一种新型聚合物微针阵列及其制备方法与流程

本发明涉及药物微针制备技术领域，具体涉及一种新型聚合物微针阵列的制备。

背景技术：

目前大多数药物以片剂，胶囊的形式口服给药，然而由于药物在肠胃中的吸收和在肝脏中的首过效应，许多口服药物在达到作用部位之前降低了药物的生物有效性;同时有一些药物不能通过口服，如：多肽类和与蛋白质有关的药物。

另一种常见的给药方式是能够使药物穿透生物屏障的注射给药，包括皮下注射和静脉输入。这种方法虽然快速有效，但是打针会给患者带来额外疼痛，在注射部位会造成皮肤损伤和出血，有时还会引起皮肤发炎等症状。同时，注射技术也需要受过专业培训的人员来操作，因此不适合需要长期和控制连续给药的患者，降低了患者的顺应性。

透皮给药系统作为第三种给药方式,它是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度而产生药效的一类制剂。既能避免了口服给药的首过效应，提高药物的有效性;也不会像注射给药产生疼痛，提高病人的顺应性。

人体的皮肤是由表皮和真皮组成。表皮的最外层是角质层，其厚度为10-40µm，是药物输送的主要障碍；真皮层含有大量的活细胞，神经细胞和血管组织。为了保证微针刺入时不产生疼痛和流血，微针应刺透角质层而不进入真皮层。

微针是一种具有微米尺寸的针尖呈对称圆锥形或非对称斜面形的工具。它可以在皮肤上创造微米级药物的运输通道，允许大分子药物通过，刺穿深度仅在于角质层与真皮层之间，未触及到神经末梢和毛细血管，不产生疼痛和出血。

一般用于制备微针的材料有金属，陶瓷，玻璃和聚合物等。但是由于金属，陶瓷，玻璃等材料在皮肤内不可生物降解和较差的生物相容性，这些材料制备的微针进入皮肤后会引起排异反应。为了解决上述不足，利用具有生物可降解性和生物相容性的高分子材料制备微针。盐酸替罗非班是临床上用于不稳定心绞痛或非Q波心肌梗塞患者，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合症患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班在临床上所用的剂型是注射剂，一般患者需要注射48小时-108小时。由于注射时间较长，患者皮肤已形成肿块或引起炎症等问题。本发明的含盐酸替罗非班微针贴片避免了注射所带来的副作用。

专利CN204684441U中提到可容性微针，本专利中用于制备的微针的材料中有支链淀粉，羧甲基纤维素，多糖聚合物的一种或多种。有文献报道糖和糖的衍生物，这些材料的生物可降解并有很高的生物相容性,但这些材料制备微针易折断，机械强度较差，况且糖类易吸潮。

专利CN103893018A中涉及透明质酸微针，但是该专利中制备的微针是除了含有透明质酸外还超支化聚砜胺或超支化聚酯，这使微针阵列易折断，使其机械性能减低。同时，本专利中透明质酸微针在制备时不易脱模，其微针的成型差。

中国专利CN102178616B中提到透明质酸微针，本专利制备的微针含有透明质酸，胶原蛋白，多元醇。该专利采用注模方法生产透明质酸微针，存在的缺陷：由于透明质酸溶液的黏度较大，模具的空穴孔较小，很难将溶液注入到模具空穴中。

专利CN104027324A中提到由壳聚糖，胶原蛋白，透明质酸制备的微针，但其制备方法是在常压常温下，用制备材料做成基板后，进行V字状切割，翻折V字部分，形成微针。此种制备方法工艺复杂。

技术实现要素：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，现提供一种利用可生物兼容或生物降解高分子材料，壳聚糖乳酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，硫酸软骨素，泊洛沙姆，聚乙二醇聚乙烯醇共聚物中的两种或多种材料的混合物来制备的易于加工、机械强度高，并且可以溶解的新型聚合物微针阵列及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种新型聚合物微针阵列，其创新点在于；由透明质酸，胶原蛋白，壳聚糖乳酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，聚乙二醇聚乙烯醇共聚物，硫酸软骨素中的两种或两种以上的混合物组成。

进一步的，所述由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：所述胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：泊洛沙姆：软骨素：透明质酸的质量比为0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100。

进一步的，所述由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：所述胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0.01-5:0-20:0-20:0-20:0-20:0.05-1。

进一步的，所述由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：所述壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0-20:0.01-5:0-20:0-20:0.05-1。

进一步的，所述由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：所述胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素的质量比为0.05-1:0-20:0.01-5:0-20:0-20。

进一步的，所述由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：所述胶原蛋白：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0-1:0.01-5:20:0-1。

进一步的，所述由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：所述胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0-1:0.01-5:0-20:0-20:0-1。

进一步的，所述透明质酸的平均分子量为40万-200万，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量0.8万-70万, 壳聚糖乳酸的平均分子量0.2万-30万，胶原蛋白的平均分子量为1000-10万。

本发明的另一个目的是公开一种新型聚合物微针阵列的制备方法，其创新点在于：经过制备原材料溶液、原溶液的浇注、加热固化和脱模步骤，完成新型聚合物微针阵列的制备；所述具体步骤如下：

（1）制备原材料溶液：按照质量比称取原材料，取一定量的去离子水将其配置成均一透明溶液，在室温条件下静置除去溶液中的气泡；

（2）原溶液的浇注：将步骤（1）中的除去气泡的溶液，依次注入PDMS模具中；

（3）加热固化：将步骤（2）中的模具，在真空度为-100MPa-50MPa，温度为16-90℃，加热0.1-26小时，固化成型；

（4）脱模：将已经固化好的微针阵列，在室温条件下脱模，即完成了新型聚合物微针阵列的制备。

本发明的有益效果如下：

（1）本发明通过将配制好的生物兼容或生物可降解材料除去气泡溶液注入PDMS模具中，微针阵列有足够的机械强度，制备的微针阵列很容易脱模，其成型和机械性能好，能刺入皮肤，同时刺入皮肤一小时内能够实现微针阵列的溶解。

（2）本发明通过在配方中添加了硫酸软骨素，有效的提高了微针阵列的机械强度，便于皮肤的穿刺。

（3）本发明中微针制备工艺是采用MEMS技术直接在基材上加工出微针阵列模具，或在基材上制作出微针阵列的母模具结构并在其上浇注材料，一次性直接固化成型并脱模，得到与微针阵列的母模具结构的微针阵列模具，同时，模具可以重复利用，这种利用反母模具的方法，操作工艺简单，成本廉价。

附图说明

图1为本发明的实施例2下制备得到的微针阵列的成型图；

图2为本发明的微针阵列刺破两层锡箔纸的示意图；

图3为本发明的微针阵列刺入猪皮的示意图。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。

一种新型聚合物微针阵列，由透明质酸，胶原蛋白，壳聚糖乳酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，聚乙二醇聚乙烯醇共聚物，硫酸软骨素中的两种或两种以上的混合物组成。

由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：泊洛沙姆：软骨素：透明质酸的质量比为0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100:0-100。

由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0.01-5:0-20:0-20:0-20:0-20:0.05-1。

由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0-20:0.01-5:0-20:0-20:0.05-1。

由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素的质量比为0.05-1:0-20:0.01-5:0-20:0-20。

由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：胶原蛋白：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0-1:0.01-5:20:0-1。

由以下混合物按照下述质量比进行混合而成：胶原蛋白：壳聚糖乳酸：聚乙二醇聚乙烯醇共聚物：软骨素：透明质酸的质量比为0-1:0.01-5:0-20:0-20:0-1。

透明质酸的平均分子量为40万-200万，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量0.8万-70万, 壳聚糖乳酸的平均分子量0.2万-30万，胶原蛋白的平均分子量为1000-10万。

一种新型聚合物微针阵列的制备方法，经过制备原材料溶液、原溶液的浇注、加热固化和脱模步骤，完成新型聚合物微针阵列的制备；所述具体步骤如下：

（1）制备原材料溶液：按照质量比称取原材料，取一定量的去离子水将其配置成均一透明溶液，在室温条件下静置除去溶液中的气泡；

（2）原溶液的浇注：将步骤（1）中的除去气泡的溶液，依次注入PDMS模具中；

（3）加热固化：将步骤（2）中的模具，在真空度为-100MPa-50MPa，温度为16-90℃，加热0.1-26小时，固化成型；

（4）脱模：将已经固化好的微针阵列，在室温条件下脱模，即完成了新型聚合物微针阵列的制备。

实施例1

在室温条件下，将重量分为10克的胶原蛋白和重量分为90克壳聚糖乳酸盐溶解于重量分为100克的去离子水中，搅拌溶解，至完全溶解，将得到的混合溶液，静置除去气泡，将除去气泡的溶液注入3*30 PDMS模具中，将含有溶液的模具放入真空干燥箱中，在真空度0.1Mpa时，真空干燥箱的温度为50℃，固化成型，,经过18小时，将已经固化成型的微针阵列从干燥箱内取出。在室温自然环境下，手动脱模，将微针从PDMS模具中取出，即可得到生物相容并且能刺入皮肤的微针阵列。

实施例2

如图1所示，在室温条件下，将重量为50克的泊洛沙姆和重量为50克分子量113万的透明质酸钠溶解于重量为98克的去离子水中，泊洛沙姆和透明质酸钠的混合溶液浇注到高度为0.6mm, 直径为0.4mm的圆锥形的PDMS模具中，在真空度为0.1Mpa下，在干燥箱温度为60℃的条件下固化20小时，将已经成型的模具，直接取出脱模，获得到成型好，机械强度高的微针阵列，微针的高为600µm。

实施例3

如图2和图3所示，将本发明中选用配方为聚乙二醇聚乙烯醇聚合物与透明质酸，质量比为1:2制备的微针阵列，用透明胶带将微针阵列固定后，分别在1层，2层铝箔纸上按压30秒，观察并记录刺穿铝箔纸的结果，实验结果是能刺穿2层的铝箔纸，证明本发明的微针阵列有一定的机械强度。再次将微针阵列按压在已经处理好，除去皮下脂肪的新鲜猪皮上2分钟，3分钟，4分钟，将微针阵列除去，观察猪皮并染色，通过染色发现猪皮已经被刺破，通过刺穿实验可知本发明的微针阵列有足够的能刺破皮肤的机械强度。

本发明制备得到的微针阵列的应用：

应用1：

本发明中将于治疗心绞痛或心肌梗塞的盐酸替罗非药物加入制备微针阵列的配方中。将盐酸替罗非班原料药20mg溶于1ml无水乙醇中，用10ml蒸馏水稀释后，将分子量3000的胶原蛋白:分子量90万的透明质酸=1:2加入溶液，形成均一、粘度适中的溶液，然后将溶液注入PDMS模具中，抽真空0.1Mpa后，在温度为50℃的干燥箱中加热固化，20小时候后固化完全后取出，手动直接脱模，获得到成型完整，机械强度高的微针阵列，微针的高为400 µm至500 µm。

应用2 ：

本发明中将于治疗心绞痛或心肌梗塞的盐酸替罗非药物加入制备微针阵列的配方中，将盐酸替罗非班原料药20mg溶于1ml无水乙醇中，用10ml蒸馏水稀释后，将泊洛沙姆:分子量90万的透明质酸=1:2加入溶液，形成均一，粘度适中的溶液；然后将溶液注入PDMS模具中，抽真空0.1MPa后，在温度为60℃的干燥箱中加热固化，22小时候后固化完全后取出，手动直接脱模，获得到成型完整，机械强度高的微针阵列，微针的高为400 µm至500 µm。

应用3：

本发明中将于治疗心绞痛或心肌梗塞的盐酸替罗非药物加入制备微针阵列的配方中，将盐酸替罗非班原料药20mg溶于1ml无水乙醇中，用10ml蒸馏水稀释后，将聚乙烯吡咯烷酮：分子量110万的透明质酸=1:2加入溶液，形成均一，粘度适中的溶液，然后将溶液注入PDMS模具中，抽真空0.1MP后，在温度为40-50℃的干燥箱中加热固化，20小时候后固化完全后取出，手动直接脱模，获得到成型完整，机械强度高的微针阵列，微针的高为400 µm至500 µm。

盐酸替罗非班在临床上所用的剂型是注射剂，一般患者需要注射48小时-108小时，由于注射时间较长，患者皮肤已形成肿块或引起炎症等问题，本发明的含盐酸替罗非班微针阵列避免了注射所带来的副作用，使用更为方便。

应用4：

在本发明的制备过程中将化妆品的有效成分进行加入，将化妆品类有效成分以新型聚合物微针阵列为载体，刺入皮肤并且可在皮肤内溶解，利于化妆品中有效成分的吸收。

本发明通过将配制好的生物兼容或生物可降解材料除去气泡溶液注入PDMS模具中，微针阵列有足够的机械强度。制备的微针阵列很容易脱模，其成型和机械性能好，能刺入皮肤。本发明通过在配方中添加了硫酸软骨素，有效的提高了微针阵列的机械强度，便于皮肤的穿刺，同时刺入皮肤一小时内能够实现微针阵列的溶解。

本发明中微针制备工艺是采用MEMS技术直接在基材上加工出微针阵列模具，或在基材上制作出微针阵列的母模具结构并在其上浇注材料，一次性直接固化成型并脱模，得到与微针阵列的母模具结构的微针阵列模具，同时，模具可以重复利用，这种利用反母模具的方法，操作工艺简单，成本廉价。

上述实施例只是本发明的较佳实施例，并不是对本发明技术方案的限制，只要是不经过创造性劳动即可在上述实施例的基础上实现的技术方案，均应视为落入本发明专利的权利保护范围内。