激酶抑制剂的组合及其用途的制作方法

交叉引用

本申请要求提交于2011年2月23日的美国临时申请61/446,016的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术：

激酶信号传导途径在许多生物过程中发挥着核心作用。已发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多种形式的癌症、炎性疾病、代谢紊乱、血管和神经元疾病(Gaestel等人,Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。近年来，与致癌信号传导途径有关的激酶已成为在治疗包括多种类型癌症在内的多种疾病方面的重要药物靶标。

雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)，又称雷帕霉素的机械靶标，是一种调控细胞生长、翻译控制、血管发生和/或细胞存活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR由FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)基因编码。mTOR是两种复合物mTORC1和mTORC2的催化亚单位。mTORC1由mTOR、mTOR的调节相关蛋白质(Raptor)、哺乳动物LST8/G-蛋白β-亚单位样蛋白质(mLST8/GβL)、PRAS40和DEPTOR组成。mTOR复合物2(mTORC2)由mTOR、mTOR的雷帕霉素不敏感侣伴(companion)(Rictor)、GβL和哺乳动物应激活化蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)组成。

除了根据它们的亚单位以外，mTORC1和mTORC2还根据它们对雷帕霉素及其类似物(又称雷帕霉素类似物(rapalogs))的敏感性差异进行区分。雷帕霉素结合并且别构抑制mTORC1，但是mTORC2通常是雷帕霉素不敏感的。作为由mTORC2介导的这种雷帕霉素不敏感的mTOR信号传导的结果，用雷帕霉素类似物处理的癌细胞通常只显示对mTOR信号传导的部分抑制，这会导致增强的存活和对雷帕霉素治疗的抗性。

通常在疾病中失调的细胞功能中涉及的另一组激酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3K)家族的酶。这些脂质激酶将磷脂酰肌醇(PtdIns)的肌醇环的3-位羟基磷酸化，从而激活与诸如细胞生长、增殖、分化、运动性、存活和细胞内运输等过程相关的信号级联。这些涉及PI3K的过程的破坏会导致许多疾病，包括癌症、变应性接触性皮炎、类风湿关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症以及心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。

PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活从而产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP₃)，PIP3作用于下游效应物，如在Akt/PDK1途径中的效应物、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。

I型PI3K的α同种型与多种人类癌症有关。已经证明，在内皮细胞迁移的控制中，血管发生选择性地需要PI3K的α同种型。(Graupera等人,Nature 2008；453；662-6)。据认为，编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变发生于许多人类癌症如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌中。通常，编码PI3Kα的基因中的突变是在螺旋和激酶结构域中的几个热点内聚集的点突变，如E542K、E545K和H1047R。已经证明，许多这样的突变是致癌的功能获得性突变。虽然其他的PI3K同种型如PI3Kδ或PI3Kγ主要在造血细胞中表达，但是PI3Kα与PI3Kβ为组成型表达的。

尤其是，I类PI3K的δ同种型与许多疾病和生物过程有关。PI3Kδ主要在造血细胞中表达，这些细胞包括白细胞，如T-细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。PI3Kδ整体地参与哺乳动物的免疫系统功能，如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞的功能和嗜中性粒细胞的活性。由于其在免疫系统功能中不可或缺的作用，在与不希望的免疫反应如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿关节炎、自身免疫性疾病如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸系统疾病有关的许多疾病中也涉及到PI3Kδ。在免疫系统功能中涉及到的其他I类PI3K包括PI3Kγ，其在白细胞信号传导中发挥着作用，并与炎症、类风湿关节炎和诸如狼疮的自身免疫性疾病有关。

PI3Kβ主要与多种类型的癌症有关，包括PTEN-阴性癌症(Edgar等人,Cancer Research(2010)70(3):1164-1172)和过量表达HER2的癌症如乳腺癌和卵巢癌。

技术实现要素：

由于mTOR和PI3K的多样化的重要功能，以低特异性结合并抑制一系列激酶同种型和复合物的药物会引起有害的副作用。例如，PI3Kβ的过度抑制可引起不希望的对代谢途径的作用和胰岛素信号传导的破坏。或者，PI3Kδ和/或PI3Kγ的过度抑制可破坏或降低免疫功能。本公开内容提供了一种有效靶向疾病相关途径，同时限制不希望的副作用的备选方法。

因此，本发明提供了一种用于治疗受试者中与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法，包括同时或相继地向所述受试者施用治疗有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂的组合，其中该PI3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)对PI3-激酶α的选择性抑制，其中该一种或多种I型PI3-激酶选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。一方面，该组合包含治疗有效剂量的PI3-激酶α抑制剂和治疗有效量的mTOR抑制剂。另一方面，2该组合包含协同有效治疗量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂，其中该PI3-激酶α抑制剂和/或mTOR抑制剂以亚治疗量存在。

在一些实施方案中，与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况可包括但不限于肿瘤疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾病。例如，肿瘤疾病可以是NSCLC，头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌、子宫内膜癌和其他形式的癌症。

在一些实施方案中，所述与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况可选自肿瘤疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病。

在一些实施方案中，所述肿瘤疾病可选自NSCLC，头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌、子宫内膜癌。

本发明进一步提供了一种抑制细胞中Akt(S473)和Akt(T308)两者的磷酸化的方法，包括使细胞与有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂接触，如通过基于细胞的试验或体外激酶试验所确定的，该mTOR抑制剂相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制mTORC1和mTORC2两者的活性，其中该PI3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)对PI3-激酶α的选择性抑制，其中该一种或多种I型PI3-激酶选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些实施方案中，该PI3-激酶α抑制剂相对于由PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的所有其他I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性抑制PI3-激酶α。

例如，如在体外激酶试验中所确定的，在本发明方法中使用的PI3-激酶α抑制剂以约500nM或更低、400nM或更低、300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、10nM或更低、1nM或更低的IC50值抑制PI3-激酶α。在另一种情况下，PI3-激酶α抑制剂选择性抑制PI3-激酶α，其IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的一种、两种、三种或所有其他I型PI3-激酶的IC50值低至少2、5、10、50、100、1000倍。在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以小于约200nM的IC50值选择性抑制PI3-激酶α，且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值低至少2、5或10倍。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，所述PI3-激酶α抑制剂可以以约100nM或更低的IC50值抑制PI3-激酶α。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，所述PI3-激酶α抑制剂可以以约10nM或更低的IC50值抑制PI3-激酶α。

在一些实施方案中，所述PI3-激酶α抑制剂选择性抑制PI3-激酶α，其IC50值可比针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值低至少50倍。

在一些实施方案中，所述PI3-激酶α抑制剂可以以小于约200nM的IC50值选择性抑制PI3-激酶α，且所述IC50值可比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值低至少5倍。

在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以比其针对PI3-激酶γ或PI3-激酶δ的IC50值低至少5倍的IC50值选择性抑制PI3-激酶α和/或PI3-激酶β。在其他实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以比其针对PI3-激酶γ或PI3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制PI3-激酶α和/或PI3-激酶β。在其他实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以比其针对PI3-激酶γ或PI3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制PI3-激酶α。

在本发明方法的一些实施方案中，mTOR抑制剂结合并直接抑制mTORC1和mTORC2两者。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约500nM或更低、400nM或更低、300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、50nM或更低、10nM或更低或1nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。在另一实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且该mTOR抑制剂对一种或多种选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的I型PI3-激酶基本上无活性。或者，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且该IC50值比其针对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶低2、5或10倍。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，所述mTOR抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，所述mTOR抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，所述mTOR抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5倍。

在一些实施方案中，mTor抑制剂选择性抑制mTORC1。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mTor抑制剂以约1000nM或更低、500nM或更低、100nM或更低、50nM或更低、10nM或更低的IC50值抑制mTORC1。在一些实施方案中，mTor抑制剂为雷帕霉素或雷帕霉素类似物。在其他实施方案中，mTor抑制剂为西罗莫司(雷帕霉素)、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依维莫司(RAD-001)、坦罗莫司(CCI-779)、唑罗莫司(ABT-578)或比欧莫司(biolimus)A9(乌米莫司(umirolimus))。

在一些实施方案中，mTOR抑制剂为式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X₁为N或C-E¹，X₂为N或C，X₃为N或C，X₄为C-R⁹或N，X₅为N或C-E¹，X₆为C或N，且X₇为C或N；并且其中没有超过两个氮环原子相邻；

R₁为H、–L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-C_1-10烷基芳基、-L-C_1-10烷基杂芳基、-L-C_1-10烷基杂环基、-L-C_2-10烯基、-L-C_2-10炔基、-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基、-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C_3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基或-L-杂环基，其中每一个均为未取代的或被一个或多个独立的R³取代；

L为不存在的、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R³¹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R³¹)-或-N(R³¹)-；

E¹和E²独立地为–(W¹)_j-R⁴；

M₁为5、6、7、8、9或10元环系，其中该环系为单环或双环，被R₅取代且此外任选地被一个或多个–(W²)_k–R²取代；

每个k为0或1；

E¹中的j或E²中的j独立地为0或1；

W¹为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

W²为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

R²为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基(例如，C_2-10烷基-单环芳基、C_1-10烷基取代的单环芳基或C_1-10烷基双环芳基)、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基(例如，单环芳基-C_2-10烷基、取代的单环芳基-C_1-10烷基或双环芳基-C_1-10烷基)、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个均为未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R³和R⁴独立地为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-4烷基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R⁵为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²；

R³¹、R³²和R³³各自独立地为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基为未取代的或被一个或多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代；

–NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或多个–NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个更多的杂原子；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个均为未取代的或被一个或多个独立的R⁶取代；

R⁶为卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代；并且

R⁹为H、卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个均为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代。

17在其他实施方案中，PI3-激酶α抑制剂是下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W^1'为N、NR^3'或CR^3'；W^2'为N、NR^4'、CR^4'或C＝O；W^3'为N、NR^5'或CR^5'；W^4'为N，其中没有超过两个N原子且没有超过两个C＝O基团相邻；

W^5'为N；

W^6'为N或CR^8'；

W^a'和W^b'独立地为N或CR^9'；

W^c'和W^d'中的一个为N，而另一个为O、NR^10'或S；

R^1'和R^2'独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环状部分；

R^3'和R^4'独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环状部分；

或者R^3'和R^4'一起形成环状部分；

R^5'、R^6'、R^7'和R^8'独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环状部分；

R^9'为烷基或卤代；且

R^10'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环状部分。

在其他实施方案中，PI3-激酶α抑制剂为下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X为O或S或N；

W^1'为S、N、NR^3'或CR^3'，W^2'为N或CR^4'，W^3'为S、N或CR^5'，W^4'为N或C，且W^7'为N或C，其中没有超过两个N原子且没有超过两个C＝O基团相邻；

W^5'为N或CR^7'；

W^6'为N或CR^8'；

R^1'和R^2'独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环状部分；

R^3'和R^4'独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环状部分；

或者R^3'和R^4'一起形成环状部分；且

R^5'、R^7'和R^8'独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环状部分。

对于本发明的任何方法，PI3-激酶α抑制剂和/或mTOR抑制剂可经肠胃外、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经由导管或支架局部递送、皮下、脂肪内(intraadiposally)或鞘内施用。在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂和/或mTOR抑制剂在同一制剂中共同施用至受试者。在其他实施方案中，PI3-激酶α抑制剂和/或mTOR抑制剂在不同制剂中共同施用至受试者。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的PI3-激酶α抑制剂和一定量的mTOR抑制剂的组合，其中所述组合在有此需要的受试者中提供协同治疗效果。例如，该药物组合物配制为口服剂量。在一些实施方案中，这些量中的至少一个以亚治疗量施用。在其他实施方案中，药物组合物配制成片剂或胶囊。例如，PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂包装成单独的片剂。在其他实施方案中，PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂配制成单一口服剂型。

本发明还提供了一种方法，其包括：(a)确定受试者中与由PI3-激酶α介导的疾病状况相关的PI3-激酶α突变的存在；和(b)向所述受试者施用本发明的药物组合物。例如，该突变在编码PI3-激酶α的核苷酸序列中。示例性的突变可包括但不限于缺失、插入、平移(translation)，其可导致编码PI3-激酶α的核酸序列的点突变、移码和/或平移。在另一实例中，该突变在PI3-激酶α的氨基酸序列中。

在本发明任何方法的一些实施方案中，受试者或细胞包含与由PI3-激酶α介导的疾病状况相关的PI3-激酶α中的突变。在一些实施方案中，所述受试者或细胞可包含编码PI3-激酶α的核苷酸序列中的突变，该突变可与由PI3-激酶α介导的疾病状况相关。

在一些实施方案中，所述mTOR抑制剂可选择性地抑制mTORC1。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，所述mTOR抑制剂可以以约1000nM或更低的IC50值抑制mTORC1。

在一些实施方案中，所述mTor抑制剂可为雷帕霉素或雷帕霉素类似物。

在一些实施方案中，所述mTor抑制剂可为西罗莫司(雷帕霉素)、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依维莫司(RAD-001)、坦罗莫司(CCI-779)、唑罗莫司(ABT-578)或比欧莫司A9(乌米莫司)。

在一些实施方案中，所述PI3-激酶α抑制剂可以以比其针对PI3-激酶γ或PI3-激酶δ的IC50值低至少5倍的IC50值选择性抑制PI3-激酶α和PI3-激酶β。

在一些实施方案中，所述PI3-激酶α抑制剂可以以比其针对PI3-激酶γ或PI3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制PI3-激酶α和PI3-激酶β。

在一些实施方案中，所述PI3-激酶α抑制剂可以以比其针对PI3-激酶γ或PI3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制PI3-激酶α。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而以相同程度并入本文，犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利和专利申请通过引用而并入。

附图说明

本发明的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本发明原理的示例说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点更好的理解，在附图中：

图1为在人类癌症中激活的多种不同信号传导途径的示意图。

图2为显示在临床前乳腺癌模型中用PI3-激酶α抑制剂(化合物A)和mTor抑制剂(化合物B)联合治疗对肿瘤重量的协同效应的图。

图3为显示化合物A和化合物B联合治疗在下调Akt和S6磷酸化方面的协同效应的Western印迹。

图4为显示化合物A和雷帕霉素联合治疗在减小临床前乳腺癌模型的肿瘤体积方面的协同效应的图。

图5示出了A)由mTORC1和mTORC2介导的不同信号传导途径的图示，和B)显示mTORC1依赖性NRDG1磷酸化对化合物B的敏感性而对雷帕霉素无敏感性的Western印迹。

图6示出了A)显示在PTEN突变阴性对照肿瘤模型中化合物B相对于化合物A的选择性的图，B)显示在PTEN突变细胞中化合物B而不是化合物A对Akt、S6和4EBP磷酸化的选择性抑制的Western印迹，和C)显示化合物A在抑制PI3Kα超过抑制mTOR和其他PI3K同种型方面的特异性，和化合物B在抑制mTOR超过抑制PI3K同种型方面的特异性的图表。

图7为显示化合物B对Akt的丝氨酸473处磷酸化相比对苏氨酸308处磷酸化的差异抑制的Western印迹(上图)。还示出了全-PI3K(Pan-PI3K)抑制剂与化合物B在Akt磷酸化抑制方面的比较。

图8为显示全-PI3K抑制剂，而不是化合物A，在体内阻断B细胞功能的图。小鼠用TNP-Ficoll免疫并用1)载体；2)70mg/kg GDC0941；3)30mg/kg化合物A；4)60mg/kg化合物A；或5)120mg/kg化合物A处理7天。抗体的产生被测量为相对于经载体处理的对照组的百分比。

图9在左图中示出了显示使用70mg/kg全-PI3K抑制剂和60mg/kg化合物A，乳腺癌模型的肿瘤重量减少的图，并在右图中示出了对于70mg/kg全-PI3K抑制剂相比60mg/kg化合物A，小鼠脾脏中MZB细胞的存在量减少的图。

图10图示了在各种人类癌症中PI3Kα突变的频率。

图11为显示在具有升高的PI3Kα活性的细胞系中，化合物A对PI3K途径的抑制的Western印迹。左列示出了来自带有PIK3CA突变的MDA-MB-361乳腺癌细胞的数据。中间列示出了来自带有PIK3CA突变的MDA-MB-453乳腺癌细胞的数据。右列示出了来自带有HER2突变的SKBr3乳腺癌细胞的数据。

图12示出了A)显示化合物A对Akt在丝氨酸473处磷酸化的抑制的Western印迹；和B)在PTEN突变细胞系中化合物A对Akt在丝氨酸473处磷酸化的抑制的降低。

图13为显示化合物A优先抑制带有PI3Kα突变的肿瘤细胞的增殖的图表。

发明详述

本发明的多个方面参考用于说明的示例应用描述如下。应该理解，为了提供对本发明的全面理解，阐述了大量具体细节、关系和方法。然而，相关领域普通技术人员将会容易地认识到，可在没有一项或多项所述具体细节的情况下，或使用其他方法来实施本发明。本发明不受所述的动作或事件顺序的限制，因为一些动作可以不同顺序发生和/或与其他动作或事件同时发生。此外，不是全部所述的动作或事件都是实施本发明的方法所需的。

本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案，而并非意在限制本发明。如本文使用的单数形式“一种”、“一个”及“该”也意在包括复数形式，除非上下文明确另有指明。此外，就术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或其变化形式在发明详述和/或权利要求中使用来说，这些术语意在以与术语“包含”类似的方式涵盖在内。

术语“约”或“大约”是指在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差范围内，其将部分依赖于该值是如何测量或确定的，即测量系统的局限性。例如，根据本领域中的实践，“约”可指在1个或大于1个标准差之内。或者，“约”可指给定值的多达20％，优选地多达10％，更优选地多达5％，以及更优选地多达1％的范围。或者，尤其是对于生物系统或过程，该术语可指在一个值的数量级之内，优选地在5倍以内，更优选地在2倍以内。当特定值在本申请和权利要求中描述时，除非另有说明，应假设术语“约”意指在特定值的可接受误差范围内。

如本文使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“缓解”和“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或预期的效果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处意指根除或改善所治疗的基础病症。此外，治疗益处也可通过根除或改善与基础病症相关的一种或多种生理症状而实现，从而在患者中观察到改善，即使该患者可能仍然受到该基础病症的折磨。对于预防益处，可将组合物施用给处于特定疾病发展风险中的患者，或报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未作出对该疾病的诊断。

如本文使用的术语“肿瘤状况”是指具有诸如不受控制的增殖、无限增殖性、转移潜能、快速生长和增殖速率、紊乱的致癌信号传导和某些特有的形态特征等异常生长特征的细胞的存在。这包括以下细胞的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)发生异常酪氨酸激酶激活的其他增殖性疾病的良性和恶性细胞；(3)通过受体酪氨酸激酶而增殖的任何肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活而增殖的任何肿瘤；和(5)发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶激活的其他增殖性疾病的良性和恶性细胞。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现如以下定义的预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述抑制剂的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)，或正在接受治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定响应(例如，增殖的减少或靶蛋白活性的下调)的剂量。具体的剂量将根据所选择的特定化合物、将要遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、施用时机、所施用的组织以及运载它的物理递送系统而变化。

药剂或疗法的“亚治疗量”为小于该药剂或疗法的有效量的量，但是当与有效量或亚治疗量的另一药剂或疗法联用时，会由于例如在产生的有效效果或降低的副作用中的协同作用而产生医师所期望的结果。

药剂或疗法的“协同有效治疗量”是这样的量，当与有效量或亚治疗量的另一药剂或疗法联用时，其产生比两种药剂或疗法单独使用时更好的效果。在一些实施方案中，协同有效治疗量的药剂或疗法在联合使用时产生比两种药剂或疗法中的每一种单独使用时的叠加效应更好的效果。

如本文所用的“药剂”或“生物活性剂”是指生物学、药学或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机分子或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。可以合成各种化合物，例如，小分子和低聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成的有机化合物。此外，各种天然来源也可以提供化合物以供筛选，如植物或动物提取物等。熟练的技术人员可以容易地认识到，对本发明的药剂的结构性质没有限制。

如本文所用的术语“激动剂”是指具有通过抑制靶蛋白的活性或表达而引发或增强靶蛋白的生物学功能的能力的化合物。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的激动剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶多肽是其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而引发或增强靶多肽的生物活性的化合物也明确包括在该定义中。

术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，且它们是指具有通过抑制靶蛋白的活性或表达而抑制靶蛋白的生物学功能的能力的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的拮抗剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶蛋白是其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而抑制靶蛋白的生物活性的化合物也明确包括在该定义中。由拮抗剂抑制的优选的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散或在自身免疫性疾病中显现的不期望的免疫应答相关。

当在本文中使用时，短语“结合并直接抑制mTORC1和mTORC2激酶两者的mTOR抑制剂”是指与mTORC1和mTORC2复合物两者相互作用并降低其激酶活性的mTOR抑制剂。

“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指任何在肿瘤病状的治疗中有用的药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学治疗”是指通过各种方法，包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经口腔或吸入方式或以栓剂的形式，对癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其他药剂。

术语“细胞增殖”是指细胞数目由于分裂而发生改变的现象。该术语还包括这样的细胞生长，通过这种细胞生长，细胞的形态发生与增殖信号一致的变化(例如，尺寸增大)。

术语“共同施用”、“联合施用”及其语法等同物包括对动物施用两种或更多种药剂，使得这两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于动物内。共同施用包括在分开的组合物中同时施用、在分开的组合物中在不同时间施用，或在存在这两种药剂的组合物中施用。共同施用的药剂可以在同一制剂中。共同施用的药剂也可以在不同的制剂中。

如本文所用的“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病状的进展，或其任意组合。

术语“药学上可接受的盐”是指由本领域公知的多种有机和无机的抗衡离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可以利用无机酸和有机酸形成。可由其衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可利用无机碱和有机碱形成。可由其衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可由其衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和药剂在药物活性物质中的应用在本领域中是众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况以外，考虑将其用于本发明的治疗组合物中。补充的活性成分也可引入组合物中。

“信号转导”是一个过程，在此期间，刺激性或抑制性信号被传送至细胞内以引起细胞内反应。信号转导途径的调节物是指调节属于同一特定信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节物可增大(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。

术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”当应用于生物活性剂时，是指与脱靶(off-target)信号传导活性相比，药剂通过与靶标的直接或交互相互作用而选择性地降低靶标信号传导活性的能力。

“受试者”是指动物，例如哺乳动物，例如人。本文所述的方法在人类治疗、临床前和兽医应用中都可能是有用的。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，而在一些实施方案中，受试者是人。

术语“体内”是指发生于受试者体内的事件。

术语“体外”是指发生于受试者体外的事件。例如，体外试验包括任何在受试者体外运行的试验。体外试验包括基于细胞的试验，其中采用活细胞或死细胞。体外试验还包括其中未采用完整细胞的无细胞试验。

当在本文中针对诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质使用范围时，旨在包括范围的所有组合及子组合和其中特定的实施方案。当术语“约”指数字或数值范围时，意指所提及的数字或数值范围为在实验变异性内(或在统计实验误差之内)的近似值，且因此该数字或数值范围可在例如所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关的术语，如“包含”或“含有”或“具有”或“包括”)包括由所述特征“组成”或“基本上由其组成”的那些实施方案，例如，物质、组合物、方法或过程等的任意组合的实施方案。

以下缩写和术语在全文中具有所示的含义：PI3K＝磷脂酰肌醇3-激酶；PI＝磷脂酰肌醇。

除非另有说明，化合物名称部分的连接位于所述部分的最右侧。即，取代基的名称以末端部分起始，以任何连接部分继续，且以连接部分终止。例如，杂芳基硫代C_1-4烷基具有通过硫代基的硫与C_1-4烷基相连的杂芳基，该C_1-4烷基与带有该取代基的化学物种相连。当以例如“-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基”的通式表示时，这种情况不适用。在这种情况下，末端基团为连接在连接部分C_1-10烷基上的C_3-8环烷基基团，连接部分C_1-10烷基连接在元件L上，L本身连接在带有该取代基的化学物种上。

“烷基”是指直链或支链烃链基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含不饱和性，具有1至10个碳原子(例如，C₁-C₁₀烷基)。当其出现在本文中时，诸如“1至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指该烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成，虽然本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的存在。在一些实施方案中，其为C₁-C₄烷基。典型的烷基包括，但绝不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基(septyl)、辛基、壬基、癸基等。烷基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在本说明书中另有特别说明，烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷基，例如，氯甲基、2-溴甲基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。

“酰基”是指(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-基团，其中该基团通过羰基官能团连接至母体结构。在一些实施方案中，其为C₁-C₁₀的酰基，是指酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即3个其他环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，杂环或链原子也计算在链或环原子的总数内。除非在本说明书中另有特别说明，酰氧基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“环烷基”是指仅包含碳和氢的单环或多环基团，并且可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即，C₂-C₁₀环烷基)。每当其在本文中出现时，诸如“3至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至10个碳原子”意味着该环烷基可由3个碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在一些实施方案中，其为C₃-C₈环烷基。在一些实施方案中，其为C₃-C₅环烷基。环烷基的示例性实例包括，但不限于下列部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基(cycloseptyl)、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非在本说明书中另有特别说明，环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“C_1-10烷基-C_3-8环烷基”用来描述连接至含有3-8个碳的环烷基连接基团上的含有1-10个碳原子的支链或直链烷基，例如2-甲基环丙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“双环烷基”是指由具有两个或更多个共用原子的两个未取代或取代的环烷基部分组成的结构。如果环烷基部分恰好有两个共用原子，则它们被称为“稠合的”。实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果环烷基部分具有超过两个共用原子，则它们被称为“桥接的”。实例包括但不限于双环[3.2.1]庚基(“降冰片基”)、双环[2.2.2]辛基等。

如本文使用的术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基，且其具有一个或多个选自除碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可以给出数值范围，例如，C₁-C₄杂烷基，它是指总的链长，在本例中为4个原子长。例如，-CH₂OCH₂CH₃基团被称为“C₄”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可通过在杂烷基链中的杂原子或碳连接至该分子的其余部分。杂烷基可被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫基(thioxo)、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)O R^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“杂烷基芳基”是指连接至芳基的如上定义的杂烷基基团，且可以在端点连接或通过杂烷基的支链部分连接，例如苄氧基甲基部分。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂烷基杂芳基”同样是指连接至杂芳基部分的杂烷基，例如乙氧基甲基吡啶基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂烷基-杂环基”是指连接至杂环基的如上定义的杂烷基，例如4(3-氨丙基)-N-哌嗪基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂烷基-C_3-8环烷基”是指连接至含有3-8个碳的环状烷基的如上定义的杂烷基，例如1-氨丁基-4-环己基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂双环烷基”是指未取代的或取代的双环烷基结构，其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子所代替。

术语“杂螺烷基”是指未取代的或取代的螺烷基结构，其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子所代替。

“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的基团。饱和或不饱和的烷基部分均可以是支链、直链或环状的。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个双键，并具有2至10个碳原子(即，C₂-C₁₀烯基)。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅烯基)。烯基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，次乙基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，烯基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“C_2-10烯基-杂烷基”是指具有连接至杂烷基连接基团的烯基部分的基团，该烯基部分含有2-10个碳原子且为支链或直链，例如，烯丙氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10炔基-杂烷基”是指具有连接至杂烷基连接基团的炔基部分的基团，该炔基部分是未取代的或取代的、含有2-10个碳原子且为支链或直链，例如，4-丁-1-炔氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“卤代烯基“是指被一个或多个卤代基团取代的烯基。

除非另有说明，术语“环烯基“是指任选地被烷基、羟基和卤素取代的、具有1个或2个烯键的环状脂肪族3-8元环结构，如甲基环丙烯基、三氟甲基环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。

“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个叁键，具有2至10个碳原子(即，C₂-C₁₀炔基)。每当其在本文中出现时，诸如“2至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”意味着该炔基可由2个碳原子、3个碳原子等一直到10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(例如，C₂-C₅炔基)。炔基通过单键连接到该分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，炔基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语C_2-10炔基-C_3-8环烷基是指含有连接至含有3-8个碳的环烷基连接基团上的、含有2-10个碳的支链或直链炔基的基团，例如3-丙-3-炔基-环戊-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“卤代炔基”是指被一个或多个独立的卤素基团所取代的炔基。

“氨基”或“胺”是指-N(R^a)₂基团，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，除非在本说明书中另有特别说明。当-N(R^a)₂基团具有2个非氢的R^a时，它们可以与氮原子一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-N(R^a)₂意指包括但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，氨基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个均可任选地如本文所述取代。

“酰胺”或“酰氨基”是指具有式-C(O)N(R)₂或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中每个部分本身可任选地被取代。在一些实施方案中，其为C₁-C₄酰氨基或酰胺基团，其在该基团的碳总数中包括酰胺的羰基。酰胺中-N(R)₂上的R^2'可以任选地与其所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。除非在本说明书中另有特别说明，酰氨基可任选地被本文针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基所述的一个或多个取代基独立地取代。酰胺可以是连接到式(I)的化合物上从而形成前药的氨基酸或肽分子。可以对本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链进行酰胺化。制备此类酰胺的过程和特定的基团是本领域技术人员公知的，并可以容易地在参考文献来源中找到，如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York，N.Y.，1999，其通过引用整体并入本文。

“芳香基”或“芳基”是指具有6至10个环原子的芳香基团(例如，C₆-C₁₀芳香基或C₆-C₁₀芳基)，其含有至少一个具有共轭π电子体系的环，该环为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。由取代的苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价基团被命名为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子，而从名称以“基”结尾的单价多环烃基衍生而来的二价基团，通过在相应的单价基团的名称前加上“亚”而命名，例如，具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。每当其在本文中出现时，诸如“6至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“6至10个环原子”意味着该芳基可由6个环原子、7个环原子等一直到10个环原子(并包括10个环原子)组成。该术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻环原子对的环)基团。除非在本说明书中另有特别说明，芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“杂芳基”，或可替代地，“杂芳香基”，是指5至18元的芳香基团(例如，C₅-C₁₃杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环、双环、三环或四环环系。每当其在本文中出现时，诸如“5至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”意味着该杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等一直到18个环原子(并包括18个环原子)组成。通过从具有自由价的原子上除去一个氢原子，而从名称以“基”结尾的单价杂芳基基团衍生而来的二价基团，通过在相应的单价基团的名称前加上“亚”来命名，例如，具有两个连接点的吡啶基被称为亚吡啶基。含N的“杂芳香基”或“杂芳基”部分是指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环庚基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、硫杂吡喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有特别说明，杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)O R^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“芳基-烷基”、“芳基烷基”和“芳烷基”用来描述这样的基团：其中烷基链可以是与芳基-烷基部分的如上定义的末端芳基形成连接部分的支链或直链。芳基-烷基基团的实例包括但不限于，任选取代的苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，如4-氯苄基、2,4-二溴苄基、2-甲基苄基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二氯苯基)乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2,4-二氯苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2,4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧基苯基)丁基和10-苯基癸基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

本文使用的术语“C_1-10烷基芳基”是指含有1-10个碳原子的如上定义的支链或非支链烷基，其中芳基代替了烷基上的一个氢，例如，3-苯基丙基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10烷基单环芳基”是指含有连接至只有一个环的芳基连接基团上的末端烷基的基团，该末端烷基为支链或直链且含有2-10个原子。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_1-10烷基双环芳基”是指含有连接至双环芳基连接基团上的末端烷基的基团，该末端烷基为支链或直链且含有2-10个原子，例如2-(1-萘基)-乙基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“芳基-环烷基”和“芳基环烷基”用来描述其中末端芳基连接至环烷基上的基团，例如苯基环戊基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基-C_3-8环烷基”和“杂芳基C_3-8环烷基”用来描述其中末端杂芳基连接至含有3-8个碳的环烷基上的基团，例如吡啶-2-基-环戊基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基-杂烷基”是指其中末端杂芳基连接至杂烷基连接基团上的基团，例如，吡啶-2-基亚甲基氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“芳基-烯基”、“芳基烯基”和“芳烯基”用来描述这样的基团：其中烯基链可以是与如上定义的末端芳基部分形成芳烯基部分的连接部分的支链或直链，例如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)、苯丙烯基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“芳基-C_2-10烯基”意指其中烯基部分含有2-10个碳原子的如上所述的芳基烯基，例如，苯乙烯基(2-苯基乙烯基)等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10烯基-芳基”用来描述这样的基团：其中含有2-10个碳原子且可为支链或直链的末端烯基连接至芳基部分上，该芳基部分构成烯基-芳基部分的连接部分，例如，3-丙烯基-萘-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“芳基-炔基”、“芳基炔基”和“芳炔基”用来描述这样的基团：其中炔基链可以是与如上定义的末端芳基部分形成芳基-炔基部分的连接部分的支链或直链，例如3-苯基-1-丙炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“芳基-C_2-10炔基”意指其中炔基部分含有2-10个碳的如上所述的芳基炔基，例如3-苯基-1-丙炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10炔基-芳基”意指含有连接至如上定义的芳基连接基团上的如上定义的炔基部分的基团，其中炔基部分含有2-10个碳，例如3-丙炔基-萘-1-基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“芳基-氧基”、“芳基氧基”和“芳氧基”用来描述连接至连接性氧原子上的末端芳基。典型的芳基-氧基包括苯氧基、3,4-二氯苯氧基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“芳基-氧烷基”、“芳基氧烷基”和“芳氧烷基”用来描述其中烷基被末端芳基-氧基所取代的基团，例如五氟苯氧甲基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_1-10烷氧基-C_1-10烷基”是指这样的基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接至含有1-10个碳原子的支链或直链的烷基连接基团上，例如甲氧丙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_1-10烷氧基-C_2-10烯基”是指这样的基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接至含有1-10个碳原子的支链或直链的烯基连接基团上，例如3-甲氧丁-2-烯-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_1-10烷氧基-C_2-10炔基”是指这样的基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接至含有1-10个碳原子的支链或直链的炔基连接基团上，例如3-甲氧丁-2-炔-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环烯基”是指未取代的或取代的环烯基结构，其中至少一个碳原子被选自氧、氮和硫的杂原子所代替。

术语“杂芳基-氧基”、“杂芳基-氧基”、“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基”、“杂芳氧基(hetaroxy)”和“杂芳氧基(heteroaroxy)”用来描述连接至连接性氧原子上的未取代或取代的末端杂芳基。典型的杂芳基-氧基基团包括4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基等。

术语“杂芳基烷基”、“杂芳基烷基”、“杂芳基-烷基”、“杂芳基-烷基”、“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”用来描述这样的基团：其中烷基链可以是与如上所述的末端杂芳基部分形成杂芳基烷基部分的连接部分的支链或直链，例如3-呋喃甲基、噻吩甲基、糠基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基-C_1-10烷基”用来描述其中烷基含有1-10个碳原子的如上所述的杂芳基烷基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_1-10烷基-杂芳基”用来描述连接至如上所述的杂芳基上的烷基，其中该烷基含有1-10个碳原子。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基烯基”、“杂芳基烯基”、“杂芳基-烯基”、“杂芳基-烯基”、“杂芳烯基(hetaralkenyl)”和“杂芳烯基(heteroaralkenyl)”用来描述这样的杂芳基烯基基团：其中烯基链可以是与如上定义的末端杂芳基部分形成杂芳基烯基部分的连接部分的支链或直链，例如3-(4-吡啶基)-1-丙烯基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基-C_2-10烯基”用来描述其中烯基含有2-10个碳原子的如上所述的基团。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10烯基-杂芳基”用来描述含有连接至杂芳基连接基团上的烯基的基团，该烯基为支链或直链的且含有2-10个碳原子，例如2-苯乙烯基-4-吡啶基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基炔基”、“杂芳基炔基”、“杂芳基-炔基”、“杂芳基-炔基”、“杂芳炔基(hetaralkynyl)”和“杂芳炔基(heteroaralkynyl)”用来描述这样的基团：其中炔基链可以是与如上定义的杂芳基部分形成杂芳基炔基部分的连接部分的支链或直链，例如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基-C_2-10炔基”用来描述其中炔基含有2-10个碳原子的如上所述的杂芳基炔基。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10炔基-杂芳基”用来描述含有连接至杂芳基连接基团上的炔基的基团，该炔基含有2-10个碳原子且为支链或直链，例如，4(丁-1-炔基)噻吩-2-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基”是指含有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元环。4元环具有0个双键，5元环具有0-2个双键，且6元和7元环具有0-3个双键。术语“杂环基”也包括双环基团，其中杂环基的环与另一单环杂环基或4至7元芳香或非芳香碳环稠合。杂环基可通过该基团中的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分上。

“杂环烷基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至18元非芳香环基团。每当其在本文中出现时，诸如“3至18”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“3至18个环原子”意味着该杂环烷基可由3个环原子、4个环原子等一直到18个环原子(并包括18个环原子)组成。在一些实施方案中，其为C₅-C₁₀杂环烷基。在一些实施方案中，其为C₄-C₁₀杂环烷基。在一些实施方案中，其为C₃-C₁₀杂环烷基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合的或桥接的环系。杂环烷基中的杂原子可任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂环烷基部分地或完全地饱和。杂环烷基可通过环的任意原子连接到该分子的其余部分。这样的杂环烷基基团的实例包括但不限于二噁烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基以及1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在本说明书中另有特别说明，杂环烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)O R^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或PO₃(R^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“杂环烷基”还包括双环环系，其中一个非芳香环，通常有3至7个环原子，除1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子，以及包含至少一个上述杂原子的组合；且另一个环，通常有3至7个环原子，任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且不是芳香族的。

术语“杂环基烷基(heterocyclylalkyl)”、“杂环基-烷基(heterocyclyl-alkyl)”、“杂环基烷基(hetcyclylalkyl)”和“杂环基-烷基(hetcyclyl-alkyl)”用来描述这样的基团：其中烷基链可以是与如上定义的末端杂环基部分形成杂环基烷基部分的连接部分的支链或直链，例如3-哌啶基甲基等。术语“亚杂环烷基”是指杂环烷基的二价衍生物。

术语“C_1-10烷基-杂环基”是指其中烷基部分含有1-10个碳原子的如上定义的基团。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基-C_1-10烷基”是指含有连接至烷基连接基团上的末端杂环基的基团，该烷基含有1-10个碳且为支链或直链，例如，4-吗啉基乙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基烯基(heterocyclylalkenyl)”、“杂环基-烯基(heterocyclyl-alkenyl)”、“杂环基烯基(hetcyclylalkenyl)”和“杂环基-烯基(hetcyclyl-alkenyl)”用来描述这样的基团：其中烯基链可以是与如上定义的末端杂环基部分形成杂环基烯基部分的连接部分的支链或直链，例如2-吗啉基-1-丙烯基等。术语“亚杂环烯基”是指杂环基烯基的二价衍生物。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基-C_2-10烯基”是指其中烯基含有2-10个碳原子且为支链或直链的如上定义的基团，例如，4-(N-哌嗪基)-丁-2-烯-1-基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基炔基(heterocyclylalkynyl)”、“杂环基-炔基(heterocyclyl-alkynyl)”、“杂环基炔基(hetcyclylalkynyl)”和“杂环基-炔基(hetcyclyl-alkynyl)”用来描述这样的基团：其中炔基链可以是与如上定义的末端杂环基部分形成杂环基炔基部分的连接部分的支链或直链，例如2-吡咯烷基-1-丁炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基-C_2-10炔基”是指其中炔基含有2-10个碳原子且为支链或直链的如上所述的基团，例如，4-(N-哌嗪基)-丁-2-炔-1-基等。

术语“芳基-杂环基”是指含有连接至杂环连接基团的末端芳基的基团，例如，N4-(4-苯基)-哌嗪基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂芳基-杂环基”是指含有连接至杂环连接基团的末端杂芳基的基团，例如，N4-(4-吡啶基)-哌嗪基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“羧基烷基”是指连接至如上定义的支链或直链烷基的末端羧基(-COOH)基团。

术语“羧基烯基”是指连接至如上定义的支链或直链烯基的末端羧基(-COOH)基团。

术语“羧基炔基”是指连接至如上定义的支链或直链炔基的末端羧基(-COOH)基团。

术语“羧基环烷基”是指连接至如上定义的环状脂肪环结构的末端羧基(-COOH)基团。

术语“羧基环烯基”是指连接至如上定义的具有烯键的环状脂肪环结构的末端羧基(-COOH)基团。

术语“环烷基烷基”和“环烷基-烷基”是指连接至烷基的如上定义的末端环烷基，例如，环丙基甲基、环己基乙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。

术语“环烷基烯基”和“环烷基-烯基”是指连接至烯基的如上定义的末端环烷基，例如环己基乙烯基、环庚基烯丙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。

术语“环烷基炔基”和“环烷基-炔基”是指连接至炔基的如上定义的末端环烷基，例如环丙基炔丙基、4-环戊基-2-丁炔基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。

术语“环烯基烷基”和“环烯基-烷基”是指连接至烷基的如上定义的末端环烯基，例如2-(环戊烯-1-基)乙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。

术语“环烯基烯基”和“环烯基-烯基”是指连接至烯基的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)烯丙基等。

术语“环烯基炔基”和“环烯基-炔基”是指连接至炔基的如上定义的末端环烯基，例如1-(环己烯-3-基)炔丙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。

术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，包括通过氧连接到母体结构的1至8个碳原子的直链、支链、环状结构及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中，C₁-C₄烷基是包括1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷基。

术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷氧基，例如氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟异丁氧基等。

术语“烷氧基烷氧基烷基”是指被烷氧基部分取代的烷基，该烷氧基部分又被第二烷氧基部分所取代，例如甲氧基甲氧基甲基、异丙氧基甲氧基乙基等。该部分被其他取代基取代或不被其他取代基取代。

术语“烷硫基”包括连接至连接性硫原子的支链和直链烷基，例如甲硫基等。

术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，例如，异丙氧基甲基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。

术语“烷氧基烯基”是指被烷氧基取代的烯基，例如3-甲氧基烯丙基等。该部分的任一部分是未取代的或取代的。

术语“烷氧基炔基”是指被烷氧基取代的炔基，例如3-甲氧基炔丙基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10烯基C_3-8环烷基”是指被3至8元环烷基取代的如上定义的烯基，例如，4-(环丙基)-2-丁烯基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“C_2-10炔基C_3-8环烷基”是指被3至8元环烷基取代的如上定义的炔基，例如，4-(环丙基)-2-丁炔基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基-C_1-10烷基”是指被如上定义的具有1-10个碳的烷基取代的如上定义的杂环基，例如，4-(N-甲基)-哌嗪基等。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基-C_2-10烯基”是指被如上定义的具有2-10个碳的烯基取代的如上定义的杂环基，例如，4-(N-烯丙基)哌嗪基等。也包括其中杂环基团在碳原子上被烯基取代的部分。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“杂环基-C_2-10炔基”是指被如上定义的具有2-10个碳的炔基取代的如上定义的杂环基团，例如，4-(N-炔丙基)哌嗪基等。也包括其中杂环基在碳原子上被烯基取代的部分。该部分的任一部分为未取代的或取代的。

术语“氧代”是指与碳原子以双键连接的氧。本领域技术人员理解，“氧代”需要来自与氧连接的原子的第二个键。因此，可以理解，氧代不能被取代到芳基或杂芳基环上，除非它作为互变异构体构成芳香体系的一部分。

术语“低聚物”是指低分子量的聚合物，其数均分子量通常小于约5000g/mol，并且其聚合度(每条链的单体单元的平均数)大于1且通常等于或少于约50。

“磺酰胺基”或“磺酰氨基”是指–S(＝O)₂-NR'R'基团，其中每个R'独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。在–S(＝O)₂-NR'R'基团的-NR'R'中的R'基团可以与它所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。磺酰氨基任选地被一个或多个分别针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基所描述的取代基所取代。

所述的化合物可含有一个或多个非对称中心且可因此产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体及其外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。化合物在某些位置处可能没有显示确定的立体化学。本发明包括公开的化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，也包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用来制备这些化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化中，这些过程的产物可为立体异构体的混合物。

本发明包括本发明抑制剂的所有方式的旋转异构体和构象限制状态。

针对烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于下面各种基团中的一种或多种：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-C(O)NR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)OR'、-NR-C(NR'R”)＝NR'“、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-CN和–NO₂，数值范围从0到(2m'+1)，其中m'为这些基团中的碳原子总数。R'、R”、R”'和R”“各自优选地独立地指氢，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)，取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。例如，当本发明的抑制剂包括多于一个R基团时，每个R基团独立地选择，正如当存在多于一个R'、R”、R'“和R”“基团时，这些基团中的每一个也独立地选择。

当R'和R”或R”和R”'连接在同一氮原子上时，它们可与该氮原子一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-NR'R”意指包括但不限于1-吡咯烷基、4-哌嗪基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”意指包括包含与除氢基团之外的基团结合的碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF₃和–CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。

与以上针对烷基所述的取代基类似，针对芳基和杂芳基的示例性取代基(及其二价衍生物)可改变且选自例如：卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-C(O)NR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)OR'、-NR-C(NR'R”R'“)＝NR”“、-NR-C(NR'R”)＝NR'“、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-CN和–NO₂、-R'、-N₃、-CH(Ph)₂、氟代(C₁-C₄)烷氧代和氟代(C₁-C₄)烷基，数值范围从0到芳环体系的开放化合价(open valences)的总数；且其中R'、R”、R”'和R”“优选地独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明的抑制剂包含多于一个R基团时，每个R基团独立地选择，当存在多于一个R'、R”、R'“和R”“基团时，这些基团中的每一个也独立地选择。

如本文中使用的，在-S(O)_(0-2)-中的0-2为整数0、1和2.

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')_q-U-的环，其中T和U独立地为–NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q为0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地替换为式-A-(CH₂)_r-B-的取代基，其中A和B独立地为–CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR'-或单键，且r是1到4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地替换为双键。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地替换为式-(CRR')_s-X'-(C”R”')_d-的取代基，其中s和d独立地为0到3的整数，且X'为–O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR'-。取代基R、R'、R”和R'“优选地独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。

除非另有说明，本文所述的结构还旨在包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被替换为氘或氚或者碳被替换为¹³C-或¹⁴C-富集的碳之外具有本结构的化合物在本发明范围之内。

本发明的化合物还可在一个或多个构成该化合物的原子上含有非自然的原子同位素比例。例如，化合物可以用放射性同位素例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论有没有放射性，都包含在本发明的范围之内。

方法

一方面，本发明提供了一种用于治疗受试者中与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。该方法通常包括向受试者同时或相继地施用治疗有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂的组合。

如本文使用的，治疗有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂的组合是指PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂的组合，其中该组合足以实现本文定义的预期应用，包括但不限于疾病治疗。本发明方法中包括联合使用治疗有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂来实现这种治疗。在本发明方法中还涉及联合使用亚治疗量的PI3-激酶α抑制剂和/或mTOR抑制剂来治疗预期的疾病状况。单个抑制剂虽然以亚治疗量存在，但是协同产生了有效的效果和/或减少了在预期应用中的副作用。

因此，在一个单独但相关的方面，本发明提供了一种用于治疗受试者中与PI3-激酶α抑制剂和/或mTOR相关的疾病状况的方法，包括向受试者同时或相继地施用协同有效治疗量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂的组合。

本发明的化合物组合的治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)，或正在接受治疗的受试者及疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定响应(例如，增殖的减少或靶蛋白活性的下调)的剂量。具体的剂量将根据所选择的特定化合物、将要遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、施用时机、所施用的组织以及运载它的物理递送系统而变化。

本发明方法中使用的PI3-激酶α抑制剂通常展示出相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)(包括例如PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ)对PI3-激酶α的选择性抑制。

PI3-激酶α的选择性抑制可通过体外或体内方法来确定。可使用本领域中已知的任何试验，包括但不限于免疫测定、免疫沉淀法、基于荧光或细胞的试验。在一些实施方案中，体外试验用来通过测定PI3Kα蛋白质相对于另一PI3-激酶如PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的活性的试验来确定PI3-激酶α的选择性抑制。例如，间接测量通过PI3-K的活性而形成的PIP3产物的时间分辨FRET试验可用来确定测试化合物对于PI3-激酶α和/或任何其他PI3-激酶的IC50值。

如本文使用的，术语“IC50”是指抑制剂在抑制生物功能或生化功能时的最大半数抑制浓度。这种定量测量指示需要多少特定抑制剂才能抑制给定的生物过程(或过程的组成部分，即，酶、细胞、细胞受体或微生物)的一半。换句话说，它是物质的最大半数(50％)抑制浓度(IC)(50％IC或IC50)。EC50是指在体内获得最大效应的50％所需的血浆浓度。

可通过测定和构建剂量-响应曲线和检测不同浓度的抑制剂对逆转激动剂活性的效果来确定IC50。在进行这些测定中有用的体外试验被称作“体外激酶试验”。

在一些实施方案中，体外激酶试验包括使用标记的ATP作为磷酸供体(phosphodonor)，并在激酶反应之后在合适的过滤器上捕获底物肽。通过包括三氯乙酸沉淀和充分洗涤的各种技术，使未反应的标记ATP及代谢物从放射性肽底物中解析出来。加入若干带正电的残基允许在磷酸纤维素纸上进行捕获，随后进行洗涤。掺入底物肽的放射性通过闪烁计数来检测。该试验相对简单、具有适度灵敏度，且肽底物可在序列和浓度方面进行调整以满足试验要求。

其他示例性激酶试验在美国专利5,759,787和序列号为12/728,926的美国申请中详细描述，两者均通过引用并入本文。

在其他实施方案中，基于细胞的试验用来确定PI3-激酶α的选择性抑制。例如，如果在表达PI3-激酶α的细胞中，优选地在展示出异常高水平或活性的PI3-激酶α的细胞中，抑制剂选择性地下调PI3-激酶信号转导，则可表明该抑制剂对PI3-激酶α有选择性。具有PI3-激酶α突变且因此展示出这类PI3-激酶α异常的多种细胞是本领域已知的。携带这类突变的细胞系的非限制性实例包括那些携带PI3-激酶α基因的核酸序列的点突变、缺失、替换或平移的细胞系。这类细胞系的实例包括但不限于BT20(H1047R突变)、MCF-7(E545K突变)、MDA-MB-361(E545K突变)、MDA-MB-453(H1047R突变)、T47D(H1047R突变)、Hec-1A(G1049R突变)和HCT-116(H1047R突变)。可使用其他在PI3Kα蛋白质中具有突变的细胞系，如在p85、C2、螺旋或激酶结构域中具有突变的细胞。

此外，PI3-激酶α活性的抑制可通过PI3-激酶α途径的信号转导的减少来确定。可使用多种读取信息(readouts)来建立这种信号传导途径的输出的减少。一些非限制性的示例性读取信息包括：(1)Akt在包括但不限于S473和T308的残基处的磷酸化的减少；(2)如通过包括但不限于FoxO1/O3a T24/32、GSK3α/βS21/9和TSC2T1462的Akt底物的磷酸化的减少所证明的，Akt激活的降低；(3)包括但不限于核糖体S6S240/244、70S6K T389和4EBP1T37/46的PI3-激酶α下游信号分子的磷酸化的降低；(4)细胞增殖的抑制，该细胞包括但不限于正常或赘生性细胞、鼠胚胎成纤维细胞、白血病胚细胞、肿瘤干细胞和介导自身免疫反应的细胞；(5)细胞凋亡或细胞周期停滞的诱导；(6)细胞趋化性的降低；和(7)4EBP1与eIF4E结合的增加。术语“eIF4E”是指参与将核糖体引导至mRNA的帽结构的24-kD真核翻译起始因子，具有人类基因座4q21-q25。

在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂相对于一种、两种或三种由PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的其他I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性地抑制PI3-激酶α。在其他实施方案中，与其余I型PI3-激酶相比，本发明的一些抑制剂选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶γ。在其他实施方案中，与其余I型PI3-激酶相比，本发明的一些抑制剂选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶β。在其他实施方案中，与其余I型PI3-激酶相比，本发明的一些抑制剂选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶δ。

在一些实施方案中，本发明的方法使用了在体外激酶试验中确定的IC50值约为或小于预定值的PI3-激酶α抑制剂。在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以如下IC50值抑制PI3-激酶α：约1nM或更低、2nM或更低、5nM或更低、7nM或更低、10nM或更低、20nM或更低、30nM或更低、40nM或更低、50nM或更低、60nM或更低、70nM或更低、80nM或更低、90nM或更低、100nM或更低、120nM或更低、140nM或更低、150nM或更低、160nM或更低、170nM或更低、180nM或更低、190nM或更低、200nM或更低、225nM或更低、250nM或更低、275nM或更低、300nM或更低、325nM或更低、350nM或更低、375nM或更低、400nM或更低、425nM或更低、450nM或更低、475nM或更低、500nM或更低、550nM或更低、600nM或更低、650nM或更低、700nM或更低、750nM或更低、800nM或更低、850nM或更低、900nM或更低、950nM或更低、1μM或更低、1.2μM或更低、1.3μM或更低、1.4μM或更低、1.5μM或更低、1.6μM或更低、1.7μM或更低、1.8μM或更低、1.9μM或更低、2μM或更低、5μM或更低、10μM或更低、15μM或更低、20μM或更低、25μM或更低、30μM或更低、40μM或更低、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM或500μM或更低。

在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂选择性地抑制PI3-激酶α，其IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的一种、两种或三种其他I型PI3-激酶的IC50值至少低2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍。

在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂选择性地抑制PI3-激酶α，其IC50值小于约1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM、1.2μM、1.3μM、1.4μM、1.5μM、1.6μM、1.7μM、1.8μM、1.9μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM或500μM，并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的一种、两种或三种其他I型PI3-激酶的IC50值至少低2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍。在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，PI3-激酶α抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制PI3-激酶α。

在一些情况下，如在体外激酶试验中所确定的，PI3-激酶α抑制剂以约200nM或更低的IC50值抑制PI3-激酶α，且该IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5、10、15、20、25、50、100或1000倍。在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以小于约100nM的IC50值选择性地抑制PI3-激酶α，且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5、10、15、20、25、50或100、1000倍。

在一些情况下，如在体外激酶试验中所确定的，PI3-激酶α抑制剂以约50nM或更低的IC50值抑制PI3-激酶α，且该IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5、10、15、20、25、50、100或1000倍。

在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以小于约20nM的IC50值选择性地抑制PI3-激酶α，且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5、10、15、20、25、50或100、1000倍。

在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以小于约20nM的IC50值选择性地抑制PI3-激酶α，且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5、10、15、20、25、50或100、1000倍。

在一些情况下，如在体外激酶试验中所确定的，PI3-激酶α抑制剂以约20nM或更低的IC50值抑制PI3-激酶α，且该IC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低100倍。

或者，如在体外激酶试验中所确定的，PI3-激酶α抑制剂以约10μM或更低、5μM或更低、2.5μM或更低、1μM或更低、500nM或更低、100nM或更低、75nM或更低、50nM或更低、25nM或更低、10nM或更低、5nM或更低、1nM或更低、500pM或更低、或100pM或更低的EC50值抑制PI3-激酶α。

在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂以比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的一种、两种或三种其他I型PI3-激酶的EC50值至少低5、10、15、20、25、50、100或1000倍的EC50值选择性地抑制PI3-激酶α。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，PI3-激酶α抑制剂以约10μM或更低、5μM或更低、2.5μM或更低、1μM或更低、500nM或更低、100nM或更低、75nM或更低、50nM或更低、25nM或更低、10nM或更低、5nM或更低、1nM或更低、500pM或更低或100pM或更低的EC50值抑制PI3-激酶α，且该EC50值比其针对选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的一种、两种或三种其他I型PI3-激酶的EC50值至少低5、10、15、20、25、50或100、1000倍。

本发明方法中使用的mTOR抑制剂对靶分子通常具有高度的选择性。一方面，mTOR抑制剂结合并直接抑制mTORC1和mTORC2两者。这种能力可用本领域已知的或本文所述的任何方法来确定。例如，mTorC1和/或mTorC2活性的抑制可通过PI3K/Akt/mTor途径的信号转导的减少来确定。可利用众多的读取信息来建立该信号传导途径的输出的减少。一些非限制的示例性读取信息包括(1)Akt在包括但不限于S473和T308的残基处的磷酸化的降低；(2)如通过包括但不限于FoxO1/O3a T24/32、GSK3α/βS21/9和TSC2T1462的Akt底物的磷酸化的减少所证明的，Akt激活的降低；(3)包括但不限于核糖体S6S240/244、70S6K T389和4EBP1T37/46的mTor下游信号分子的磷酸化的降低；(4)细胞增殖的抑制，该细胞包括但不限于正常或赘生性细胞、鼠胚胎成纤维细胞、白血病胚细胞、肿瘤干细胞和介导自身免疫反应的细胞；(5)细胞凋亡或细胞周期停滞的诱导；(6)细胞趋化性的降低；和(7)4EBP1与eIF4E结合的增加。

mTor以两种类型的复合物存在，即含有raptor亚单位的mTorC1和含有rictor的mTorC2。正如本领域所知的，“rictor”是指具有人类基因座5p13.1的细胞生长调节蛋白质。这些复合物得到不同的调控且具有不同的底物谱。例如，mTorC1将S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，促进增加的翻译和核糖体的生物合成(biogenesis)以促进细胞生长和细胞周期进程。S6K也在反馈途径中起减弱PI3K/Akt激活的作用。因此，mTorC1的抑制(例如，通过如本文讨论的生物活性剂)导致了4EBP1的活化，从而导致RNA翻译的抑制(例如，降低)。

mTorC2通常对雷帕霉素和选择性抑制剂不敏感，并且被认为通过使一些AGC激酶如Akt的C-端疏水性基序磷酸化而调节生长因子信号传导。在许多细胞环境下，Akt的S473位点的磷酸化需要mTorC2。因此，mTorC1活性部分地由Akt控制，而Akt本身部分地由mTorC2控制。

PI3K的生长因子刺激通过在两个关键位点S473和T308的磷酸化而引起Akt的激活。据报道，Akt的完全激活需要S473和T308两者的磷酸化。活性Akt以多种方式促进细胞存活和增殖，包括抑制细胞凋亡、促进葡萄糖摄取和改变细胞代谢。在Akt上的两个磷酸化位点中，由PDK1介导的T308处的激活环磷酸化被认为对激酶活性是必不可少的，而S473处的疏水性基序磷酸化提高了Akt激酶活性。

选择性的mTor抑制也可通过mTor基因、其下游信号基因的表达水平(例如通过RT-PCR)或与其他PI3-激酶或蛋白激酶相比的蛋白质表达水平(例如通过免疫细胞化学、免疫组织化学、Western印迹法)来确定。

用于建立mTorC1和/或mTorC2的选择性抑制的基于细胞的试验可采用多种形式。这通常将取决于研究中的生物活性和/或信号转导读取信息。例如，药剂抑制mTorC1和/或mTorC2而使下游底物磷酸化的能力可通过本领域已知的多种类型的激酶试验来确定。代表性的试验包括但不限于利用识别磷酸化蛋白质的抗体如抗磷酸酪氨酸抗体、抗磷酸丝氨酸抗体或抗磷酸苏氨酸抗体的免疫印迹法和免疫沉淀法。或者，可使用特异性识别激酶底物的特定磷酸化形式的抗体(例如，抗磷酸AKT S473抗体或抗磷酸AKT T308抗体)。此外，激酶活性可通过诸如AlphaScreen^TM(可获自Perkin Elmer)和eTag^TM测定(Chan-Hui,等人(2003)Clinical Immunology 111:162-174)等高通量化学发光测定来检测。另一方面，可使用诸如在磷流(phosflow)实验中描述的流式细胞术等单细胞分析来测量在混合细胞群体中多个下游mTOR底物的磷酸化。

免疫印迹法和磷流法的一个优点是可同时测量多个激酶底物的磷酸化。这提供了可同时测量功效和选择性的优势。例如，可使细胞与各种浓度的mTOR抑制剂接触，并且可测量mTOR和其他激酶的底物的磷酸化水平。一方面，在被称作“全面激酶调查”的试验中对大量激酶底物进行分析。选择性的mTOR抑制剂预计抑制mTOR底物的磷酸化，而不抑制其他激酶的底物的磷酸化。或者，选择性的mTOR抑制剂可通过诸如反馈回路或冗余等预期或非预期机制来抑制其他激酶的底物的磷酸化作用。

mTorC1和/或mTorC2或PI3-激酶α的抑制效果可通过细胞集落形成试验或其他形式的细胞增殖试验来建立。大量的细胞增殖试验在本领域中可以获得，并且其中许多试验可作为试剂盒获得。细胞增殖试验的非限制性实例包括检测氚代胸腺嘧啶摄取试验、BrdU(5'-溴代-2'-脱氧尿苷)摄取(Calibochem销售的试剂盒)、MTS摄取(Promega销售的试剂盒)、MTT摄取(Cayman Chemical销售的试剂盒)、染料摄取(Invitrogen销售)。

细胞凋亡和细胞周期停滞分析可用本文例举的任何方法以及本领域已知的其他方法进行。已经设计了许多不同的方法来检测细胞凋亡。示例性的分析包括但不限于TUNEL(TdT介导的dUTP切口末端标记)分析、ISEL(原位末端标记)和用于在细胞群体或单个细胞中检测DNA断裂的DNA阶梯分析、测量质膜改变的膜联蛋白-V分析、诸如p53和Fas等细胞凋亡相关蛋白质的检测。

基于细胞的试验通常如下进行：将靶细胞(例如，在培养基中)暴露于为可能的mTorC1和/或mTorC2选择性抑制剂或PI3-激酶α抑制剂的测试化合物，然后再对研究中的读取信息进行分析。根据候选mTor抑制剂或PI3-激酶α抑制剂的性质，可将它们直接加入到细胞中或与载体一起加入。例如，当药剂为核酸时，可通过本领域熟知的方法将其加入到细胞培养物中，这些方法包括但不限于磷酸钙沉淀、显微注射或电穿孔。或者，可将核酸引入表达载体或插入载体中以供引入细胞中。含有启动子和多核苷酸可有效连接于其中的克隆位点的载体是本领域熟知的。这些载体能够在体外或体内转录RNA，且可从诸如Stratagene(La Jolla,CA)和Promega Biotech(Madison,WI)等来源购买。为了优化表达和/或体外转录，可能有必要去除、增加或改变克隆的5’和/或3’非翻译部分，以消除额外的、潜在的不适合的替代翻译起始密码子或可能在转录或翻译水平上干扰或减少表达的其他序列。或者，共有核糖体结合位点可直接插入起始密码子的5’端来提高表达。载体的实例有病毒如杆状病毒和逆转录酶病毒、噬菌体、腺病毒、腺相关病毒、粘粒、质粒、真菌载体和本领域中通常使用的其他重组载体，已描述了它们在多种真核和原核宿主中的表达，并且它们可用于基因治疗以及简单的蛋白质表达。其中有几种非病毒载体，包括DNA/脂质体复合物，和靶向的病毒蛋白DNA复合物。为了增强向细胞的递送，本发明的核酸或蛋白质可与结合细胞表面抗原的抗体或其结合片段偶联。还包含靶向抗体或其片段的脂质体可在本发明的方法中使用。其他生物学上可接受的载体可连同本发明化合物一起使用，包括例如在REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第19版.(2000)中所述的那些载体。

本发明的药剂也可用来抑制细胞中Akt(S473)和Akt(T308)两者的磷酸化。因此，本发明提供了一种方法，包括使细胞与有效量的这种生物活性剂接触从而使Akt在S473和T308残基处的磷酸化得到同时抑制的步骤。一方面，当在可比较的摩尔浓度下，优选地在相同的摩尔浓度下测试时，生物活性剂对Akt的S473的磷酸化的抑制比对Akt的T308的磷酸化的抑制更有效。

Akt磷酸化的抑制可用本领域已知的或本文描述的任何方法来确定。代表性的试验包括但不限于利用识别特定磷酸化蛋白质的抗体如抗磷酸络氨酸抗体的免疫印迹法和免疫沉淀法。基于细胞的ELISA试剂盒也可以用来量化激活的(在S473处磷酸化的)Akt相对于总Akt蛋白质的量(SuperArray Biosciences)。

在实施本发明的方法时，可使用任何表达PI3-激酶α、mTorC1、mTorC2和/或Akt的细胞。增殖可得到抑制的特定细胞类型的非限制实例包括成纤维细胞、骨骼组织(骨和软骨)的细胞、上皮组织(例如肝、肺、乳腺、皮肤、膀胱和肾)的细胞、心脏和平滑肌细胞、神经细胞(神经胶质和神经元)、内分泌细胞(肾上腺、垂体、胰岛细胞)、黑素细胞和许多不同类型的造血细胞(例如，B细胞或T细胞谱系的细胞及其对应的干细胞、成淋巴细胞)。同样感兴趣的有表现出肿瘤倾向或表型的细胞。特别感兴趣的是差别表达(过度表达或表达不足)致病基因的细胞类型。涉及基因异常功能的疾病类型包括但不限于自身免疫性疾病、癌症、肥胖、高血压、糖尿病、神经元和/或肌肉退行性疾病、心脏疾病、内分泌紊乱及其任意组合。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以如下IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者：约1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM、1.2μM、1.3μM、1.4μM、1.5μM、1.6μM、1.7μM、1.8μM、1.9μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM或500μM或更低，并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约200、100、75、50、25、10、5、1或0.5nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。在一种情况下，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。或者，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。

在一些实施方案中，本发明提供了mTOR抑制剂的应用，其中如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂直接结合并以约为或小于预定值的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。在一些实施方案中，mTOR抑制剂抑制以如下IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者：约1nM或更低、2nM或更低、5nM或更低、7nM或更低、10nM或更低、20nM或更低、30nM或更低、40nM或更低、50nM或更低、60nM或更低、70nM或更低、80nM或更低、90nM或更低、100nM或更低、120nM或更低、140nM或更低、150nM或更低、160nM或更低、170nM或更低、180nM或更低、190nM或更低、200nM或更低、225nM或更低、250nM或更低、275nM或更低、300nM或更低、325nM或更低、350nM或更低、375nM或更低、400nM或更低、425nM或更低、450nM或更低、475nM或更低、500nM或更低、550nM或更低、600nM或更低、650nM或更低、700nM或更低、750nM或更低、800nM或更低、850nM或更低、900nM或更低、950nM或更低、1μM或更低、1.2μM或更低、1.3μM或更低、1.4μM或更低、1.5μM或更低、1.6μM或更低、1.7μM或更低、1.8μM或更低、1.9μM或更低、2μM或更低、5μM或更低、10μM或更低、15μM或更低、20μM或更低、25μM或更低、30μM或更低、40μM或更低、50μM或更低、60μM或更低、70μM或更低、80μM或更低、90μM或更低、100μM或更低、200μM或更低、300μM或更低、400μM或更低或500μM或更低。

在一些实施方案中，mTOR抑制剂以如下IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者：约1nM或更低、2nM或更低、5nM或更低、7nM或更低、10nM或更低、20nM或更低、30nM或更低、40nM或更低、50nM或更低、60nM或更低、70nM或更低、80nM或更低、90nM或更低、100nM或更低、120nM或更低、140nM或更低、150nM或更低、160nM或更低、170nM或更低、180nM或更低、190nM或更低、200nM或更低、225nM或更低、250nM或更低、275nM或更低、300nM或更低、325nM或更低、350nM或更低、375nM或更低、400nM或更低、425nM或更低、450nM或更低、475nM或更低、500nM或更低、550nM或更低、600nM或更低、650nM或更低、700nM或更低、750nM或更低、800nM或更低、850nM或更低、900nM或更低、950nM或更低、1μM或更低、1.2μM或更低、1.3μM或更低、1.4μM或更低、1.5μM或更低、1.6μM或更低、1.7μM或更低、1.8μM或更低、1.9μM或更低、2μM或更低、5μM或更低、10μM或更低、15μM或更低、20μM或更低、25μM或更低、30μM或更低、40μM或更低、50μM或更低、60μM或更低、70μM或更低、80μM或更低、90μM或更低、100μM或更低、200μM或更低、300μM或更低、400μM或更低或500μM或更低，且mTOR抑制剂对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的一种或多种I型PI3-激酶基本上无活性。在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且mTOR抑制剂对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的一种或多种I型PI3-激酶基本上无活性。

如本文使用的，术语“基本上无活性”是指这样一种抑制剂：如通过体外酶测定法(例如，体外激酶试验)所确定的，其对其靶标的活性的抑制小于在不存在该抑制剂时最大活性的约1％、5％、10％、15％或20％。

在其他实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3激酶的IC50值至少低2、5、10、15、20、50、100或1000倍。例如，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5倍。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，mTOR抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且所述IC50值比其针对选自PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的所有其他I型PI3-激酶的IC50值至少低5倍。

在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，本发明中使用的mTOR抑制剂以约1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5nM或更低的IC50值选择性地抑制mTORC1和mTORC2之一。例如，如在体外激酶试验中所确定的，在本发明的方法中使用的mTOR抑制剂以约1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5nM或更低的IC50值选择性地抑制mTORC1。例如，已表明雷帕霉素和雷帕霉素衍生物或类似物主要抑制mTORC1而非mTORC2。合适的mTORC1抑制剂化合物包括，例如，西罗莫司(雷帕霉素)、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依维莫司(RAD-001)、坦罗莫司(CCI-779)、唑罗莫司(ABT-578)和比欧莫司A9(乌米莫司)。

适用于本发明方法中的PI3-激酶α抑制剂或mTOR抑制剂可选自多种类型的分子。例如，抑制剂可以是生物或化学化合物，如简单或复杂的有机或无机分子、肽、肽模拟物、蛋白质(例如抗体)、脂质或多核苷酸(例如小干扰RNA、微小RNA、反义物、适体、核酶或三股螺旋)。适用于本发明方法中的化学化合物的一些示例性类别在以下部分详细描述。

细胞靶标的选择性抑制作为治疗由该靶标介导的疾病状况的方法的优势是多方面的。因为健康细胞依赖于癌症中激活的信号传导途径得以存活，所以在癌症治疗过程中对这些途径的抑制会导致有害的副作用。为使治疗癌症的方法获得成功而不对健康细胞产生过多损害，需要针对一种或多种异常信号传导组分的极高度的特异性。此外，癌细胞可依赖于过度活跃的信号传导得以存活(称为癌基因成瘾性假说)。以这种方式，频繁地观察到癌细胞通过针对克服药物效果的相同途径中的突变进行选择而适应药物对异常信号传导组分的抑制。因此，如果癌症治疗针对整个信号传导途径，或针对信号传导途径内的多于一种组分，则其可能更成功地克服抗药性的问题。

不受理论的束缚，对PI3-激酶α的选择性抑制对由PI3-激酶介导的疾病状况提供了更具针对性的治疗，而不破坏一种或多种其他I型磷脂酰肌醇3-激酶(即PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ)所涉及的一个或多个途径。

一些含有PI3K和mTOR的信号传导途径在图1中示出。PI3K和mTOR信号传导的一种主要下游效应物为Akt丝氨酸/苏氨酸激酶。Akt具有被称为PH结构域或血小板白细胞C激酶底物同源性结构域(Pleckstrin Homology domain)的蛋白质结构域，该结构域以高亲和力结合至磷酸肌醇。至于Akt的PH结构域，其结合PIP3(磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸，PtdIns(3,4,5)P3)或PIP2(磷脂酰肌醇(3,4)-二磷酸，PtdIns(3,4)P2)。PI3K响应于来自化学信使(如结合至G蛋白偶联受体或受体酪氨酸激酶的配体)的信号使PIP2磷酸化。通过PI3K的磷酸化将PIP2转化成PIP3，从而将Akt募集到细胞膜，在细胞膜处，它被mTORC2在丝氨酸473(S473)处磷酸化。在另一位点苏氨酸308(T308)处对Akt的磷酸化不直接依赖于mTORC2，而是需要PI3K活性。因此，通过检查缺乏mTORC2活性的细胞中Akt苏氨酸308的磷酸化状态可将PI3K对Akt的活性与mTOR活性分离。

本发明的方法对治疗与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况是有用的。由PI3-激酶α和/或mTOR的异常活性或表达水平直接或间接导致的任何疾病状况可以是预期的疾病状况。

已报道了与PI3-激酶α和/或mTOR相关的大量疾病状况。PI3-激酶α例如与多种人类癌症有关。已经证明，在内皮细胞迁移的控制中，血管发生选择性地需要PI3K的α同种型。(Graupera等人,Nature2008；453；662-6)。据认为，编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变发生于许多人类癌症中，如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌。通常，编码PI3Kα的基因中的突变是在螺旋和激酶结构域中的几个热点内聚集的点突变，如E542K、E545K和H1047R。已经证明，许多这样的突变是致癌的功能获得性突变。由于PI3Kα的高突变率，靶向这一途径可提供宝贵的治疗机会。虽然其他的PI3K同种型如PI3Kδ或PI3Kγ主要在造血细胞中表达，但是PI3Kα与PI3Kβ为组成型表达的。

与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的特征也可在于PI3-激酶α的下游信使的异常高水平的活性和/或表达。例如，诸如PIP2、PIP3、PDK、Akt、PTEN、PRAS40、GSK-3β、p21、p27等蛋白质或信使可能以异常量存在，该异常量可通过本领域已知的任何试验来测定。

mTOR途径的失调正成为众多人类疾病中的共同主题，因此靶向mTOR的药物具有治疗价值。与mTORC1失调相关的疾病包括但不限于复合性结节性硬化症(TSC)和淋巴管肌瘤病(LAM)，这两者都是由TSC1或TSC2肿瘤抑制基因中的突变引起的。TSC患者会发展成良性肿瘤，然而，当良性肿瘤出现在脑中时会引起癫痫发作、精神发育迟滞和死亡。LAM是一种严重的肺病。对mTORC1的抑制可帮助患有由LKB 1突变引起的波-杰癌症倾向性综合征(Peutz-Jeghers cancer-prone syndrome)的患者。mTORC1也可在偶发性癌症的发病中起作用。若干肿瘤抑制基因尤其是PTEN、p53、VHL和NF1的失活已与mTORC1的激活相关联。雷帕霉素及其类似物(例如CCI-779、RAD001和AP23573)抑制TORC1，并且在II期临床试验中已显示出中度的抗癌活性。然而，由于从S6K1到胰岛素/PI3K/Akt途径的负信号，注意mTORC1的抑制剂(如雷帕霉素类似物)可以激活PKB/Akt是十分重要的。如果此效应在长期雷帕霉素治疗中持续，则其可向癌细胞提供临床上可能不期望的增加的存活信号。PI3K/Akt途径在许多癌症中被激活。激活的Akt通过使蛋白质如BAD、FOXO、NF-KB、p21Cip1、p27Kipl、GSK3β等磷酸化来调节细胞存活、细胞增殖和代谢。Akt也可通过使TSC2磷酸化来促进细胞生长。Akt激活有可能通过共同地促进生长、增殖和存活来促进细胞转化和对细胞凋亡的抗性，同时抑制细胞凋亡途径。mTORC1和mTORC2的抑制剂以及PI3-激酶α抑制剂的组合对治疗具有提高的Akt磷酸化的肿瘤是有益的，并且应下调细胞生长、细胞存活和细胞增殖。

需要时，在治疗前用诊断分析检测待治疗的受试者，以确定肿瘤细胞对PI3Kα激酶抑制剂的敏感性。可使用本领域已知的可确定受试者的肿瘤细胞对PI3Kα激酶抑制剂的敏感性的任何方法。在治疗前使用诊断分析检测受试者以确定肿瘤细胞对PI3Kα激酶抑制剂的敏感性的情况下，在一个实施方案中，当受试者被确定为其肿瘤细胞预计对作为单一药剂的PI3Kα激酶抑制剂具有低敏感性，但可能在mTOR抑制剂的存在下表现出增强的敏感性(反之亦然)时，同时或相继地向受试者施用治疗有效量的PI3Kα激酶抑制剂和mTOR抑制剂的组合。在另一实施方案中，当受试者被确定为其肿瘤细胞预计对作为单一药剂的PI3Kα激酶抑制剂具有高敏感性，但基于本文所述的结果也可能在mTOR抑制剂的存在下表现出增强的敏感性时，同时或相继地地向受试者施用治疗有效量的PI3Kα激酶抑制剂和mTOR抑制剂的组合。在这些方法中，可考虑关于受试者对PI3Kα激酶抑制剂和mTOR抑制剂组合的可能反应性的预测，并结合关于受试者个体的任何其他情况，根据给药医师的适当判断，同时或相继地共同施用一种或多种额外的抗癌剂或治疗以及PI3Kα激酶抑制剂和mTOR抑制剂。

因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括：(a)确定受试者中与由PI3-激酶α介导的疾病状况相关的PI3-激酶α突变的存在；和(b)向所述受试者施用本发明的药物组合物。

在另一实施方案中，本发明提供了一种抑制细胞中Akt(S473)和Akt(T308)两者的磷酸化的方法，包括使细胞与有效量的PI3-激酶α抑制剂和mTOR抑制剂接触，如通过基于细胞的试验或体外激酶试验所确定的，该mTOR抑制剂是相对一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性地抑制mTORC1和mTORC2两者的活性的生物活性剂，其中该PI3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)对PI3-激酶α的选择性抑制，其中该一种或多种I型PI3-激酶选自PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。

在本文下面的实施例中呈现的数据表明，mTOR抑制剂和PI3Kα抑制剂组合的抗肿瘤效果优于任一种抑制剂本身的抗肿瘤效果，并且mTOR抑制剂与PI3Kα抑制剂的共同施用对治疗与PI3-激酶α和/或mTOR相关的肿瘤疾病可能是有效的。这些疾病的非限制性实例包括但不限于棘皮瘤、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端着色斑性黑素瘤、顶端螺旋瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核母细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓母细胞性白血病伴成熟、急性髓样树突状细胞白血病、急性髓样白血病、急性早幼粒细胞白血病、釉质瘤、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样瘤、肾上腺皮质癌、成人T-细胞白血病、侵袭性NK-细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样杆状瘤、基底细胞癌、基底样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、Bellini导管癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、Brenner肿瘤、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特淋巴瘤、原发部位未知的癌症、类癌瘤、癌、原位癌、阴茎癌、原发部位未知的癌、癌肉瘤、Castleman病、中枢神经系统胚胎瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管上皮癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、慢性嗜中性白细胞白血病、透明细胞肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、德戈斯病、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、胚胎性癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、子宫内膜样肿瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、红白血病、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤因家族肿瘤、尤因家族肉瘤、尤因肉瘤、颅外胚细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、乳腺外佩吉特病、输卵管癌、胎内胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、神经节瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、胃肠道间质瘤、胚细胞瘤、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、骨巨细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、粒层细胞瘤、多毛细胞白血病、毛细胞白血病、头颈癌、头颈部癌、心脏癌、血管母细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘神经胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、幼年粒单核细胞白血病、卡波西肉瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、Klatskin瘤、Krukenberg瘤、喉癌、喉癌、恶性雀斑样黑素瘤、白血病、白血病、唇及口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴样白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、恶性神经胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性周边神经鞘瘤、恶性杆状瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔腔胚细胞瘤、纵隔肿瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、原发灶隐匿的转移性鳞状颈癌、转移性尿路上皮癌、混合型Mullerian肿瘤、单核细胞性白血病、口腔癌、黏液瘤、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、蕈样真菌病、骨髓发育不良疾病、骨髓增生异常综合征、髓样白血病、髓样肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、赘瘤(Neoplasm)、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼部肿瘤、寡星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸粒细胞腺瘤、视神经鞘脑膜瘤、口癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低潜在恶性肿瘤、乳房佩吉特病、潘科斯特肿瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管外周上皮样细胞肿瘤、咽癌、嗜铬细胞瘤、中等分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前驱T淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原发性神经外胚层瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、Richter转化(Richter's transformation)、骶尾畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤病(Schwannomatosis)、皮脂腺癌、继发性赘瘤、精原细胞瘤、浆液性肿瘤、塞-莱细胞瘤、性索-间质瘤、赛泽里综合征、印戒细胞癌(Signet ring cell carcinoma)、皮肤癌、小蓝色圆细胞肿瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脊椎肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩散性黑素瘤、幕上原发性神经外胚层瘤、表面上皮-间质瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞性白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂及输尿管移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系统肿瘤、子宫肉瘤、眼色素层黑素瘤、阴道癌、弗-莫综合征、疣状癌、视路神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、Warthin瘤、Wilms瘤或其任意组合。

在其他实施方案中，本文所述的使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂的方法用于治疗的心脏状况，包括动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏肌细胞功能障碍、血压升高和血管收缩。本发明还涉及治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂，或其任何药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自下组的疾病：肿瘤血管发生、诸如类风湿关节炎的慢性炎性疾病、动脉粥样硬化、炎性肠病、诸如银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。

在一些实施方案中，本发明提供了PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂在治疗与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况中的用途，该疾病状况包括但不限于与哺乳动物中不良的、活动过度的、有害的或有毒的免疫应答有关的病状，统称为“自身免疫性疾病”。自身免疫性疾病包括但不限于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年型关节炎和强直性脊柱炎。自身免疫性疾病的其他非限制性实例包括自身免疫型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、变态反应、自身免疫性葡萄膜炎、肾病综合征、多系统性自身免疫病、自身免疫性听力丧失、成人呼吸窘迫综合征、休克肺、慢性肺部炎性疾病、肺结节病、肺纤维化、矽肺、特发性间质性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘、再狭窄、脊椎关节病、赖特尔综合征、自身免疫性肝炎、炎症性皮肤病、大血管血管炎、中血管血管炎或小血管血管炎、子宫内膜异位症、前列腺炎和舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)。不希望的免疫应答也可以相关于或导致，例如，哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、变态反应、过敏反应、自身免疫性疾病、类风湿关节炎、移植物抗宿主病、移植排斥、肺损伤和红斑狼疮。本发明的药物组合物可以用于治疗其他呼吸系统疾病，包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、小支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。本发明的组合物可以进一步用于治疗多器官衰竭。

本发明还提供了使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂来治疗哺乳动物中的肝脏疾病(包括糖尿病)、胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾脏疾病)或疼痛的方法。

本发明还提供了使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂来治疗精子能动性的方法。本发明进一步提供了使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂来治疗包括但不限于阿尔茨海默病、亨延顿病、中枢神经系统创伤和中风的神经性或神经退行性疾病的方法。

本发明进一步提供了使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂来预防哺乳动物中的胚细胞植入的方法。

本发明还涉及使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂来治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，该疾病可表现为肿瘤血管发生、诸如类风湿关节炎的慢性炎性疾病、炎性肠病、动脉粥样硬化、诸如银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。

本发明进一步提供了使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂来治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的病症的方法，该病症包括但不限于Bernard-Soulier综合征、格兰兹曼血小板机能不全、Scott综合征、血管性血友病、Hermansky-Pudlak综合征和灰色血小板综合征。

在一些实施方案中，提供了使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂来治疗疾病的方法，该疾病为骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、癌组织中的白细胞募集、侵袭转移、黑素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓毒症、肾小球硬化症、肾小球肾炎或进行性肾脏纤维化。

某些实施方案涉及人类受试者，诸如已诊断为患有与PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况或处于发展或罹患该疾病状况的风险中的受试者。某些其他实施方案涉及非人类受试者，例如非人灵长类动物，诸如猕猴、黑猩猩、大猩猩、长尾黑颚猴、猩猩、狒狒或其他非人灵长类动物，包括本领域可知作为临床前模型(包括炎性疾病的临床前模型)的非人类受试者。某些其他实施方案涉及为哺乳动物的非人类受试者，例如小鼠、大鼠、兔子、猪、绵羊、马、牛、山羊、沙鼠、仓鼠、豚鼠或其他哺乳动物。还考虑了其他实施方案，其中受试者或生物来源可以是非哺乳类脊椎动物，例如另一高等脊椎动物，或禽类、两栖动物或爬行动物物种，或另一受试者或生物来源。在本发明的某些实施方案中使用了转基因动物。转基因动物为非人类动物，其中该动物的一个或多个细胞含有这样的核酸：该核酸为非内源性的(即异源性的)，且作为其细胞的一部分中的染色体外元件存在，或者稳定地整合至其种系DNA中(即，多数或全部细胞的基因组序列中)。

示例性的mTor抑制剂化合物

一方面，本发明提供了式I的mTor抑制剂化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X₁为N或C-E¹，X₂为N或C，X₃为N或C，X₄为C-R⁹或N，X₅为N或C-E¹，X₆为C或N，且X₇为C或N；且其中没有超过两个氮环原子相邻；

R₁为H、–L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-C_1-10烷基芳基、-L-C_1-10烷基杂芳基、-L-C_1-10烷基杂环基、-L-C_2-10烯基、-L-C_2-10炔基、-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基、-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C_3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基或-L-杂环基，其中每一个均为未取代的或被一个或多个独立的R³取代；

L为不存在的、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R³¹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R³¹)-或-N(R³¹)-；

E¹和E²独立地为–(W¹)_j-R⁴；

M₁为5、6、7、8、9或10元环系，其中该环系为单环或双环，被R₅取代且此外任选地被一个或多个–(W²)_k–R²取代；

每个k为0或1；

E¹中的j或E²中的j独立地为0或1；

W¹为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

W²为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

R²为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基(例如，双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基(例如，C_2-10烷基-单环芳基、C_1-10烷基-取代的单环芳基或C_1-10烷基双环芳基)、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基(例如，单环芳基-C_2-10烷基、取代单环芳基-C_1-10烷基或双环芳基–C_1-10烷基)、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个均为未取代的，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R³和R⁴独立地为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-4烷基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R⁵为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²；

R³¹、R³²和R³³各自独立地为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基为未取代的或被一个或多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代；

–NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或多个–NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个更多的杂原子；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-10环烷基，除了氢以外其中每一个均为未取代的或被一个或多个独立的R⁶取代；

R⁶为卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代；且

R⁹为H、卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代。

M₁为5、6、7、8、9或10元环系，其中该环系为单环或双环。单环M₁环为未取代的或被一个或多个R⁵取代基(包括0、1、2、3、4或5个R⁵取代基)所取代。在一些实施方案中，单环M₁环为芳香环(包括苯基)或芳香杂环(包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。单环M₁环可以是5或6元环(包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。在一些实施方案中，M₂是含有一个杂原子的五元芳香杂环基团，其中杂原子为N、S或O。在另一实施方案中，M₂为含有两个杂原子的五元芳香杂环基团，其中杂原子为氮和氧或氮和硫。

双环M₁环为未取代的或被一个或多个R⁵取代基(包括0、1、2、3、4、5、6或7个R⁵取代基)所取代。双环M₁环为7、8、9或10元芳香环或芳香杂环。芳族双环M₁环的实例包括萘基。在其他实施方案中，双环M₁环为芳香杂环，且包括但不限于苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基和苯并咪唑基。

本发明还提供了其中M₁为具有式M1-A或式M1-B结构的部分的化合物：

其中W₁、W₂和W₇独立地为N或C-R⁵；W₄和W₁₀独立地为N-R⁵、O或S；W₆和W₈独立地为N或C-R⁵；W₅和W₉独立地为N或C-R²；且W₃为C或N，条件为没有超过两个N和/或N-R⁵相邻且没有两个O或S相邻。

在本发明的一些实施方案中，式M1-A的M₁部分是式M1-A1、式M1-A2、式M1-A3或式M1-A4的部分：

其中W₄为N-R⁵、O或S；W₆为N或C-R⁵，且W₅为N或C-R²。

式M1-A的M₁部分的一些非限制性实例包括：

其中R⁵为–(W¹)_k–R⁵³或R⁵⁵；每个k独立地为0或1，n为0、1、2或3，且–(W¹)_k–R⁵³和R⁵⁵如上所述定义。

在本发明的其他实施方案中，式M1-B的M₁部分是式M1-B1、式M1-B2、式M1-B3或式M1-B4的部分：

其中W₁₀为N-R⁵、O或S，W₈为N或C-R⁵，且W₅为N或C-R²。

式M1-B的M₁部分的一些非限制性实例包括：

其中R′⁵为–(W¹)_k–R⁵³或R⁵⁵；k为0或1，n为0、1、2或3，且–(W¹)_k–R⁵³和R⁵⁵如上所述定义。

本发明还提供了其中M₁为具有式M1-C或式M1-D结构的部分的化合物：

其中W₁₂、W₁₃、W₁₄和W₁₅独立地为N或C-R⁵；W₁₁和W₁₈独立地为N-R⁵、O或S；W₁₆和W₁₇独立地为N或C-R⁵；条件为没有超过两个N相邻。

在本发明的其他实施方案中，式M1-C或式M1-D的M₁部分为式M1-C1或式M1-D1的部分：

其中W₁₁和W₁₈为N-R⁵、O或S；且W₁₆和W₁₇为N或C-R⁵。

式M1-C和式M1-D的M₁部分的一些非限制性实例包括：

其中R′⁵为–(W¹)_k–R⁵³或R⁵⁵；k为0或1，且–(W¹)_k–R⁵³和R⁵⁵如上所述定义。

本发明还提供了其中M₁为具有式M1-E结构的部分的化合物：

其中X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆和X₁₇独立地为N或C-R⁵；条件为没有超过两个N相邻。

在本发明的一些实施方案中，具有式M1-E结构的M₁部分为具有式M1-E1、M1-E2、M1-E3、M1-E4、M1-E5、M1-E6、M1-E7或M1-E8结构的部分：

在本发明的一些实施方案中，具有式M1-E结构的M₁部分为具有以下结构的部分：

式M1-E的M₁部分的一些非限制性实例包括：

其中R′⁵为–(W¹)_k–R⁵³或R⁵⁵；k为0或1，n为0、1、2或3，且–(W¹)_k–R⁵³或R⁵⁵如上所述定义。在一些实施方案中，k为0，且R⁵为R⁵³。

在一些实施方案中，R⁵³为氢、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基(包括但不限于-CH₃、-CH₂CH₃、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未取代的或取代的C₃-C₈环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在其他实施方案中，R⁵³为单环或双环芳基，其中R⁵³芳基为未取代的或取代的。芳基的一些实例包括但不限于苯基、萘基或芴基。在一些其他实施方案中，R⁵³为未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R⁵³包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R⁵³包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基及嘌呤基。此外，R⁵³可以是烷基环烷基(包括但不限于环丙基乙基、环戊基乙基和环丁基丙基)、-烷基芳基(包括但不限于苄基、苯乙基和苯基萘基)、-烷基杂芳基(包括但不限于吡啶基甲基、吡咯基乙基和咪唑基丙基)或-烷基杂环基(非限制性实例为吗啉基甲基、1-哌嗪基甲基及氮杂环丁基丙基)。对于烷基环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或-烷基杂环基中的每一个，该部分通过该部分的烷基部分与M₁相连。在其他实施方案中，R⁵³为未取代的或取代的C₂-C₁₀烯基(包括但不限于烯基，如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代的或取代的炔基(包括但不限于未取代的或取代的C₂-C₁₀炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。

进一步的实施方案提供了R⁵³，其中R⁵³为烯基芳基、烯基杂芳基、烯基杂烷基或烯基杂环基，其中烯基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基中的每一个如本文所述，且其中烯基芳基、烯基杂芳基、烯基杂烷基或烯基杂环基部分通过烯基连接到M₁上。一些非限制性实例包括苯乙烯基、3-吡啶基烯丙基、2-甲氧基乙氧基乙烯基和3-吗啉基烯丙基。在其他实施方案中，R⁵³为-炔基芳基、-炔基杂芳基、-炔基杂烷基、-炔基杂环基、-炔基环烷基或-炔基C_3-8环烯基，其中炔基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基中的每一个如本文所述，且其中炔基芳基、炔基杂芳基、炔基杂烷基或炔基杂环基部分通过炔基与M₁相连。或者，R⁵³为-烷氧基烷基、-烷氧基烯基或-烷氧基炔基，其中烷氧基、烷基、烯基和炔基中的每一个如本文所述，且其中-烷氧基烷基、-烷氧基烯基或-烷氧基炔基部分通过烷氧基与M₁相连。在其他实施方案中，R⁵³为-杂环基烷基、-杂环基烯基或-杂环基炔基，其中杂环基、烷基、烯基或炔基如本文所述，且其中-杂环基烷基、-杂环基烯基或-杂环基炔基通过该部分的杂环基部分与M₁相连。此外，R⁵³可为芳基-烯基、芳基-炔基或芳基-杂环基，其中芳基、烯基、炔基或杂环基如本文所述，且其中芳基-烯基、芳基-炔基或芳基-杂环基部分通过该部分的芳基部分与M₁相连。在一些其他实施方案中，R⁵³为杂芳基-烷基、杂芳基-烯基、杂芳基-炔基、杂芳基-环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基和杂环基中的每一个如本文所述，且其中杂芳基-烷基、杂芳基-烯基、杂芳基-炔基、杂芳基-环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基部分通过该部分的杂芳基部分与M₁相连。

对于构成R⁵³的部分或全部的每个芳基或杂芳基部分，芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个独立的卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NNR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²取代基所取代。此外，构成R⁵³的部分或全部的每个烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NNR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²取代基所取代。

在其他实施方案中，R⁵为–W¹–R⁵³。在一些实施方案中，R⁵为–OR⁵³，包括但不限于O-烷基(包括但不限于甲氧基或乙氧基)、-O-芳基(包括但不限于苯氧基)、-O-杂芳基(包括但不限于吡啶氧基)和-O-杂环氧基(包括但不限于4-N-哌啶氧基)。在一些实施方案中，R⁵为–NR⁶R⁵³，包括但不限于苯胺基、二乙基氨基和4-N-哌啶基氨基。在其他实施方案中，R⁵为–S(O)0-2R⁵³，包括但不限于苯磺酰基和吡啶磺酰基。本发明还提供了其中R⁵为–C(O)(包括但不限于乙酰基、苯甲酰基和吡啶酰基(pyridinoyl))或–C(O)OR⁵³(包括但不限于羧乙基和羧基苄基)的化合物。在其他实施方案中，R⁵为–C(O)N(R⁶)R⁵³(包括但不限于C(O)NH(环丙基)和C(O)N(Me)(苯基))或-CH(R⁶)N(R⁷)R⁵³(包括但不限于–CH₂-NH-吡咯烷基、CH₂-NH环丙基和CH₂-苯胺基)。或者，R⁵为–N(R⁶)C(O)R⁵³(包括但不限于–NHC(O)苯基、–NHC(O)环戊基和–NHC(O)哌啶基)或–N(R⁶)S(O)₂R⁵³(包括但不限于-NHS(O)₂苯基、-NHS(O)₂哌嗪基和-NHS(O)₂甲基。此外，R⁵为–N(R⁶)S(O)R⁵³、–CH(R⁶)N(C(O)OR⁷)R⁵³、–CH(R⁷)N(C(O)R⁷)R⁵³、–CH(R⁶)N(SO₂R⁷)R⁵³、–CH(R⁶)N(R⁷)R⁵³、–CH(R⁶)C(O)N(R⁷)R⁵³、–CH(R⁶)N(R⁷)C(O)R⁵³、–CH(R⁶)N(R⁷)S(O)R⁵³或–CH(R⁶)N(R⁷)S(O)₂R⁵³。

或者，R⁵为R⁵⁵。R⁵⁵为卤代、–OH、–NO₂、–CF₃、–OCF₃或–CN。在一些其他实施方案中，R⁵⁵为–R³¹、–OR³¹(包括但不限于甲氧基、乙氧基和丁氧基)、–C(O)R³¹(非限制性的实例包括乙酰基、丙酰基和戊酰基)或–CO₂R³¹(包括但不限于羧甲基、羧乙基和羧丙基)。在进一步的实施方案中，R⁵⁵为–NR³¹R³²、–C(＝O)NR³¹R³²、–SO₂NR³¹R³²或–S(O)_0–2R³¹。在其他实施方案中，R⁵⁵为–NR³⁴R³⁵或–SO₂NR³⁴R³⁵，其中R³⁴R³⁵与R³⁴R³⁵所连接的氮一起形成环状部分。这样形成的环状部分可为未取代的或取代的，其中取代基选自烷基、-C(O)烷基、-S(O)₂烷基和-S(O)₂芳基。实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基或-SO₂-(4-N-甲基-哌嗪-1-基)。此外，R⁵⁵为–NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NNR³⁴R³⁵、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R⁵⁵为-O-芳基，包括但不限于苯氧基和萘氧基。

本发明进一步提供了一种为mTor抑制剂的化合物，其中该化合物具有式I-A：

或其药学上可接受的盐，其中：

X₁为N或C-E¹，X₂为N，X₃为C，且X₄为C-R⁹或N；或者X₁为N或C-E¹，X₂为C，X₃为N，且X₄为C-R⁹或N；

R₁为–H、–L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-C_1-10烷基芳基、-L-C_1-10烷基杂芳基、-L-C_1-10烷基杂环基、-L-C_2-10烯基、-L-C_2-10炔基、-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基、-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C_3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基或-L-杂环基，其中每一个均为未取代的或被一个或多个独立的R³取代；

L为不存在的、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R³¹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R³¹)-或-N(R³¹)-；

M₁为具有式M1-F1或M1-F2结构的部分：

k为0或1；

E¹和E²独立地为–(W¹)_j-R⁴；

在各种情况下(即在E¹中或在E²中的j)，j独立地为0或1；

W¹为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

W²为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

R²为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基(例如双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基(例如C_2-10烷基-单环芳基、C_1-10烷基-取代的单环芳基或C_1-10烷基双环芳基)、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基(例如单环芳基-C_2-10烷基、取代的单环芳基-C_1-10烷基或双环芳基-C_1-10烷基)、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R³和R⁴独立地为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-4烷基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、杂环基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R⁵为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²；

在每种情况下，R³¹、R³²和R³³独立地为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基为未取代的或被一个或多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代；

–NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或多个–NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基所取代，且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子外还含有0、1或2个更多的杂原子；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-10环烷基，除氢之外其中每一个均为未取代的或被一个或多个独立的R⁶取代；

R⁶为卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代；

R⁹为H、卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代。

在一些实施方案中，X₄为C-R⁹。

本发明还提供了一种如上定义的抑制剂，其中该化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐，且其中取代基如上所述定义。

在多个实施方案中，式I-B的化合物或其药学上可接受的盐为具有式I-B1或式I-B2结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在式I-B1的多个实施方案中，X₁为N且X₂为N。在其他实施方案中，X₁为C-E¹且X₂为N。在其他实施方案中，X₁为NH且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为CH-E¹且X₂为C。

在式I-B2的多个实施方案中，X₁为N且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为C-E¹且X₂为C。

在多个实施方案中，X₁为C–(W¹)_j-R⁴，其中j为0。

在另一实施方案中，X₁为CH。在又另一实施方案中，X₁为C-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在X₁的多个实施方案中，其为C–(W¹)_j–R⁴。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NR⁷-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NH-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–S(O)_0-2–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)N(R⁷)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)₂–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

在另一实施方案中，X₁为CH₂。在又另一实施方案中，X₁为CH-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在另一实施方案中，X₁为N。

在多个实施方案中，X₂为N。在其他实施方案中，X₂为C。

在多个实施方案中，E²为–(W¹)_j-R⁴，其中j为0。

在另一实施方案中，E²为CH。在另一实施方案中，E²为C-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在E²的多个实施方案中，其为–(W¹)_j–R⁴。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–O–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NR⁷-。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NH-。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–S(O)_0-2–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)N(R⁷)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)₂–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)O–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

在多个实施方案中，当M₁为式M1-F1的部分时，M₁为被–(W₂)_k-R₂取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，M₁为在2-位被–(W²)_j–R²取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，M₁为任选地在2-位被–(W²)_j–R²取代的5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分。示例性的式M1-F1M₁部分包括但不限于以下部分：

在多个实施方案中，当M₁为式M1-F2的部分时，式M1-F2为具有下列通式之一的结构的氮杂取代的苯并噁唑基部分：

示例性的式M1-F2M₁部分包括但不限于下列部分：

在M₁的多个实施方案中，k为0。在M₁的其它实施方案中，k为1，且W²选自以下基团之一：–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–或–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在M₁的再另一实施方案中，k为1，且W²为–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–或–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在M₁的进一步的实施方案中，k为1，且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在M₁的又另一实施方案中，k为1，且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

本发明提供了一种mTor抑制剂，其为式I-C或式I-D的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中X₁为N或C-E¹，X₂为N，且X₃为C；或者X₁为N或C-E¹，X₂为C，且X₃为N；

R₁为–H、–L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-C_1-10烷基芳基、-L-C_1-10烷基杂芳基、-L-C_1-10烷基杂环基、-L-C_2-10烯基、-L-C_2-10炔基、-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基、-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C_3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基或-L-杂环基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R³取代；

L为不存在的、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R³¹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R³¹)-或-N(R³¹)-；

E¹和E²独立地为–(W¹)_j-R⁴；

E¹中的j或E²中的j独立地为0或1；

W¹为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

W²为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

k为0或1；

R²为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基(例如双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基(例如C_2-10烷基-单环芳基、C_1-10烷基-取代的单环芳基或C_1-10烷基双环芳基)、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基(例如单环芳基-C_2-10烷基、取代的单环芳基-C_1-10烷基或双环芳基–C_1-10烷基)、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的，或者其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R³和R⁴独立地为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R⁵为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²；

在每种情况下，R³¹、R³²和R³³独立地为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基为未取代的或被一个或多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代；

–NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或多个–NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基所取代，且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还包含0、1或2个更多的杂原子；且

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、环烷基或C_3-10环烷基，除了氢以外，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R⁶取代；且R⁶为卤代、–OR³¹、–SH、NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、-S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_2-10炔基；或者R⁶为芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代。

在式I-C的化合物的多个实施方案中，该化合物具有式I-C1或式I-C2的结构：

或其药学上可接受的盐。

在式I-C1的一些实施方案中，X₁为N且X₂为N。在其他实施方案中，X₁为C-E¹且X₂为N。在再其他的实施方案中，X₁为NH且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为CH-E¹且X₂为C。

在式I-C2的若干实施方案中，X₁为N且X₂为C。在其他实施方案中，X₁为NH且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为CH-E¹且X₂为C。

在式I-D的化合物的多个实施方案中，该化合物具有式I-D1或式I-D2的结构：

或其药学上可接受的盐。

在式I-D1的一些实施方案中，X₁为N且X₂为N。在其他实施方案中，X₁为C-E¹且X₂为N。在再其他的实施方案中，X₁为NH且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为CH-E¹且X₂为C。

在式I-D2的若干实施方案中，X₁为N且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为C-E¹且X₂为C。

在多个实施方案中，X₁为C–(W¹)_j-R⁴，其中j为0。

在另一实施方案中，X₁为CH。在又另一实施方案中，X₁为C-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在X₁的多个实施方案中，其为C–(W¹)_j–R⁴。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NR⁷-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NH-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–S(O)_0-2–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)N(R⁷)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)₂–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

在多个实施方案中，X₁为CH–(W¹)_j-R⁴，其中j为0。

在另一实施方案中，X₁为CH₂。在又另一实施方案中，X₁为CH-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在X₁的多个实施方案中，其为CH–(W¹)_j–R⁴。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NR⁷-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NH-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–S(O)_0-2–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)N(R⁷)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)₂–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

在另一实施方案中，X₁为N。

在多个实施方案中，X₂为N。在其他实施方案中，X₂为C。

在多个实施方案中，E²为–(W¹)_j-R⁴，其中j为0。

在另一实施方案中，E²为CH。在又另一实施方案中，E²为C-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在E²的多个实施方案中，其为–(W¹)_j–R⁴。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–O–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NR⁷-。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NH-。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–S(O)_0-2–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)N(R⁷)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)₂–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)O–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

在多个实施方案中，k为0。在其他实施方案中，k为1且W²为–O–。在另一实施方案中，k为1且W²为–NR⁷–。在又一实施方案中，k为1，且W²为–S(O)_0-2–。在另一实施方案中，k为1且W²为–C(O)–。在进一步的实施方案中，k为1且W²为–C(O)N(R⁷)–。在另一实施方案中，k为1，且W²为–N(R⁷)C(O)–。在另一实施方案中，k为1且W²为–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在又一实施方案中，k为1且W²为–N(R⁷)S(O)–。在再一实施方案中，k为1且W²为–N(R⁷)S(O)₂–。在进一步的实施方案中，k为1且W²为–C(O)O–。在另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在进一步的实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在又一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在又一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

本发明还提供了一种式I-E的为mTor抑制剂的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：X₁为N或C-E¹，X₂为N，且X₃为C；或者X₁为N或C-E¹，X₂为C，且X₃为N；

R₁为–H、–L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-C_1-10烷基芳基、-L-C_1-10烷基杂芳基、-L-C_1-10烷基杂环基、-L-C_2-10烯基、-L-C_2-10炔基、-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基、-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C_3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基或-L-杂环基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R³取代；

L为不存在的、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R³¹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R³¹)-或-N(R³¹)-；

M₁为具有式M1-F1或式M1-F2结构的部分：

k为0或1；

E¹和E²独立地为–(W¹)_j-R⁴；

E¹或E²中的j独立地为0或1；

W¹为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

W²为–O–、–NR⁷–、–S(O)_0-2–、–C(O)–、–C(O)N(R⁷)–、–N(R⁷)C(O)–、–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–N(R⁷)S(O)–、–N(R⁷)S(O)₂–、–C(O)O–、–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–、–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–、–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)–、–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–、–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–、–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–或–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–；

R²为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基(例如双环芳基、未取代的芳基或取代的单环芳基)、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基(例如C_2-10烷基-单环芳基、C_1-10烷基-取代的单环芳基或C_1-10烷基双环芳基)、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基(例如单环芳基-C_2-10烷基、取代的单环芳基-C_1-10烷基或双环芳基–C_1-10烷基)、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分中的每一个被一个或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R³和R⁴独立地为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²、–SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-4烷基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基–C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8杂烷基、C_2-10炔基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基–C_2-10烯基、芳基–C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基–C_1-10烷基、杂芳基–C_2-10烯基、杂芳基–C_2-10炔基、杂芳基–C_3-8环烷基、杂烷基、杂芳基–杂烷基或杂芳基–杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²所取代，且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–O-芳基、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–C(＝O)NR³¹R³²所取代；

R⁵为氢、卤素、–OH、–R³¹、–CF₃、–OCF₃、–OR³¹、–NR³¹R³²、–NR³⁴R³⁵、–C(O)R³¹、–CO₂R³¹、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、–CN、–S(O)_0–2R³¹、–SO₂NR³¹R³²、–SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、–NR³¹C(＝O)OR³²、–NR³¹C(＝O)NR³²R³³、–NR³¹S(O)_0–2R³²、–C(＝S)OR³¹、–C(＝O)SR³¹、–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、–NR³¹C(＝NR³²)OR³³、–NR³¹C(＝NR³²)SR³³、–OC(＝O)OR³³、–OC(＝O)NR³¹R³²、–OC(＝O)SR³¹、–SC(＝O)OR³¹、–P(O)OR³¹OR³²或–SC(＝O)NR³¹R³²；

在每种情况下，R³¹、R³²和R³³独立地为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基为未取代的或被一个或多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代；

在–NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NR³⁴R³⁵或–SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与它们所连接的氮原子一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地为未取代的或被一个或多个–NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基所取代，且其中所述3-10元饱和或不饱和环独立地除氮原子外还含有0、1或2个更多的杂原子；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-10杂烷基，除氢之外，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R⁶取代；

R⁶为卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代；且

R⁹为H、卤代、–OR³¹、–SH、-NH₂、–NR³⁴R³⁵、–NR³¹R³²、–CO₂R³¹、–CO₂芳基、–C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基基团中的每一个为未取代的或被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、–OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、–COOH、–C(＝O)NR³¹R³²、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³⁴R³⁵、–SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或–NR³⁴R³⁵所取代。

在式I-E化合物的多个实施方案中，该化合物具有式I-E1或式I-E2的结构：

或其药学上可接受的盐。

在式I-E1的一些实施方案中，X₁为N且X₂为N。在其他实施方案中，X₁为C-E¹且X₂为N。在其他实施方案中，X₁为NH且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为CH-E¹且X₂为C。

在式I-E2的若干实施方案中，X₁为N且X₂为C。在进一步的实施方案中，X₁为C-E¹且X₂为C。

在多个实施方案中，X₁为C–(W¹)_j-R⁴，其中j为0。

在另一实施方案中，X₁为CH。在又一实施方案中，X₁为C-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在X₁的多个实施方案中，其为C–(W¹)_j–R⁴。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NR⁷-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NH-。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–S(O)_0-2–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)N(R⁷)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)₂–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)O–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在X₁的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

在另一实施方案中，X₁为N。

在多个实施方案中，X₂为N。在其他实施方案中，X₂为C。

在多个实施方案中，E²为–(W¹)_j-R⁴，其中j为0。

在另一实施方案中，E²为CH。在又一实施方案中，E²为C-卤素，其中卤素为Cl、F、Br或I。

在E²的多个实施方案中，其为–(W¹)_j–R⁴。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–O–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NR⁷-。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–NH-。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–S(O)_0-2–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)N(R⁷)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–N(R⁷)S(O)₂–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–C(O)O–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在E²的多个实施方案中，j为1，且W¹为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

在当M₁为式I-E1的部分时的多个实施方案中，M₁为被–(W₂)_k-R₂取代的苯并噁唑基。在一些实施方案中，M₁为在2-位被–(W₂)_k-R₂取代的苯并噁唑基部分。在一些实施方案中，M₁为任选地被–(W₂)_k-R₂取代的5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分。示例性的式I-E1M₁部分包括但不限于以下部分：

在当M₁为式I-E2的部分时的多个实施方案中，式I-E2为具有下列通式之一的结构的氮杂取代的苯并噁唑部分：

示例性的式I-E2M₁部分包括但不限于以下部分：

在M₁的多个实施方案中，k为0。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–NR⁷–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–S(O)_0-2–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–C(O)–。在M₁的进一步的实施方案中，k为1且W²为–C(O)N(R⁷)–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–N(R⁷)C(O)–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–N(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在M₁的又一实施方案中，k为1且W²为–N(R⁷)S(O)–。在M₁的再一实施方案中，k为1且W²为–N(R⁷)S(O)₂–。在M₁的进一步的实施方案中，k为1且W²为–C(O)O–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(C(O)R⁸)–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(SO₂R⁸)–。在M₁的进一步的实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)C(O)N(R⁸)–。在M₁的又一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)C(O)–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)–。在M₁的另一实施方案中，k为1且W²为–CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂–。

包括I-A、I-B、I-C、I-D、I-E等的式I化合物的其他实施方案在下文中描述。

在式I化合物的多个实施方案中，L为不存在的。在另一实施方案中，L为–(C＝O)-。在另一实施方案中，L为C(＝O)O-。在进一步的实施方案中，L为-C(＝O)NR³¹-。在又一实施方案中，L为-S-。在一个实施方案中，L为-S(O)-。在另一实施方案中，L为-S(O)₂-。在又一实施方案中，L为-S(O)₂NR³¹-。在另一实施方案中，L为-NR³¹-。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的–L-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的–L-C_1-10烷基。在又一实施方案中，R₁为–L-未取代的C_1-10烷基，其中L为不存在的。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的–L-C_1-10烷基，且L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的L-C_3-8环烷基。在又一实施方案中，R₁为未取代的-L-C_3-8环烷基，且L为不存在的。在进一步的实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_3-8环烷基，且L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为H。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-芳基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-芳基。在另一实施方案中，R₁为未取代的-L-芳基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-芳基，且L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂芳基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂芳基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂芳基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂芳基，且L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基，且L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基芳基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基芳基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基芳基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基芳基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基杂芳基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基杂芳基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基杂芳基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基杂环基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_1-10烷基杂环基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_1-10烷基杂环基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10烯基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10烯基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10烯基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10烯基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10炔基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10炔基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10炔基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10炔基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，且L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基芳基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基芳基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基芳基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基芳基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基杂芳基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基杂芳基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基杂芳基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基杂芳基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基-杂环基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基-杂环基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基-杂环基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基-杂环基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基-C_3-8环烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂烷基-C_3-8环烷基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂烷基-C_3-8环烷基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-芳烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-芳烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-芳烷基。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-芳烷基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂芳烷基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂芳烷基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂芳烷基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂芳烷基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为未取代的-L-杂环基。在另一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂环基。在进一步的实施方案中，R₁为未取代的-L-杂环基，且L为不存在的。在又一实施方案中，R₁为被一个或多个独立的R³取代的-L-杂环基，其中L为不存在的。

在式I化合物的多个实施方案中，R₁为如下所示的取代基：

在式I化合物的多个实施方案中，R²为氢。在另一实施方案中，R²为卤素。在另一实施方案中，R²为–OH。在另一实施方案中，R²为–R³¹。在另一实施方案中，R²为–CF₃。在另一实施方案中，R²为–OCF₃。在另一实施方案中，R²为–OR³¹。在另一实施方案中，R²为–NR³¹R³²。在另一实施方案中，R²为–NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R²为–C(O)R³¹。在另一实施方案中，R²为–CO₂R³¹。在另一实施方案中，R²为–C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R²为–C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R²为-NO₂。在另一实施方案中，R²为–CN。在另一实施方案中，R²为–S(O)_0–2R³。在另一实施方案中，R²为–SO₂NR³¹R³²。在另一实施方案中，R²为–SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R²为-NR³¹C(＝O)R³²。在另一实施方案中，R²为–NR³¹C(＝O)OR³²。在另一实施方案中，R²为–NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一实施方案中，R²为–NR³¹S(O)_0–2R³²。在另一实施方案中，R²为–C(＝S)OR³¹。在另一实施方案中，R²为–C(＝O)SR³¹。在另一实施方案中，R²为–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一实施方案中，R²为–NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一实施方案中，R²为–NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一实施方案中，R²为–OC(＝O)OR³³。在另一实施方案中，R²为–OC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R²为–OC(＝O)SR³¹。在另一实施方案中，R²为–OC(＝O)SR³¹。在另一实施方案中，R²为–P(O)OR³¹OR³²。在另一实施方案中，R²为–SC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R²为单环芳基。在另一实施方案中，R²为双环芳基。在另一实施方案中，R²为取代的单环芳基。在另一实施方案中，R²为杂芳基。在另一实施方案中，R²为C_1-4烷基。在另一实施方案中，R²为C_1-10烷基。在另一实施方案中，R²为C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R²为C_3-8环烷基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R²为C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R²为C_1-10烷基-单环芳基。在另一实施方案中，R²为C_2-10烷基-单环芳基。在另一实施方案中，R²为单环芳基-C_2-10烷基。在另一实施方案中，R²为C_1-10烷基-双环芳基。在另一实施方案中，R²为双环芳基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R²为–C_1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，R²为–C_1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10烯基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10炔基。在另一实施方案中，R²为C_2-10烯基芳基。在另一实施方案中，R²为C_2-10烯基杂芳基。在另一实施方案中，R²为C_2-10烯基杂烷基。在另一实施方案中，R²为C_2-10烯基杂环基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10炔基芳基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10炔基杂芳基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10炔基杂烷基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10炔基杂环基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10炔基C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R²为–C_2-10炔基C_3-8环烯基。在另一实施方案中，R²为–C_1-10烷氧基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R²为–C_1-10烷氧基-C_2-10烯基。在另一实施方案中，R²为–C_1-10烷氧基-C_2-10炔基。在另一实施方案中，R²为-杂环基C_1-10烷基。在另一实施方案中，R²为杂环基C_2-10烯基。在另一实施方案中，R²为杂环基C_2-10炔基。在另一实施方案中，R²为芳基–C_2-10烷基。在另一实施方案中，R²为芳基–C_1-10烷基。在另一实施方案中，R²为芳基–C_2-10烯基。在另一实施方案中，R²为芳基–C_2-10炔基。在另一实施方案中，R²为芳基-杂环基。在另一实施方案中，R²为杂芳基–C_1-10烷基。在另一实施方案中，R²为杂芳基–C_2-10烯基。在另一实施方案中，R²为杂芳基–C_2-10炔基。在另一实施方案中，R²为杂芳基–C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R²为杂芳基–杂烷基。在另一实施方案中，R²为杂芳基–杂环基。

在式I化合物的多个实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其为未被取代的。在多个实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的卤素取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OH取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–R³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–CF₃取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、双环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OCF取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OR³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基，其被一个或多个独立的–NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³⁴R³⁵取代。在另一实施方案中，当R⁴为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(O)R³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–CO₂R³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)NR³⁴R³⁵取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的-NO₂取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–CN取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–S(O)_0–2R³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SO₂NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SO₂NR³⁴R³⁵取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的NR³¹C(＝O)R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝O)OR³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝O)NR³²R³³取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹S(O)_0–2R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝S)OR³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)SR³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)OR³³取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)SR³³取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)OR³³取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)SR³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SC(＝O)OR³¹取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–P(O)OR³¹OR³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SC(＝O)NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的烷基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的杂烷基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的烯基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的炔基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的环烷基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的杂环烷基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的芳基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的芳基烷基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的杂芳基取代。在另一实施方案中，当R²为双环芳基、单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、单环芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的杂芳基烷基取代。

在式I化合物的多个实施方案中，R³为氢。在另一实施方案中，R³为卤素。在另一实施方案中，R³为–OH。在另一实施方案中，R³为–R³¹。在另一实施方案中，R³为–CF₃。在另一实施方案中，R³为–OCF₃。在另一实施方案中，R³为–OR³¹。在另一实施方案中，R³为–NR³¹R³²。在另一实施方案中，R³为–NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R³为–C(O)R³¹。在另一实施方案中，R³为–CO₂R³¹。在另一实施方案中，R³为–C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R³为–C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R³为-NO₂。在另一实施方案中，R³为–CN。在另一实施方案中，R³为–S(O)_0–2R³。在另一实施方案中，R³为–SO₂NR³¹R³²。在另一实施方案中，R³为–SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R³为-NR³¹C(＝O)R³²。在另一实施方案中，R³为–NR³¹C(＝O)OR³²。在另一实施方案中，R³为–NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一实施方案中，R³为–NR³¹S(O)_0–2R³²。在另一实施方案中，R³为–C(＝S)OR³¹。在另一实施方案中，R³为–C(＝O)SR³¹。在另一实施方案中，R³为–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一实施方案中，R³为–NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一实施方案中，R³为–NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一实施方案中，R³为–OC(＝O)OR³³。在另一实施方案中，R³为–OC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R³为–OC(＝O)SR³¹。在另一实施方案中，R³为–SC(＝O)OR³¹。在另一实施方案中，R³为–P(O)OR³¹OR³²。在另一实施方案中，R³为–SC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R³为芳基。在另一实施方案中，R³为杂芳基。在另一实施方案中，R³为C_1-4烷基。在另一实施方案中，R³为C_1-10烷基。在另一实施方案中，R³为C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R³为C_3-8环烷基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R³为–C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R³为C_2-10烷基-单环芳基。在另一实施方案中，R³为单环芳基-C_2-10烷基。在另一实施方案中，R³为C_1-10烷基-双环芳基。在另一实施方案中，R³为双环芳基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R³为C_1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，R³为C_1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，R³为C_2-10烯基。在另一实施方案中，R³为C_2-10炔基。在另一实施方案中，R³为C_2-10烯基芳基。在另一实施方案中，R³为烯基杂芳基。在另一实施方案中，R³为C_2-10烯基杂烷基。在另一实施方案中，R³为C_2-10烯基杂环基。在另一实施方案中，R³为–C_2-10炔基芳基。在另一实施方案中，R³为–C_2-10炔基杂芳基。在另一实施方案中，R³为–C_2-10炔基杂烷基。在另一实施方案中，R³为C_2-10炔基杂环基。在另一实施方案中，R³为–C_2-10炔基C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R³为C_2-10炔基C_3-8环烯基。在另一实施方案中，R³为–C_1-10烷氧基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R³为C_1-10烷氧基-C_2-10烯基。在另一实施方案中，R³为–C_1-10烷氧基-C_2-10炔基。在另一实施方案中，R³为杂环基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R³为–杂环基C_2-10烯基。在另一实施方案中，R³为杂环基-C_2-10炔基。在另一实施方案中，R³为芳基–C_1-10烷基。在另一实施方案中，R³为芳基–C_2-10烯基。在另一实施方案中，R³为芳基–C_2-10炔基。在另一实施方案中，R³为芳基-杂环基。在另一实施方案中，R³为杂芳基–C_1-10烷基。在另一实施方案中，R³为杂芳基–C_2-10烯基。在另一实施方案中，R³为杂芳基–C_2-10炔基。在另一实施方案中，R³为杂芳基–C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R³为杂芳基–杂烷基。在另一实施方案中，R³为杂芳基–杂环基。

在式I化合物的多个实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其为未取代的。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的卤素取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–OH取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–R³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–CF₃取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–OCF取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–OR³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–NR³⁴R³⁵取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–C(O)R³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–CO₂R³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)NR³⁴R³⁵取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的-NO₂取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–CN取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–S(O)_0–2R³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–SO₂NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–SO₂NR³⁴R³⁵取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的NR³¹C(＝O)R³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝O)OR³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝O)NR³²R³³取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹S(O)_0–2R³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝S)OR³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)SR³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)OR³³取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)SR³³取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)OR³³取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)NR³¹R³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)SR³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SC(＝O)OR³¹取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–P(O)OR³¹OR³²取代。在另一实施方案中，当R³为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SC(＝O)NR³¹R³²取代。

在式I化合物的多个实施方案中，R⁴为氢。在另一实施方案中，R⁴为卤素。在另一实施方案中，R⁴为–OH。在另一实施方案中，R⁴为–R³¹。在另一实施方案中，R⁴为–CF₃。在另一实施方案中，R⁴为–OCF₃。在另一实施方案中，R⁴为–OR³¹。在另一实施方案中，R⁴为–NR³¹R³²。在另一实施方案中，R⁴为–NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R⁴为–C(O)R³¹。在另一实施方案中，R⁴为–CO₂R³¹。在另一实施方案中，R⁴为–C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R⁴为–C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R⁴为-NO₂。在另一实施方案中，R⁴为–CN。在另一实施方案中，R⁴为–S(O)_0–2R³。在另一实施方案中，R⁴为–SO₂NR³¹R³²。在另一实施方案中，R⁴为–SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施方案中，R⁴为-NR³¹C(＝O)R³²。在另一实施方案中，R⁴为–NR³¹C(＝O)OR³²。在另一实施方案中，R⁴为–NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一实施方案中，R⁴为–NR³¹S(O)_0–2R³²。在另一实施方案中，R⁴为–C(＝S)OR³¹。在另一实施方案中，R⁴为–C(＝O)SR³¹。在另一实施方案中，R⁴为–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一实施方案中，R⁴为–NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一实施方案中，R⁴为–NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一实施方案中，R⁴为–OC(＝O)OR³³。在另一实施方案中，R⁴为–OC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R⁴为–OC(＝O)SR³¹。在另一实施方案中，R⁴为–SC(＝O)OR³¹。在另一实施方案中，R⁴为–P(O)OR³¹OR³²。在另一实施方案中，R⁴为–SC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施方案中，R⁴为芳基。在另一实施方案中，R⁴为杂芳基。在另一实施方案中，R⁴为C_1-4烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_1-10烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_1-10烷基芳基。在另一实施方案中，R⁴为C_1-10烷基杂芳基。在另一实施方案中，R⁴为C_1-10烷基杂环基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10烯基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10炔基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10炔基-C_3-8环烷基。R⁴为C_2-10烯基-C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10烯基芳基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10烯基-杂芳基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10烯基杂烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10烯基杂环基。在另一实施方案中，R⁴为–C_2-10炔基芳基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10炔基杂芳基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10炔基杂烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10炔基杂环基。在另一实施方案中，R⁴为C_2-10炔基C_3-8环烷基。在另一实施方案中，R⁴为杂环基C_1-10烷基。在另一实施方案中，R⁴为杂环基C_2-10烯基。在另一实施方案中，R⁴为杂环基-C_2-10炔基。在另一实施方案中，R⁴为芳基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R⁴为芳基–C_2-10烯基。在另一实施方案中，R⁴为芳基–C_2-10炔基。在另一实施方案中，R⁴为芳基-杂环基。在另一实施方案中，R⁴为杂芳基–C_1-10烷基。在另一实施方案中，R⁴为杂芳基–C_2-10烯基。在另一实施方案中，R⁴为杂芳基–C_2-10炔基。在另一实施方案中，R⁴为C_3-8环烷基-C_1-10烷基。在另一实施方案中，R⁴为C_3-8环烷基-C_2-10烯基。在另一实施方案中，R⁴为C_3-8环烷基-C_2-10炔基。

在式I化合物的多个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其为未取代的。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基，其被一个或多个独立的卤素取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–OH取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–R³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–CF₃取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–OCF取代_。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–OR³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹R³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–NR³⁴R³⁵取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–C(O)R³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–CO₂R³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)NR³¹R³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)NR³⁴R³⁵取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的-NO₂取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–CN取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–S(O)_0–2R³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–SO₂NR³¹R³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–SO₂NR³⁴R³⁵取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的NR³¹C(＝O)R³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝O)OR³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝O)NR³²R³³取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹S(O)_0–2R³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝S)OR³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–C(＝O)SR³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)OR³³取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–NR³¹C(＝NR³²)SR³³取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)OR³³取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)NR³¹R³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–OC(＝O)SR³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SC(＝O)OR³¹取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、杂环基、杂环基C_1-10烷基或杂烷基时，其被一个或多个独立的–P(O)OR³¹OR³²取代。在另一个实施方案中，当R⁴为芳基、杂芳基、C_1-10烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_2-10烷基、杂环基C_1-10烷基或C_3-8环烷基-C_1-10烷基时，其被一个或多个独立的–SC(＝O)NR³¹R³²取代。

在式I化合物的多个实施方案中，R⁵为氢。在另一个实施方案中，R⁵为卤素。在另一个实施方案中，R⁵为–OH。在另一个实施方案中，R⁵为–R³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–CF₃。在另一个实施方案中，R⁵为–OCF₃。在另一个实施方案中，R⁵为–OR³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁵为–C(O)R³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–CO₂R³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–C(＝O)NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁵为–C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁵为-NO₂。在另一个实施方案中，R⁵为–CN。在另一个实施方案中，R⁵为–S(O)_0–2R³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–SO₂NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁵为–SO₂NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁵为-NR³¹C(＝O)R³²。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³¹C(＝O)OR³²。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³¹S(O)_0–2R³²。在另一个实施方案中，R⁵为–C(＝S)OR³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–C(＝O)SR³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一个实施方案中，R⁵为–NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一个实施方案中，R⁵为–OC(＝O)OR³³。在另一个实施方案中，R⁵为–OC(＝O)NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁵为–OC(＝O)SR³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–SC(＝O)OR³¹。在另一个实施方案中，R⁵为–P(O)OR³¹OR³²。在另一个实施方案中，R⁵为–SC(＝O)NR³¹R³²。

在式I化合物的多个实施方案中，R⁷为氢。在另一个实施方案中，R⁷为未取代的C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁷为未取代的C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁷为未取代的芳基。在另一个实施方案中，R⁷为未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R⁷为未取代的杂环基。在另一个实施方案中，R⁷为未取代的C_3-10环烷基。在另一个实施方案中，R⁷是被一个或多个独立的R⁶取代的C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁷是被一个或多个独立的R⁶取代的C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁷是被一个或多个独立的R⁶取代的芳基。在另一个实施方案中，R⁷是被一个或多个独立的R⁶取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R⁷是被一个或多个独立的R⁶取代的杂环基。在另一个实施方案中，R⁷是被一个或多个独立的R⁶取代的C_3-10环烷基。

在式I化合物的多个实施方案中，R⁸为氢。在另一个实施方案中，R⁸为未取代的C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁸为未取代的C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁸为未取代的芳基。在另一个实施方案中，R⁸为未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R⁸为未取代的杂环基。在另一个实施方案中，R⁸为未取代的C_3-10环烷基。在另一个实施方案中，R⁸是被一个或多个独立的R⁶取代的C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁸是被一个或多个独立的R⁶取代的C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁸是被一个或多个独立的R⁶取代的芳基。在另一个实施方案中，R⁸是被一个或多个独立的R⁶取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R⁸是被一个或多个独立的R⁶取代的杂环基。在另一个实施方案中，R⁸是被一个或多个独立的R⁶取代的C_3-10环烷基。

在式I化合物的多个实施方案中，R⁶为卤代。在另一个实施方案中，R⁶为–OR³¹。在另一个实施方案中，R⁶为–SH。在另一个实施方案中，R⁶为NH₂。在另一个实施方案中，R⁶为–NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁶为–NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁶为–CO₂R³¹。在另一个实施方案中，R⁶为–CO₂芳基。在另一个实施方案中，R⁶为–C(＝O)NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁶为C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁶为–NO₂。在另一个实施方案中，R⁶为–CN。在另一个实施方案中，R⁶为–S(O)_0–2C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁶为–S(O)_0–2芳基。在另一个实施方案中，R⁶为–SO₂NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁶为–SO₂NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁶为C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁶为C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶为C_2-10炔基。在另一个实施方案中，R⁶为未取代的芳基-C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁶为未取代的芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶为未取代的芳基-C_2-10炔基。在另一个实施方案中，R⁶为未取代的杂芳基-C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁶为未取代的杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的卤素取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的氰基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的硝基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–OC_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的-C_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的-C_2-10烯基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的-C_2-10炔基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–(卤代)C_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–(卤代)C_2-10烯基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–(卤代)C_2-10炔基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–COOH取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–C(＝O)NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–C(＝O)NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–SO₂NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–SO₂NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的-NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁶是被一个或多个独立的–NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。

在式I化合物的多个实施方案中，R⁹为H。在另一个实施方案中，R⁹为卤代。在另一个实施方案中，R⁹为–OR³¹。在另一个实施方案中，R⁹为–SH。在另一个实施方案中，R⁹为NH₂。在另一个实施方案中，R⁹为–NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁹为–NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁹为–CO₂R³¹。在另一个实施方案中，R⁹为–CO₂芳基。在另一个实施方案中，R⁹为–C(＝O)NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁹为C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁹为–NO₂。在另一个实施方案中，R⁹为–CN。在另一个实施方案中，R⁹为–S(O)_0–2C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁹为–S(O)_0–2芳基。在另一个实施方案中，R⁹为–SO₂NR³⁴R³⁵。在另一个实施方案中，R⁹为–SO₂NR³¹R³²。在另一个实施方案中，R⁹为C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁹为C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为C_2-10炔基。在另一个实施方案中，R⁹为未取代的芳基-C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁹为未取代的芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为未取代的芳基-C_2-10炔基。在另一个实施方案中，R⁹为未取代的杂芳基-C_1-10烷基。在另一个实施方案中，R⁹为未取代的杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的卤素取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的氰基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的硝基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–OC_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的-C_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的-C_2-10烯基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的-C_2-10炔基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–(卤代)C_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–(卤代)C_2-10烯基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–(卤代)C_2-10炔基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–COOH取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–C(＝O)NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–C(＝O)NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–SO₂NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–SO₂NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的-NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一个实施方案中，R⁹为被一个或多个独立的–NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。

在式I化合物的多个实施方案中，R³¹为H。在一些实施方案中，R³¹为未取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³¹为取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³¹为被一个或多个芳基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³¹为被一个或多个杂烷基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³¹为被一个或多个杂环基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³¹为被一个或多个杂芳基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，当R³¹为被一个或多个芳基取代的C_1-10烷基时，所述芳基取代基中的每一个是未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代。在一些实施方案中，当R³¹为被一个或多个杂烷基取代的C_1-10烷基时，所述杂烷基中的每一个是未取代或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵取代基所取代。在一些实施方案中，当R³¹为被一个或多个杂环基取代的C_1-10烷基时，所述杂环基中的每一个是未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代。在一些实施方案中，当R³¹为被一个或多个杂芳基取代的C_1-10烷基时，所述杂芳基中的每一个是未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代。在一些实施方案中，当R³¹为取代的C_1-10烷基时，其被芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基的组合所取代。

在式I化合物的多个实施方案中，R³²为H。在一些实施方案中，R³²为未取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³²为取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³²为被一个或多个芳基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³²为被一个或多个杂烷基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³²为被一个或多个杂环基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，R³²为被一个或多个杂芳基取代的C_1-10烷基。在一些实施方案中，当R³²为被被一个或多个芳基取代的C_1-10烷基时，所述芳基中的每一个是未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代。在一些实施方案中，当R³²为被一个或多个杂烷基取代的C_1-10烷基时，所述杂烷基中的每一个是未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代。在一些实施方案中，当R³²为被一个或多个杂环基取代的C_1-10烷基时，所述杂环基中的每一个是未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代。在一些实施方案中，当R³²为被一个或多个杂芳基取代的C_1-10烷基时，所述杂芳基中的每一个是未取代的或被一个或多个卤代、–OH、–C_1-10烷基、–CF₃、-O-芳基、–OCF₃、–OC_1-10烷基、-NH₂、–N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–NH(C_1-10烷基)、–NH(芳基)、–NR³⁴R³⁵、–C(O)(C_1-10烷基)、–C(O)(C_1-10烷基-芳基)、–C(O)(芳基)、–CO₂-C_1-10烷基、–CO₂-C_1-10烷基芳基、–CO₂-芳基、–C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–C(＝O)NH(C_1-10烷基)、–C(＝O)NR³⁴R³⁵、–C(＝O)NH₂、-OCF₃、–O(C_1-10烷基)、-O-芳基、–N(芳基)(C_1-10烷基)、–NO₂、–CN、–S(O)_0–2C_1-10烷基、–S(O)_0–2C_1-10烷基芳基、–S(O)_0–2芳基、–SO₂N(芳基)、–SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、–SO₂NH(C_1-10烷基)或–SO₂NR³⁴R³⁵所取代。在一些实施方案中，当R³²是取代的C_1-10烷基时，其被芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基的组合所取代。