～100重量份；
润滑剂 0.1重量份～2重量份；
优选的，所述依维莫司制剂的剂型为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
优选的，所述稀释剂包括预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、 山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种或多种。
优选的，所述润滑剂包括硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、 石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL- 亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和 聚氧乙烯月桂醇醚中的一种或多种。
本发明还提供了一种依维莫司制剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将依维莫司、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体；
b)将所述混合液体进行干燥，得到依维莫司纳米粒；
c)将所述依维莫司纳米粒与稀释剂、润滑剂混合，得到依维莫司制剂。
优选的，步骤a)中所述溶剂包括水、乙醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种。
优选的，步骤a)中所述混合的方式为搅拌；所述搅拌速度为 2500r/min～3500r/min，搅拌时间为50min～70min。
优选的，步骤b)中所述干燥的方式为喷雾干燥；所述喷雾干燥的喷雾速度为4mL/min～6mL/min，进风温度为55℃～65℃，出风温度为20℃～30℃。
本发明提供了一种依维莫司纳米粒，包括以下组分：依维莫司0.5重量份～1.5重量份；纳米载体10重量份～100重量份；与现有技术相比，本发明提供的依维莫司纳米粒的粒径在纳米级别，大大增加原料药的比表面积，在此基础上，制备得到的依维莫司制剂溶出度高且均匀性好。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下 所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种依维莫司纳米粒，包括以下组分：
依维莫司0.5重量份～1.5重量份；
纳米载体10重量份～100重量份；
在本发明中，所述依维莫司纳米粒包括依维莫司和纳米载体。本发明对所述依维莫司的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的依维莫司的 市售商品即可。本发明提供的依维莫司纳米粒包括0.5重量份～1.5重量份的依维莫司，优选为1重量份。
在本发明中，所述纳米载体，优选为卵磷脂和聚维酮中的一种或两种，更优选为卵磷脂和聚维酮。
本发明对所述纳米载体的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品 即可。本发明提供的依维莫司纳米粒包括10重量份～100重量份的纳米载体，优选为30重量份～70重量份，更优选为50重量份。
在本发明中，所述纳米载体优选为卵磷脂和聚维酮中的一种或两种，更优选为 卵磷脂和聚维酮。本发明对所述纳米载体的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的依维莫司制剂包括10重量份～100重量份的纳米载体，优选为36重量份～70重量份，更优选为50重量份。
在本发明中，所述稀释剂优选为预胶化淀粉或甘露醇，最优选为预胶化淀粉。本发明对所述 稀释剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的依维莫司制剂包括10重量份～100 重量份的稀释剂，优选为50重量份～80重量份，更优选为60重量份。
在本发明中，所述润滑剂优选为硬脂富马酸钠。本发明对所述润滑剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的依维莫司制剂包括0.5重量份～1.5重量份重量份的润滑剂，优选为1 重量份。
在本发明中，所述依维莫司制剂的剂型优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
本发明还提供了一种依维莫司制剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将依维莫司、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体；
b)将所述混合液体进行干燥，得到依维莫司纳米粒；
c)将所述依维莫司纳米粒与稀释剂、润滑剂混合，得到依维莫司制剂。
本发明将依维莫司、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体。在本发明中，所述依维莫司的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的依维莫司的市售商品即可。本发明提供的依维莫司制剂包括0.5重量份～1.5重量份的依维莫司，优选为1重量份。
在本发明中，所述溶剂优选包括水、乙醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种，更优选为水和乙醇中的一种或两种，最优选为水和乙醇。作为 优选方案，本发明所述溶剂为水和乙醇，即为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液 中所述水和乙醇的体积比优选为4:6～6:4，更优选为5:5。
在本发明中，将依维莫司、纳米载体与溶剂混合。所述混合优选具体为：将纳米载体溶于溶剂中，加入依维莫司搅拌，得到混合液体。在本发明中， 所述搅拌能够使依维莫司充分分散于溶有纳米载体的溶剂中。本发明对所述 搅拌采用的装置没有特殊限制，如可采用本领域技术人员熟知的高速搅拌匀浆机。在本发明中，所述搅拌速度优选为2500r/min～3500r/min，更优选为 3000r/min；所述搅拌时间优选为50min～70min，更优选为60min。
得到混合液体以后，本发明将所述混合液体进行干燥，得到依维莫司纳米粒。在本发明中，所述干燥能够除去混合液体中的溶剂。本发明对所述干燥的方式优选为喷雾干燥。本发明对所述喷雾干燥采用的设备没有特殊限制， 如可采用本领域技术人员熟知的高效喷雾干燥机。所述喷雾干燥的喷雾速度 优选为4mL/min～6mL/min，更优选为5mL/min；进风温度优选为55℃～65℃， 更优选为60℃；出风温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃。
得到依维莫司纳米粒以后，本发明将所述依维莫司纳米粒与稀释剂、润 滑剂混合，得到依维莫司制剂。
在本发明中，所述依维莫司制剂的剂型优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。 在本发明中，所述依维莫司颗粒剂的制备方法优选为将所述依维莫司纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，进行制粒，得到依维莫司颗粒剂。在本发明中，所述制粒的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没有特殊限制。
在本发明中，所述依维莫司胶囊剂的制备方法优选为将所述依维莫司纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，得到依维莫司胶囊剂。在本发明中，所述灌装胶囊的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没 有特殊限制。
在本发明中，所述依维莫司片剂的制备方法优选为将所述依维莫司纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，得到依维莫司片剂。在本发明中， 所述压片的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没有特殊限制。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
(1) 将45g大豆卵磷脂与8g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入1g依维莫司后，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到 混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到依维莫司纳米粒。
实施例2
(1) 将30g大豆卵磷脂与6g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入1g依维莫司后，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60分钟，得 到混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到依维莫司纳米粒。
实施例3
(1) 将40g大豆卵磷脂与10g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入1g 依维莫司后，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到混合液体；
(2) 利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到依维莫司纳米粒。
实施例4
(1) 将60g大豆卵磷脂与10g聚维酮K30溶于60％乙醇水溶液中，加入1.5g 依维莫司后，置于高速搅拌匀浆机中，以3500r/min的搅拌速度搅拌70min，得到混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 6mL/min，进风温度为65℃，出风温度为30℃，得到依维莫司纳米粒。
实施例5
(1) 将30g大豆卵磷脂与6g聚维酮K30溶于40％乙醇水溶液中，加入0.5g 依维莫司后，置于高速搅拌匀浆机中，以2500r/min的搅拌速度搅拌50min，得 到混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 4mL/min，进风温度为55℃，出风温度为20℃，得到依维莫司纳米粒。
实施例6
将实施例1制备得到的依维莫司纳米粒与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到依维莫司胶囊剂。
实施例7
将实施例2制备得到的依维莫司纳米粒与80g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到依维莫司胶囊剂。
实施例8
将实施例3制备得到的依维莫司纳米粒与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到依维莫司胶囊剂。
实施例9
将实施例4制备得到的依维莫司纳米粒与80g预胶化淀粉、2g硬脂富马酸 钠混合，灌装胶囊，得到依维莫司胶囊剂。
实施例10
将实施例5制备得到的依维莫司纳米粒与50g预胶化淀粉、0.1g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到依维莫司胶囊剂。
实施例11
(1) 将依维莫司粉碎过80目筛备用；
(2)称取4g过60目筛的依维莫司与45g大豆卵磷脂、8g聚维酮K30，按等量递加法混合均匀，得到依维莫司混粉。
实施例12
将对实施例11制备得到的依维莫司混粉与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到依维莫司胶囊剂。
本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。