本发明涉及一种含阿托伐他汀钙的片剂及制备方法技术背景心血管病是危害人类健康的最大疾病。全球平均每年死于心脑血管病患者超过1500多万人。在许多国家心血管疾病已跃居为首位。其发病率和死亡率同人体脂质代谢失调、血清总胆固醇过高和动脉粥状硬化密切相关。临床学、流行病学和病理学的研究表明，人类的冠心病和动脉样硬化形成和演变过程中，过多的低密度脂蛋白将影响血小板活性形成血栓。调研显示：我国中老年高血脂症非常普遍，大部分中老年高血脂症属于高胆固醇症(TC)和甘油三酯(TG)异常，这是形成动脉粥样硬化导致心脑血管病的主要病理基础，调脂药物则是防治心脑血管疾病的战略性根本措施。羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂自从80年代初问世以来，已发展到第三代产品，而他汀类药物在降血脂药品中占据了主要份额。阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)属于HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。阿托伐他汀钙具有高亲脂性，水溶性差，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下放置一段时间后会降解内酯杂质，影响有效期。同时阿托伐他汀钙原料流动性很差，压片时片重差异较大，一般均需通过湿法制粒后压片改善其流动性。但由于湿法制粒过程会接触湿和热，其稳定性会受到严重的影响。因此本发明通过合理的制备过程，将阿托伐他汀钙与碱性稀释剂有效混合，加入特定种类的崩解剂，采用流动性较好的辅料作为填充剂，增加中间体的可压性与流动性，直接粉末压片。该片剂的特点是在体外溶出快，生物利用度高，同时稳定性好，生产工艺简单，重现性高，易于大生产。技术实现要素：本发明的目的在于提供在体外溶出快，生物利用度高，同时稳定性好，生产工艺简单，重现性高，易于大生产的阿托伐他汀钙片及制备方法。实现本发明的技术方案为，一种含阿托伐他汀钙的片剂包含阿托伐他汀钙、碱性稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，碱性稀释剂在每片片重的质量百分比为10％-30％，崩解剂在每片片重的质量百分比为1％-15％，填充剂在每片片重的质量百分比为30％-70％，粘合剂在每片片重的质量百分比为0.5％-2％，润滑剂在每片片重的质量百分比为0.5％-2％；所述的填充剂为微晶纤维素102、直接压片用乳糖或微晶乳糖共聚物中的一种或多种；所述片剂的制备方法为先将阿托伐他汀钙与碱性稀释剂混合均匀，依次加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，混合均匀后得到中间体，直接压片，即得阿托伐他汀钙片。作为优选的，所述的碱性稀释剂为碳酸钙、氢氧化钙或氧化钙中的一种或多种。作为优选的，崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。作为优选的，粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种。作为优选的，润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，中的一种或多种。所述含阿托伐他汀钙的片剂的制备方法包括以下步骤：1)原辅料处理：将配方量的原料、碱性稀释剂过筛混合3次，得到混合物1；向混合物1中依次加入填充剂、粘合剂、崩解剂混合10分钟，得到混合物2；2)润滑：向混合物2中加入润滑剂，混合2分钟，得中间体；3)压片：根据中间体含量计算理论片重后进行压片。本发明与现有技术相比具有以下的有益效果：(1)稳定性好，具有更长的有效期，(2)生产过程没有转晶的风险，(3)压片片重差异小，(4)工艺简单易于大生产。具体实施方式实施例1处方：制备方法：(1)原辅料处理：将配方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙过筛混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入微晶纤维素102、乳糖Flowlac100、羟丙基纤维素EF、交联聚维酮XL-10混合10分钟，得混合物2；(2)润滑：向混合物2中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；(3)压片：根据中间体含量计算理论片重后进行压片。取10片素片称重，数据分别为145.5mg、146.4mg、142.9mg、146.6mg、142.6mg、144.5mg、146.7mg、145.9mg、146.9mg、145.2mg。实施例2处方：制备方法：(1)原辅料处理：将配方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙过筛混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入微晶纤维素101、乳糖Flowlac100、羟丙基纤维素EF、交联聚维酮XL-10混合10分钟，得混合物2；(2)润滑：向混合物2中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；(3)压片：根据中间体含量计算理论片重后进行压片。取10片素片称重，数据分别为140.5mg、136.4mg、130.4mg、156.6mg、152.6mg、141.5mg、136.7mg、150.4mg、152.9mg、145.6mg。实施例3处方：制备方法：(1)原辅料处理：将配方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙过筛混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入微晶纤维素102、乳糖Flowlac100、羟丙基纤维素EF、交联羧甲基纤维素钠混合10分钟，得混合物2；(2)润滑：向混合物2中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；(3)压片：根据总混所得物料含量计算理论片重后进行压片。实施例4处方：制备方法：(1)原辅料处理：将配方量的阿托伐他汀钙、微晶纤维素102过筛混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入乳糖Flowlac100、羟丙基纤维素EF、交联聚维酮XL-10混合10分钟，得混合物2；(2)润滑：向混合物2中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；(3)压片：根据中间体含量计算理论片重后进行压片。实施例5处方：制备方法：(1)原辅料处理：将配方量的阿托伐他汀钙、微晶纤维素102过筛混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入乳糖Flowlac100、羟丙基纤维素EF、交联聚维酮XL-10、碳酸钙混合10分钟，得混合物2；(2)润滑：向混合物2中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；(3)压片：根据中间体含量计算理论片重后进行压片。实施例6处方：制备方法：(1)湿法制粒：将配方量的阿托伐他汀钙、微晶纤维素102、乳糖Flowlac100、羟丙基纤维素EF、交联聚维酮XL-10、碳酸钙在高剪切湿法制粒中混合10分钟，加入适量水制粒，得湿颗粒；(2)干燥：将湿颗粒放入流化床中，在60℃下烘干，至干燥失重2％以内，得干颗粒；(3)润滑：向干颗粒中加入硬脂酸镁，混合2分钟，得中间体；(3)压片：根据中间体含量计算理论片重后进行压片。实施例7将上述实施例1-实施例6制备所得的片剂，用双铝包装，与上市的原研片(辉瑞生产的立普妥)一同放置于80℃相对湿度75％，40℃相对湿度75％，25℃相对湿度60％条件下。考察稳定性。其中各条件取样时间如下：80℃相对湿度75％：3天，5天取样；40℃相对湿度75％：1个月、3个月、6个月取样；25℃相对湿度60％条件下：6个月，12个月，24个月取样；实施例8将以上样品检测有关物质，有关物质检测方法如下：色谱条件：溶液配制结果：0天：样品名称杂质H杂质D未知单杂总杂实施例10.060.030.040.23实施例20.070.040.040.26实施例30.060.030.030.24实施例40.050.020.060.26实施例50.060.030.040.25实施例60.080.040.050.29原研片0.040.060.040.2880℃相对湿度75％：3天，5天取样：40℃相对湿度75％：1个月、3个月、6个月取样；25℃相对湿度60％：6个月、12个月、24个月取样；明显可以看出实施例1中杂质增长速度较慢，0天为杂质H为0.06％，总杂质为0.23％。常温放置24个月后，杂质H0.36％，总杂质为1.17％。而原研片常温放置24个月后，杂质H0.39％，总杂质为1.61％。限度控制，总杂质不得超过1.50％。原研片24月已不合格，而实施例1仍合格。由此说明实施例1制备的片剂有效期时间较长。实施例6采用湿法制备，从与其它实施例的对比中可以看出，实施例6在各温度和取样时间的情况下总杂质量均偏多；实施例4为不加碱性稀释剂的对比例，其总杂质量也明显多于加碱性稀释剂的实施例。实施例5先将阿托伐他汀钙与微晶纤维素102过筛混合，再加入其它辅料；其总杂质量在各实验条件下明显多于实施例1和实施例2；即本发明采用先将阿托伐他汀钙与碱性稀释剂混合均匀，依次加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，混合均匀后得到中间体的方法可以显著较长片剂有效期时间。实施例3选用其它崩解剂，其效果不理想。实施例2选用微晶纤维素101作为填充剂的组成成分，虽然实施例2的总杂含量较少，片剂有效期时间较长，但是实施例2无法均匀压片，取10片实施例2素片称重，数据分别为140.5mg、136.4mg、130.4mg、156.6mg、152.6mg、141.5mg、136.7mg、150.4mg、152.9mg、145.6mg。最大片重为156.6mg，最小片重为130.4mg，可见其偏差较大，无法均匀压片。而在实施1中，取10片素片称重，数据分别为145.5mg、146.4mg、142.9mg、146.6mg、142.6mg、144.5mg、146.7mg、145.9mg、146.9mg、145.2mg。最大片重为146.9mg，最小片重为142.4mg，可以实现均匀压片。当前第1页1 2 3