一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂的制作方法

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂。

背景技术：

头孢布烯(Ceftibuten)是由日本盐野义公司研制的第三代口服广谱头孢菌素，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定，且具有抗生素后效应；具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点，用于治疗由敏感菌株引起的各种感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、沁尿系统感染、肠炎和胃肠炎等。

头孢布烯的化学名称为(+)-(6R,7R)-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺]-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二水物，结构式如式(Ⅰ)所示：

式（）。

β-内酰胺抗生素，如青霉素类药物和头孢菌素类药物，由于母核的稳定性较差，容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的聚合物产物与过敏性休克有密切的关系。青霉素中聚合物杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应发生率为0.2％；聚合物杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应发生率为0.43％；聚合物杂质平均为76.7μg/g时，过敏率为0.74％。头孢菌素过敏反应虽不及青霉素如此严重，但聚合物高时，同样会引起人体过敏反应。

头孢布烯遇光、热、水、氧化等不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢布烯抗生素，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢布烯二水合物，头孢布烯二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢布烯二水合物或头孢布烯药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢布烯二水合物晶体。

此外，头孢布烯的水溶性差、流动性不好、具有吸湿性等给制剂的制备带来了困难，其制备的胶囊大都存在溶出度低，稳定性不好，聚合物含量高等缺陷。

US4812561公开了一种口服头孢菌素的结晶性水合物及其组合物，其公开的结晶水合物为二水合物、三水合物或其混合物，该结晶水合物的制备方法为：将原料溶解在酸水溶液中，使溶液的pH在约室温（具体在0-70℃）上升（具体是升至pH1.5-5.0）以分出结晶。必要时，搅拌混合物使结晶完全。分离出湿的结晶，在室温和约大气压下，在相对湿度不低于15%的惰性气体中干燥。该方法制得的结晶水合物具有高度的稳定性，经加速试验证实，在一个月后，其仍能保持97.8%的效能。本发明还提供了一种能长期保持稳定的组合物，发现将此水合物装入明胶硬胶囊并用明胶带封住可使它极不易变色和失活。本发明胶囊的制备具体如下：将药理有效量的水合物与添加剂（如填充剂、润滑剂）相混合，然后装入胶囊，在胶囊盖和体整个连接处的周边涂上明胶水溶液，干燥形成明胶带。明胶硬胶囊可是通常的商品胶囊，没有特殊的大小及颜色的限制，可以含燃料和/或色素。但是，申请人经过大量的试验研究证实，本发明所得的结晶水合物的杂质含量，尤其是聚合物含量仍很高，其流动性、溶解性也还有待提高。制得的胶囊剂虽然纯度及稳定性较好，但其溶出度、聚合物杂质含量并不理想。

CN105153198A公开了一种头孢布烯的制备方法该方法是一种新的制备头孢布烯的方法，其收率高，纯度高，操作简便，是一条绿色清洁的生产工艺，适合于一定规模的工业化生产。HPLC纯度98.5%-99.2%，经测定其衍射数值与US4812561相近，所得结晶水合物的杂质含量，尤其是聚合物含量高，其流动性、溶解性也较差。

CN104546862A公开了一种头孢布烯药物组合物及其制备方法，其中胶囊剂由头孢布烯、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和滑石粉经过特定的制备方法制成。申请人对其制备的胶囊进行了溶出度、杂质检测及稳定性试验，发现其溶出度差，杂质含量高，稳定性也很差。

EP3031450A1公开了一种头孢布烯胶囊，其包含了粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，实施例公开的处方为二水头孢布烯、硬脂酸镁、微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠，通过控制二水头孢布烯的粒径，解决了由于头孢布烯低水溶性导致制剂的溶出度不好，影响药物吸收的难题，新开发的头孢布坦制剂在体内易于和快速分散，具有高的吸收和生物利用度。申请人对其制备的胶囊进行了杂质检测及稳定性试验，发现其杂质含量高，稳定性也较差，溶出度有待进一步提高。

WO2013151518A1公开了一种包含至少两种不同的具有高水溶解度pH剂的组合物头孢布坦胶囊制剂，所述制剂包含除了至少一种药学上可接受的赋形剂和片剂组合物。可以在本发明的制剂中使用的药学可接受的赋形剂可以包含崩解剂，助流剂，润滑剂和粘合剂，其制得的胶囊剂溶出度较高，但经试验发现其杂质、聚合物含量较高，且稳定性较差。

本发明人以现有头孢布烯粗品为原料，经过大量试验，制得了一种完全不同于现有技术（如US4812561、CN105153198A、市售产品等等）的新晶型的头孢布烯晶体化合物，并通过试验，惊喜地发现该晶体化合物纯度高，聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种头孢布烯粉针剂，该粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯粉针剂，所述的粉针剂的组成为：头孢布烯1重量份，无水碳酸钠0.1-0.3重量份；

所述的头孢布烯的结构式如式(Ⅰ)所示，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，

式（）。

优选的，所述的头孢布烯粉针剂的组成为：头孢布烯1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。

所述的头孢布烯粉针剂由以下制备方法制备而成：

（1）按比例称取头孢布烯晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

上述头孢布烯晶体化合物，由以下方法制得：

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取头孢布烯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在超声场作用下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢布烯晶体化合物。

上述的头孢布烯原料可以是采用现有技术的方法所公开的头孢布烯的合成方法制备得到的头孢布烯，也可以是市售的头孢布烯原料药。

上述制备方法中，其中，步骤2）所述混合溶液A的体积与头孢布烯的质量的比为8ml-10ml:1g。步骤4）所述超声场功率为0.5-0.6KW。步骤4）所述混合溶液B的体积为混合溶液A的体积的6-8倍。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的头孢布烯晶体化合物不仅纯度高，聚合物含量低，稳定性好，而且其不易吸湿，流动性、溶解性等明显优于现有技术；

（2）本发明所提供的头孢布烯的制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产；

（3）本发明含有该头孢布烯晶体化合物的粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。

附图说明

图1为本发明头孢布烯粉针剂中头孢布烯晶体化合物的X射线粉末衍射图。

图2为图1所示的头孢布烯晶体化合物的热分析图谱。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1头孢布烯晶体化合物的制备

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取头孢布烯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与头孢布烯的质量的比为8ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.5KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的体积为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢布烯晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定（测定方法同US4812561），以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱（图1）在6.6°、8.6°、13.2°、16.7°、20.3°、22.9°、26.1°、32.3°、8.0°、11.4°、13.8°、15.1°、17.5°、19.9°、27.9°处显示有特征衍射峰。

采用卡氏水分测定法测定水分含量为8.08wt%，与理论值基本吻合。

采用热重分析测定，结果如图2所示，结晶水含量为8.07wt%，与理论值基本吻合。

实施例2头孢布烯晶体化合物的制备

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取头孢布烯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与头孢布烯的质量的比为9ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的体积为混合溶液A的体积的7倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢布烯晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例3头孢布烯晶体化合物的制备

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取头孢布烯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与头孢布烯的质量的比为10ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的体积为混合溶液A的体积的8倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢布烯晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例4头孢布烯晶体化合物的制备

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取头孢布烯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与头孢布烯的质量的比为8ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的体积为混合溶液A的体积的8倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢布烯晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例5头孢布烯晶体化合物的制备

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取头孢布烯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与头孢布烯的质量的比为10ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.5KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的体积为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢布烯晶体化合物。

用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

制剂实施例1：头孢布烯粉针剂的制备：

组成为：本发明制备的头孢布烯晶体1重量份，无水碳酸钠0. 1重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取头孢布烯晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

制剂实施例2：头孢布烯粉针剂的制备：

组成为：本发明制备的头孢布烯晶体1重量份，无水碳酸钠0.2重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取头孢布烯晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

制剂实施例3：头孢布烯粉针剂的制备：

组成为：本发明制备的头孢布烯晶体1重量份，无水碳酸钠0. 3重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取头孢布烯晶体和无水碳酸钠，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

试验品1：本发明实施例1所制备的头孢布烯晶体化合物。

试验品2：本发明实施例4所制备的头孢布烯晶体化合物。

对照品1：按照CN105153198A实施例1的方法制得头孢布烯晶体化合物。

对照品2：按照US4812561例2的方法制得头孢布烯晶体化合物。

实验例1：流动性试验

本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆椎体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表1，休止角越大，流动性越差。

表1流动性试验结果

从表1可知，与现有技术中的头孢布烯相比，本发明所提供的头孢布烯化合物流动性显著提高，有利于制剂的制备，溶出度、生物利用度的提高。

实验例2：溶解性试验

在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25℃下加入头孢布烯至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中头孢布烯的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的头孢布烯沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出头孢布烯的含量（浓度（mg/ml））。结果见表2。

表2室温下本发明头孢布烯新晶型化合物与现有技术晶型的水溶性对比

从表2可以看出，本发明提供的头孢布烯新晶型化合物的水溶性与现有技术相比，有显著提高。

实验例3：吸湿性试验

将各样品开口置洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％与92.5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，以费歇尔法测定各样品的水分含量，试验结果与0天比较，实验结果见表3。

表3吸湿性试验结果

从上表可以看出，本发明提供的头孢布烯晶体化合物在高湿度条件下基本不吸湿，其在高湿环境下的稳定性明显优于采用现有技术的头孢布烯。

实验例4：影响因素试验

将试验品和对照品模拟上市包装，在高温60℃、光照4500Lx、高湿（RH90%±5%）条件下放置10天，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，结果见表4。

表4化合物影响因素试验结果

药品质量的高低直接关系到千百万劳动人民身体的健康，也关系到我国经济建设的成效、国防的巩固和民族的兴旺发达；它已远不是医药工业企业本身范围的事，而是整个民族、世界的大事。本领域技术人员均清楚知晓，在制药技术发达的当代，药品安全标准被不断提升，所制备的药品的纯度也越来越高，有效地降低杂质含量，哪怕是零点几个百分点，也可以有效地降低不良反应的发生，因此杂质含量对药品质量和人民用药安全至关重要。药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人，因此，贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要，稳定性是决定药品质量好坏的关键，在药品贮存和运输过程中，稳定性不好，杂质变化大直接影响人民用药安全。

从上表可以看出，采用本发明提供的头孢布烯晶体化合物的有关物质、聚合物等含量均很低，且稳定性显著优于现有技术的头孢布烯，有效地提升了药品安全性及存储的稳定性，降低了不良反应的发生。

对本发明其它实施例的头孢布烯晶体化合物也进行了上述实验例1-4，其获得的结果相似。

实验例6：粉针剂影响因素试验

制剂试验品1：本发明制剂实施例1所制备的头孢布烯粉针剂。

制剂试验品2：本发明制剂实施例2所制备的头孢布烯粉针剂。

将制剂试验品模拟上市包装，在高温60℃、光照4500Lx、高湿（RH90%±5%）条件下放置10天，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，结果见表5。

表5制剂影响因素试验结果

由以上结果发现，本发明含有该头孢布烯晶体化合物的粉针剂纯度高、杂质含量低，稳定性好。

对本发明其它制剂实施例的头孢布烯粉针剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。