一种化合物的应用的制作方法

本发明涉及涉及一种化合物的应用。

背景技术：

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)病因复杂，由多种心、肺或肺血管疾病引起。以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖的病理特征。表现为肺循环压力和阻力增加，可出现右心负荷增大，右心功能不全，肺血流减少，从而引起一系列临床表现，病程中肺动脉高压常呈进行性发展。增强肺动脉血管张力导致右心衰的严重威胁人类生命健康的疾病。特别是特发性动脉性PAH患者多在出现症状后2年左右才能确诊，而确诊后的自然病程在2.5-3.4年。PAH分为“原发性”和“继发性”两类，随着对肺动脉高压认识的逐步深入，2003年世界卫生组织(WHO)“肺动脉高压会议”按照病因、病理生理、治疗方案及预后特点对肺动脉高压进行分类，2004年美国胸科医师学院(ACCP)和欧洲心血管病学会(ESC)对此进行了修订，该分类方法对肺动脉高压患者的治疗具有指导意义。

传统的治疗方法包括吸氧、强心、利尿、钙通道阻滞剂和抗凝剂辅助治疗剂等，主要起到症状的缓解作用。近年来靶向治疗药物的研发与推广使用(主要包括前列环素药物类、磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂以及新近探索的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、5-羟色胺转运子抑制剂、生长因子抑制剂、Rho激酶抑制剂等)以及活体肺移植等治疗方法大大改善了患者的预后。这些药物能一定程度的缓解PAH的症状，患者接受治疗情况下的中位生存时间仅为2.7年，目前肺动脉高压仍缺乏特效的治愈方法，因此，寻找新的特异性治疗药物显得尤为重要。

技术实现要素：

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种治疗效果确切，治疗成本低的肺动脉高压治疗药物。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了2-氨基嘌呤在制备治疗肺动脉高压药物中的应用，以2-氨基嘌呤作为活性成分制备治疗肺动脉高压的药物。

进一步地，所述应用以2-氨基嘌呤作为唯一活性成分制备治疗肺动脉高压的药物。

更进一步地，所述2-氨基嘌呤至少包括结构式(Ⅰ)所示的化合物：

需要说明的是，所述化合物2-氨基嘌呤可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成。合成后可以通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。

作为优选，所述药物为口服制剂。本发明经试验发现，将所述2-氨基嘌呤结构式(Ⅰ)所示的化合物制备的药物经口灌胃患肺动脉高压的大鼠，具有明显的治疗效果。

本发明通过实验研究发现，本发明所述2-氨基嘌呤与上述化合物对低氧和药物诱导所致的肺动脉高压动物模型有明显的治疗作用。

但需要说明的是，本发明所述的肺动脉高压涵盖已知多种致病机理导致的肺动脉高压，如动脉性肺动脉高压(包括特发性、可遗传性、药物和毒物所致及新生儿持续性)、左心疾病相关性肺动脉高压(包括心脏收缩功能不全、舒张功能不全和瓣膜病)、肺部疾病或低氧血症所致肺动脉高压(包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压，以及其他不明因素所致肺动脉高压，其中，对于低氧血症所致的肺动脉高压应用效果更为显著。

所述药物组合物的制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。所述的口服剂型可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

本发明所述药物组合物的治疗有效用量介于0.1～200mg/kg体重/天之间。本发明所述药物组合物的优选有效用量介于1～100mg/kg体重/天之间；更优选为l0～50mg/Kg体重/天之间，建议用在人体的所述药物组合物的优选有效用量介于0.15～15mg/kg体重/天之间；更优选为1.5～8mg/Kg体重/天之间。所述的“治疗有效用量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。

所述治疗肺动脉高压的药物组合物(药剂)优选使用方法为口服，优选的剂量为每天10～50mg/Kg，每天固定的时间灌胃处理一次。

本发明的有益效果在于：

本发明通过试验研究发现了2-氨基嘌呤抑制肺动脉高压的作用，在2-氨基嘌呤和肺动脉高压的致病的分子机理研究上做出了新的突破，为防治继发性肺动脉高压的新药筛选和临床治疗提供理论依据和靶标。

本发明进一步确定了2-氨基嘌呤中的结构式(Ⅰ)所示的化合物对肺动脉高压的治疗作用，尤其适合治疗低氧血症所致的肺动脉高压。

本发明提供的技术方案具有较强的临床意义，可为肺动脉高压预防措施和治疗方法优化提供坚实的基础。

具体实施方式

2-氨基嘌呤(2-Aminopurine,2-AP),购自美国Sigma公司。

下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

附图说明

图1为本发明实施例1中2-氨基嘌呤处理对低氧诱导大鼠肺血流动力学和右心室肥厚度的影响结果；

图2为本发明实施的例1中2-氨基嘌呤处理对低氧诱导大鼠右心室占比的影响的结果；

图3为本发明实施例1中2-氨基嘌呤处理对对低氧诱导大鼠动脉中层壁厚比的影响的结果；

图4为本发明实施例1中2-氨基嘌呤处理对低氧诱导大鼠管壁中层横截面积比的影响的结果。

实施例 2-氨基嘌呤对低氧所致肺动脉高压的影响试验

雄性Sprague Dawley(SD)大鼠购自北京维通利华实验动物有限公司，体重200±20g，随机分为5组(每组10只)(普通饲料购自军科院，小鼠自由采食)。第一组正常氧对照组、第二组缺氧模型对照组、第三组缺氧模型溶解对照、第四组2-氨基嘌呤低剂量组(10mg/kg/d)、第五组2-氨基嘌呤高剂量组(50mg/kg/d)。正常对照组大鼠在常压常氧(21％O₂)环境饲养，其余各组置于常压低氧舱内(氧浓度11％O₂)进行不间断性低氧，持续6周。2-氨基嘌呤治疗组(第四组和第五组)是建模开始2周后，每天灌胃给药1次，持续4周。正常氧对照组和模型对照组(第二组和第三组)在建模开始2周后，于每次缺氧前灌胃给予等量的溶剂作为对照。

1、血流动力学指标测定：自大鼠右侧颈外静脉插入充有肝素溶液(0.9％氯化钠溶液+肝素10U/m1)的聚乙烯塑料微导管，导管的另一端与微型压力传感器相连监测压力变化，在压力波形的引导下，导管经上腔静脉进入右房、三尖瓣口、右室(RV)，最后进入肺动脉干，测定平均肺动脉压(mPAP)及右心室收缩期末压力(RVSP)等。稳定30分钟后，用POWERLAB多道智能生理信号采集系统采集、记录和分析各项指标。

2、右心室(RV)肥厚指标的测定：实验结束后，剖胸取出小鼠心脏，剪去心房组织。沿室间隔边缘分离出RV，左心室(LV)和室间隔(S)，用滤纸吸干水分后称量RV，LV和S的重量，以RV/(LV+S)比值来反映RV肥厚程度(图2)。

3、肺血管病理检测：从右肺下叶相同部位取组织块，置于10％中性甲醛(pH7.4)中固定2天。常规石蜡包埋，连续切片，苏木精-伊红染色及弹力纤维染色(Hart改良法染色弹力纤维，Van Gieson复染)，光镜下观察肺小动脉形态学变化。并用图像分析仪测量弹力纤维染色切片中与呼吸性细支气管及肺泡管伴行的肺小动脉(直径小于100μm)的外径(ED)、动脉中层壁厚(MT)、管壁中层横截面积(MA)、血管管腔横截面积(VA)和血管总横截面积(TAA)，然后分别计算血管壁中层厚度占外径的百分比(MT％)(图3)，血管壁中层横截面积占血管总横截面积的百分比(MA％)(图4)，反映肺小血管管壁增厚程度。每只大鼠肺切片共测量6～10条肺小动脉的上述指标，计算出均数作为该只大鼠的血管指标并行统计学分析。各组大鼠肺血管病理指标和右心室肥厚的影响

根据图-4的试验结果(*P＜0.05，**P＜0.01)可以看出，正常对照组右心室无增厚，缺氧对照组右心室明显肥厚，右心室肥厚指数RV/(LV+S)明显升高。病理检测发现：缺氧对照组右心室可见肥大的心肌细胞，肺小动脉壁增厚，管腔狭窄。而2-氨基嘌呤两个剂量组都对肺动脉的病理重塑有改善作用，包括减小动脉中层壁厚比，管壁中层横截面积比以及降低右心室肥大，且有一定的剂量依赖性。