本发明涉及药物技术领域，更具体地说，是涉及一种罗氟司特纳米粒、 制剂及其制备方法。
背景技术：
1、药理作用
罗氟司特是Nycomed公司开发的一种口服的选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药物。罗氟司特主要表达于与哮喘有关的炎症细胞，包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞。该药能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，可防止cAMP 降解，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在临床上治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病获得了较好的疗效。罗氟司特还能明显延缓呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量
2、产品优势
该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式抑制与 (COPD) 有关的炎症。作为一天口服一次的药片，罗氟司特不仅是严重 COPD 新疗法中的第一种药品，而且是第一种面向 COPD 患者的口服抗炎药。其独特的性质，有助于更好地治疗慢性阻塞性肺病患者：当与支气管扩张剂联合用药治疗最重度慢性阻塞性肺病患者时，罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益处，由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。
3、市场前景
2010 年7月已在欧盟获准罗氟司特用于用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎，商品名为Daxas；2011年2月28日，美国FDA批准罗氟司特用于严重的COPD治疗，商品名为Daliresp。由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。Nycomed公司2010年罗氟司特销售总额为380万欧元。有关分析家预测，在欧盟地区，罗氟司特上市当年的销售额为700万欧元，到2015年可升至1.50亿欧元。。
技术实现要素：
本发明提供了一种罗氟司特纳米粒、制剂及其制备方法，本发明提供的罗氟司特纳米粒的粒径小，制备的罗氟司特制剂的溶出度高。
本发明提供了一种罗氟司特纳米粒，包括以下组分：
罗氟司特0.1重量份～1.5重量份；
纳米载体10重量份～50重量份；
所述纳米载体包括卵磷脂、聚维酮、聚氰基丙烯酸烷酯、丙烯酰胺、N,N- 亚甲基二丙烯酸胺、聚山梨酯、失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、 十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇、环糊精和环糊精衍生物中的一种或多种。
优选的，所述罗氟司特纳米粒的粒径为1nm～1000nm。
本发明还提供了一种罗氟司特制剂，包括以下组分：
罗氟司特0.1重量份～1.5重量份；
纳米载体重量份10～50重量份；
稀释剂 重量份10～50重量份；
润滑剂 重量份0.1～2重量份；
优选的，所述罗氟司特制剂的剂型为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
优选的，所述稀释剂包括预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、 山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种或多种。
优选的，所述润滑剂包括硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、 石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL- 亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和 聚氧乙烯月桂醇醚中的一种或多种。
本发明还提供了一种罗氟司特制剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将罗氟司特、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体；
b)将所述混合液体进行干燥，得到罗氟司特纳米粒；
c)将所述罗氟司特纳米粒与稀释剂、润滑剂混合，得到罗氟司特制剂。
优选的，步骤a)中所述溶剂包括水、乙醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种。
优选的，步骤a)中所述混合的方式为搅拌；所述搅拌速度为 2500r/min～3500r/min，搅拌时间为50min～70min。
优选的，步骤b)中所述干燥的方式为喷雾干燥；所述喷雾干燥的喷雾速度为4mL/min～6mL/min，进风温度为55℃～65℃，出风温度为20℃～30℃。
本发明提供了一种罗氟司特纳米粒，包括以下组分：罗氟司特重量份0.1～1.5重量份；纳米载体10重量份～50重量份；与现有技术相比，本发明提供的罗氟司特纳米粒的粒径在纳米级别，大大增加原料药的比表面积，在此基础上，制备得到的罗氟司特制剂溶出度高且均匀性好。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下 所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种罗氟司特纳米粒，包括以下组分：
罗氟司特0.1重量份～1.5重量份；
纳米载体10重量份～50重量份；
在本发明中，所述罗氟司特纳米粒包括罗氟司特和纳米载体。本发明对所述罗氟司特的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的罗氟司特的 市售商品即可。本发明提供的罗氟司特纳米粒包括0.1重量份 ～1.5重量份的罗氟司特，优选为0.1～1重量份
在本发明中，所述纳米载体，优选为卵磷脂和聚维酮中的一种或两种，更优选为卵磷脂和聚维酮。
本发明对所述纳米载体的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品 即可。本发明提供的罗氟司特纳米粒包括10重量份～50重量份的纳米载体，优选为10重量份～30重量份，更优选为20重量份。
在本发明中，所述稀释剂优选为预胶化淀粉或甘露醇，最优选为预胶化淀粉。本发明对所述 稀释剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的罗氟司特制剂包括10重量份～50 重量份的稀释剂，优选为10重量份～30重量份，更优选为15重量份。
在本发明中，所述润滑剂优选为硬脂富马酸钠。本发明对所述润滑剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的罗氟司特制剂包括0.1重量份～2重量份的润滑剂，优选为0.2 重量份。
在本发明中，所述罗氟司特制剂的剂型优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
本发明还提供了一种罗氟司特制剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将罗氟司特、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体；
b)将所述混合液体进行干燥，得到罗氟司特纳米粒；
c)将所述罗氟司特纳米粒与稀释剂、润滑剂混合，得到罗氟司特制剂。
本发明将罗氟司特、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体。在本发明中，所述罗氟司特的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的罗氟司特的市售商品即可。本发明提供的罗氟司特制剂包括0.1重量份～1.5重量份的罗氟司特，优选为0.1～1重量份。
在本发明中，所述溶剂优选包括水、乙醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种，更优选为水和乙醇中的一种或两种，最优选为水和乙醇。作为 优选方案，本发明所述溶剂为水和乙醇，即为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液 中所述水和乙醇的体积比优选为4:6～6:4，更优选为5:5。
在本发明中，将罗氟司特、纳米载体与溶剂混合。所述混合优选具体为：将纳米载体溶于溶剂中，加入罗氟司特搅拌，得到混合液体。在本发明中， 所述搅拌能够使罗氟司特充分分散于溶有纳米载体的溶剂中。本发明对所述 搅拌采用的装置没有特殊限制，如可采用本领域技术人员熟知的高速搅拌匀浆机。在本发明中，所述搅拌速度优选为2500r/min～3500r/min，更优选为 3000r/min；所述搅拌时间优选为50min～70min，更优选为60min。
得到混合液体以后，本发明将所述混合液体进行干燥，得到罗氟司特纳米粒。在本发明中，所述干燥能够除去混合液体中的溶剂。本发明对所述干燥的方式优选为喷雾干燥。本发明对所述喷雾干燥采用的设备没有特殊限制， 如可采用本领域技术人员熟知的高效喷雾干燥机。所述喷雾干燥的喷雾速度 优选为4mL/min～6mL/min，更优选为5mL/min；进风温度优选为55℃～65℃， 更优选为60℃；出风温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃。
得到罗氟司特纳米粒以后，本发明将所述罗氟司特纳米粒与稀释剂、润 滑剂混合，得到罗氟司特制剂。
在本发明中，所述罗氟司特制剂的剂型优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。 在本发明中，所述罗氟司特颗粒剂的制备方法优选为将所述罗氟司特纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，进行制粒，得到罗氟司特颗粒剂。在本发明中，所述制粒的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没有特殊限制。
在本发明中，所述罗氟司特胶囊剂的制备方法优选为将所述罗氟司特纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，得到罗氟司特胶囊剂。在本发明中，所述灌装胶囊的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没 有特殊限制。
在本发明中，所述罗氟司特片剂的制备方法优选为将所述罗氟司特纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，得到罗氟司特片剂。在本发明中， 所述压片的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没有特殊限制。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
(1) 将0.1g罗氟司溶于50％乙醇、40g大豆卵磷脂与8g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到 混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到罗氟司特纳米粒。
实施例2
(1) 将0.2g罗氟司溶于50％乙醇、45g大豆卵磷脂与8g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到 混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到罗氟司特纳米粒。
实施例3
(1) 将0.3g罗氟司溶于50％乙醇、50g大豆卵磷脂与8g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到 混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到罗氟司特纳米粒。
实施例4
(1) 将0.4g罗氟司溶于50％乙醇、55g大豆卵磷脂与8g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到 混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 6mL/min，进风温度为65℃，出风温度为30℃，得到罗氟司特纳米粒。
实施例5
(1) 将0.5g罗氟司溶于50％乙醇、55g大豆卵磷脂与8g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到 混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 4mL/min，进风温度为55℃，出风温度为20℃，得到罗氟司特纳米粒。
实施例6
将实施例1制备得到的罗氟司特纳米粒与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到罗氟司特胶囊剂。
实施例7
将实施例2制备得到的罗氟司特纳米粒与80g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到罗氟司特胶囊剂。
实施例8
将实施例3制备得到的罗氟司特纳米粒与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到罗氟司特胶囊剂。
实施例9
将实施例4制备得到的罗氟司特纳米粒与80g预胶化淀粉、2g硬脂富马酸 钠混合，灌装胶囊，得到罗氟司特胶囊剂。
实施例10
将实施例5制备得到的罗氟司特纳米粒与50g预胶化淀粉、0.1g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到罗氟司特胶囊剂。
实施例11
(1) 将罗氟司特粉碎过80目筛备用；
(2)称取4g过60目筛的罗氟司特与45g大豆卵磷脂、8g聚维酮K30，按等量递加法混合均匀，得到罗氟司特混粉。
实施例12
将对实施例11制备得到的罗氟司特混粉与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到罗氟司特胶囊剂。
本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。