本发明涉及一种生物型骨水泥，将半水硫酸钙用可吸收亲水生物材料包裹形成微球，将微球按照一定比例加入到丙烯酸骨水泥中，增强了骨水泥的生物相容性，应用于骨科材料领域。
背景技术：
：PMMA骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯)是目前临床上应用最多的一种骨水泥，它由粉体和液体两部分组成。粉体主要成分为PMMA，液体主要成分是MMA(甲基丙烯酸甲酯)单体。目前市场上骨水泥的配方有：德国的由粉剂与液剂两部分组成。粉剂包括：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物，二氧化锆，过氧化苯甲酰及少量叶绿素，用于关节置换术植入假体的内固定；液剂包括：甲基丙烯酸甲酯，N,N-二甲基-对甲苯胺，对苯二酚及少量叶绿素；美国的粉末成分:甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯均聚物、过氧化苯甲酰、二氧化锆。液体成分：甲基丙烯酸甲酯和N，N-二甲基对甲苯胺。用于由关节炎，类风湿性关节炎，创伤性关节炎，缺血性坏死，股骨颈骨折不愈合，骨质疏松等原因引起的需要做骨水泥型关节置换的手术和翻修手术的关节固定，不透射线骨水泥用于经皮穿刺椎体成形术或后凸成形术中,对患有骨质疏松性椎体压缩性骨折病人的治疗。PMMA骨水泥可注射成型和制成任意形状，力学强度高，但同时PMMA骨水泥还存在一些局限性，如单体具有一定的毒性，生物相容性欠佳，注入人体后不能吸收降解，同时其无成骨作用，与骨结合不牢固，易松动，并且聚合过程中的放热反应可能造成神经功能损伤等。针对骨水泥与骨结合不牢固，易松动等问题，人们发展了第二代和第三代骨水泥技术，以减少“骨水泥病”（主要是存在于假体和骨质两个界面之间的PMMA微粒（直径≥100um）引起的假体周围骨溶解和骨水泥界面的老化、破裂，最终导致假体的远期无菌性松动）的发生。骨水泥有一些缺点,如填充时偶尔可引起骨髓腔内高压，致使脂肪滴进入血管，引起栓塞，时间过久，人工关节仍可能发生松动，为了克服骨水泥的缺点，更好地为病人造福，医生和技术人员正从多方面加以改进提高。为了克服PMMA自身的不足与缺点，很多研究者通过加入其他材料与PMMA骨水泥复合来改变其性能，譬如加入纤维，羟基磷灰石或者生物玻璃等来加强它的生物相容性和界面结合能力等。但PMMA本身的不可降解性注定了其自身应用有相当的局限性。以α-半水硫酸钙为主要原料的骨水泥以其优秀的生物相容性和安全性，骨传导能力，优秀的降解能力得到广泛的认可。硫酸钙骨水泥作为新一代骨移植产品的优点如下：生物相容性：经过FDA认证，硫酸钙在包括细胞毒性、致敏性、遗传毒性等均通过生物相容性测试。获准成为临床使用的一种骨替代物。其植入体内无排斥、过敏和毒性反应；优良的生物降解性：α-半水硫酸钙与水系液剂混合会生成二水硫酸钙（CSD），硫酸钙在人体内可以被生物吸收不像植入的磷酸钙骨水泥只能被生物替代，通过晶体化工艺，使硫酸钙成为单一结构，以便控制其在体内的降解速度。它的吸收速度与新骨的长成速度一致（平均在15-20周）；骨传导性：各种动物实验和临床实验能证明硫酸钙在人体内可以加速骨的生成和钙化。硫酸钙在降解过程中局部形成的微酸环境，引起局部骨组织脱钙和自身降解产生的钙离子形成高浓度的钙离子环境，这些钙离子能够对成骨细胞提供刺激作用。细胞外钙离子浓度是调整成骨细胞和破骨细胞活动的一个重要因素。高浓度的钙离子环境可以调整成骨细胞的增殖和分化引导成骨细胞在植入物上的攀爬附着，在此基础上促进骨再生。而破骨细胞则吸收硫酸钙形成生物降级。同时微酸环境有利于血管和成骨细胞的长入，提供了骨形成所需的基质，并组织软组织的长入；此外半水硫酸钙具有一定的可塑性而且原料来源广泛，价格便宜与同量的胶原、磷酸钙骨水泥相比有明显的价格优势。技术实现要素：本发明公开了一种生物型骨水泥，由粉剂和液剂组成，其中粉剂包含硫酸钙、亲水材料、丙烯酸类树脂，液剂包含合成丙烯酸类树脂的单体。其中，所述亲水材料选自含有比如：-COOH、-SO3H、-OH基团的生物材料，优选亲水可吸收生物材料。优选的，所述亲水可吸收生物材料包括多糖或者蛋白质，具体选自聚乙烯醇、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、纤维蛋白原、淀粉、海藻酸钠、纤维素、聚羟基烷酸酯、果胶酸、actinicacid、经修饰和未修饰纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇系列（PEG200、400、600、1000、2000）、PVA系列、聚氧乙烯类物质、壳聚糖、明胶、胶原、胶原质-N-羟基琥珀酰亚胺以及上述物质的修饰形式以及共聚物透明质酸、脂肪酸（碳链长度2-20，如乙二酸、丙酸、丁二酸）、脂肪醇（碳链长度2-20，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇）、氨基酸（20种氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和苏氨酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸）、多肽、聚氨基酸、骨生长因子BMP系列，促进骨生长的营养物质比如市售的骨肽注射液或复方骨肽注射液中的一种、甘露醇、水溶性维生素、脂肪族基于肽的亲水生物材料，聚酯或聚原酸酯基的亲水生物材料，掺入的氨基酸酯，葡萄糖，glyceyl，乳酸盐或咪唑基侧基，乙酸乙烯，丙烯酰胺和甲基丙烯酸酯或任何其衍生物或共聚物，或其共聚物胶束，如三嵌段共聚物PEO-PPO-PEO，PPO-PEO-PPO，聚乙烯基吡啶-聚苯乙烯聚乙烯基吡啶（PVP-PS-PVP），PS-PVP-PS，PS-PEO-PS，PEO-PS-PEO。在某些优选的实施方案中，所述第一组分包含可吸收的材料，是可流动的室温含有可聚合官能团。本发明所述合适的丙烯酸类树脂包括丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸异丙酯，丙烯酸异丙酯，甲基丙烯酸2-羟乙基酯，丙烯酸2-羟乙酯（“HEMA”），丙烯酸羟丙酯，甲基丙烯酸羟丙酯，四氢丙烯酸酯，四氢糠基甲基丙烯酸酯，甘油单-和二-丙烯酸酯，甘油单酯和二甲基丙烯酸酯，乙二醇二丙烯酸酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯，聚乙二醇二丙烯酸酯，其中环氧乙烷重复单元的数目从2到30，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，其中环氧乙烷重复数单元从2到30，特别是三甘醇二甲基丙烯酸酯（“TEGDMA”），新戊二醇二丙烯酸酯，新戊二醇二甲基丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，单-，二-，三-，和四-丙烯酸酯和季戊四醇和二季戊四醇的酯，1,3-丁二醇二丙烯酸酯，1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯，1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯，1,6-己二醇二丙烯酸酯，1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯，二-2-甲基丙烯酰氧基三甲基二氨基甲酸酯，二-2-甲基丙烯酰氧乙基二甲基苯甲酸甲酯，亚甲基-双-2-甲基丙烯酰-4-环己基氨基甲酸叔丁酯，二-2-甲基丙烯酰氧基-二甲基二氨基甲酸酯，亚甲基-双-2-甲基丙烯酰-4-环己基氨基甲酸酯，二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基-三甲基-六亚甲基二氨基甲酸酯，二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧-二甲苯二氨基甲酸酯，二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基-二甲基二氨基甲酸酯，亚甲基-双-1-甲基-2-甲基丙烯酰-4-环己基氨基甲酸叔丁酯，二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基-亚己基二氨基甲酸酯，二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基-三甲基二氨基甲酸酯，二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧-二甲基苯甲酸甲酯，二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基-二甲基二氨基甲酸酯，亚甲基-双-2-甲基丙烯酰-4-环己基氨基甲酸叔丁酯，二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基-亚己基二氨基甲酸酯，二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基-三甲基二氨基甲酸酯，二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧-二甲苯二氨基甲酸酯，二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基-二甲基二氨基甲酸酯，亚甲基-二甲基-1-甲基-2-甲基丙烯酰-4-环己基氨基甲酸叔丁酯，二-1-氯甲基基-2-甲基丙烯酰氧基-亚己基二氨基甲酸酯，二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基-三甲基二氨基甲酸酯，二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧-二甲苯二氨基甲酸酯，二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基-二甲基二氨基甲酸酯，亚甲基-双基-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰-4-环己基氨基甲酸叔丁酯，2,2'-双（4-丙烯酰氧基苯基）丙烷，2,2'-双[4-（2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基-苯基）]丙烷，2,2'-双[4-（2-羟基-3-丙烯酰氧基苯基）丙烷，2,2'-双（4-甲基丙烯酰氧基苯基）丙烷，2,2'-双（4-丙烯酰氧基乙氧基苯基）丙烷，2,2'-双（4-甲基丙烯酰氧基苯基）丙烷，2，2'-双（4-丙烯酰氧基苯基）丙烷，2,2'-双[3-（4-苯氧基）-2-羟基-1-甲基丙烯酸酯]丙烷，2,2'-双[3-（4-苯氧基）-2-羟基丙烷-1-丙烯酸酯]丙烷，丙氧基化（2）新戊二醇二丙烯酸酯，丙烯酸异冰片酯，芳族丙烯酸酯低聚物，脂肪族烯低聚物，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，甲基双丙烯酰胺，二甲氨基，甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵等。可聚合树脂包括丙烯酰胺，亚甲基双丙烯酰胺，亚甲基双-甲基丙烯酰胺，双丙酮/丙烯酰胺双丙酮丙烯酰胺，N-烷基丙烯酰胺和N-烷基甲基丙烯酰胺，其中烷基为低级烃基单元。聚合性树脂的其它合适的实例可包括由异丙烯基恶唑啉中选择可聚合基团，乙烯基氮杂内酯，乙烯基吡咯烷酮，苯乙烯，二乙烯基苯，尿烷丙烯酸酯，亲水生物材料丙烯酸酯，多元醇丙烯酸酯，多元醇甲基丙烯酸酯的一种或一种以上的共聚物，分子量从20,000～200,0000g/mol。骨水泥液剂中包括包含一种以上类型的胺选自伯胺，仲胺，叔胺和季胺组成的组中的化合物，包括脂肪族多胺，芳香族多胺，或两者的混合物，多胺可以在第二组分中使用包括亚苯基二胺，乙二胺，三亚乙基四胺，和各种其聚合时与所述第一组分的聚合树脂混合，其它脂族和芳族二胺，包括改性聚氨基酸如聚赖氨酸和咪唑改性的聚赖氨酸。合适的多胺可包括支链的树枝状聚合物与多种类型的胺，如聚酰胺胺（PAMAM）树枝状聚合物。优选的含胺化合物包括聚亚烷基胺及其衍生物如聚乙烯亚胺（PEI）和PEI衍生物，聚丙烯亚胺（PPI）和PPI的衍生物，其通常包括伯，仲和叔胺。PEI或PEI衍生物也可包括季胺。PEI衍生物包括乙氧基化的PEI和羟丙基裴。PEI或PEI衍生物可以是支链或直链的。优选PEI或PEI衍生物具有足够低的分子量，它是一种液体。例如，PEI或PEI衍生物可具有的平均分子量小于200kDa的，小于150kDa的，小于100kDa的，小于90kDa的，小于80kDa的，小于70kDa的，小于60kDa的小于50kDa的，小于40kDa的，小于30kDa的，小于25kDa的，小于20kDa的，小于15kDa的，小于10kDa的，小于5kDa的或小于2kDa的。优选的PEI或PEI衍生物具有小于1kDa的和大于0.4kDa的平均分子量。本发明所述的生物型骨水泥，可以填加营养因子、识别成分或骨修复活性物质，具体包括：叶绿素、BMP系列骨形成蛋白、抗炎药物、促骨生长的细胞因子以及活性化合物，生物活性成分是促进周围恢复性水泥骨组织的生长。的生物活性组分包括生物活性玻璃陶瓷，生物活性玻璃、胶原蛋白，骨移植材料，如同种异体移植物，自体移植，和异种移植物，磷酸钙陶瓷，或任何其他已知的生物活性物质促进骨组织形成。该生物活性组分可包括已知的生物活性物质，如致密化和微孔羟基磷灰石，氟磷灰石，oxyapatite，硅灰石，磷灰石/硅灰石玻璃陶瓷，钙长石，氟化钙，硫酸钙，agrellite，devitrite，canasite，金云母，斜磷钙石，透钙磷石，octocalcium磷酸盐，白磷钙石，堇青石，铝矿，combeite，磷酸四钙，磷酸三钙（TCP）（例如，α-和β-磷酸三钙），无定形磷酸钙，磷酸二钙，磷酸晶体，磷酸氢二钠，和其它磷酸酯盐系生物陶瓷。在一些实施方案中，所述生物活性成分是表面改性的一种或多种的偶联基团。合适的联接基团包括，例如，含环氧，胺或乙烯基基团的有机异氰酸酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，聚丙烯酸，柠檬酸，锆酸盐，钛酸盐，二胺，氨基酸和多肽的烷氧基硅烷。本发明所述的活性功能的药物，具有比如抗增殖、抗迁移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性及、或抗血栓形成活性剂是选自包括以下物质的群组：西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥红霉素、麦迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、帕伐他汀、匹伐他汀、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、罗莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5′-二氢磷酸盐、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂中的一种或组合物。本发明所述的生物型骨水泥，由粉剂和液剂组成，其中粉剂组成重量百分比为：硫酸钙0.1-50%；亲水生物材料0.01-10%；丙烯酸类树脂0.1-50%；显影剂1.0-30%引发剂0.001-5%；液剂组成重量百分比为：丙烯酸类单体10-99%；促进剂0.01-5%。本发明所述的生物型骨水泥，由粉剂和液剂组成中的显影剂选自硫酸钡、二氧化锆；引发剂选自过氧化苯甲酰，液剂中的光引发剂N,N-二甲基-对甲苯胺，催化剂选自对二甲苯酚。本发明所述的生物型骨水泥，其制备方法步骤如下：（1）骨水泥液剂的均匀混合；（2）骨水粉剂体的配置混合：将质量百分比为5%～50%的亲水生物材料包裹的α-半水硫酸钙加入到50%～90%的聚甲基丙烯酸甲酯、10～20%的氧化锆、1～2%的过氧化苯甲酰的粉剂中，通过粉剂混合装置混匀，得到粉剂；（3）使用骨水泥混合搅拌系统，按照粉液质量比2:1先加入粉剂，在加入相应的液剂成分，混合均匀后，骨水泥有5～15分钟的注射时间，固化后即制得骨水泥。更优选：（1）骨水泥液剂的均匀混合；（2）骨水粉剂体的配置混合：将质量百分比为8.3%～15%的亲水生物材料包裹的α-半水硫酸钙加入到70%～85%的聚甲基丙烯酸甲酯、16.7%的氧化锆、2%的过氧化苯甲酰的粉剂中，通过粉剂混合装置混匀，得到粉剂。（3）使用骨水泥混合搅拌系统，按照粉液质量比2:1先加入粉剂，在加入相应的液剂成分，混合均匀后，骨水泥有5～15分钟的注射时间，固化后即制得骨水泥。本发明的骨水泥产品，其进一步包括一种或多种添加剂，例如，引发剂，催化剂，和/或稳定剂，以优化工作和水泥产品的凝结时间。这样的添加剂，这是已知的恢复性水泥的现有技术中，包括热固化催化剂和光引发剂。例如，本发明的水泥产品可进一步包括用量为约0.01％（重量）的第二成分的化合物的约10％的醌光引发剂。更优选地，该醌的存在量为约0.1％的量（重量）的第二成分的化合物的5％左右。首选醌包括α-二酮（醌）。更优选的醌类光引发剂是樟脑醌。其他光引发剂体系包括2-苄基-2-（二甲基氨基）-4'-吗啉代丁酰苯，或2-羟基乙基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和二苯基（2,4,6-三甲基苄基混合物）氧化膦。在某些实施方案中，水泥产品可包括适当的相对量的（ⅰ）丁基化羟基甲苯（BHT）稳定剂，（ⅱ）过氧化苯甲酰（BPO）催化剂和第二组分（ⅲ）的化合物，其中适当的相对量被选择以优化工作时间和凝固时间。本发明骨水泥的临床应用优点在于：骨水泥粉体中，加入被亲水生物材料物理包裹的半水硫酸钙，液剂和粉剂混合后，半水硫酸钙由于有了亲水生物材料的包裹，不会影响液剂和粉剂反应速度，同时，一定程度上降低了骨水泥的粘性和反应温度，使骨水泥在使用时填充的更充分。在骨水泥粉剂中，亲水生物材料包裹的α-半水硫酸钙在一定的范围内，其所占比重越大，骨水泥的强度也越小，粘性也降低，制备的骨水泥的抗压强度在70MPa以上，满足人体力学性能需求和国内外国家骨水泥产品的相关标准要求。依据上述发明的内容，也可用亲水生物材料包裹的磷酸钙、亲水生物材料包裹的碳酸钙等生物相容性好而且可降解的混合物或纯净物替代骨水泥粉体中亲水生物材料包裹的α-半水硫酸钙，具体组份和质量百分含量参考上述粉剂中添加亲水生物材料包裹的α-半水硫酸钙的骨水泥。本发明所述的生物型骨水泥用于骨折固定、骨缺损填充，在于提供一种生物型骨水泥，将α-半水硫酸钙进行表面改性，以增加其生物相容性，用可吸收亲水生物材料物理包裹后，形成均一的微球，将微球按照一定比例加入到丙烯酸骨水泥中，在体内，处于组织和骨水泥之间的表面被亲水生物材料包裹的α-半水硫酸钙会逐渐的降解，使骨水泥表面形成微孔结构，周围的生物组织也不断地填充到这些微孔中，大大增加了骨水泥与人体组织的接触面积，增强了骨水泥的固定强度，实现骨水泥与人体组织的“微观绞锁”，将“骨水泥病”的发生率降的更低，具有比较大的临床优势。下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。具体实施方式实施例1：不同物质包裹的α-半水硫酸钙对骨水泥的性能影响(1)丙氨酸包裹的α-半水硫酸钙(10.6%)、动物胶原包裹的α-半水硫酸钙(10.6%)、谷胱甘肽包裹的α-半水硫酸钙(10.6%)、聚乙二醇（PEG400）包裹的α-半水硫酸钙(10.6%)、丙三醇包裹的α-半水硫酸钙(10.6%)与PMMA(70.7%)、氧化锆（16.7%）、BPO(2％)混合均匀，得到骨水泥粉剂。(2)将N，N-二甲基对甲苯胺(0.75％)和对苯二酚(0.75％)加入到预混好的MMA(98.5％)中，通过搅拌溶解、混合，得到骨水泥液剂。(3)使用骨水泥混合搅拌系统，按照粉液质量比2:1先加入粉剂，在加入相应的液剂成分，混合均匀后，骨水泥有5～8分钟的注射时间，固化后即得骨水泥。按照骨水泥行业标准，测定骨水泥最高温度及固化时间，将骨水泥注射到合适的模具中固化1h，制备抗压试样，测定骨水泥的抗压强度及细胞毒性，结果见表1。表1不同物质包裹的α-半水硫酸钙对骨水泥的性能影响结果显示：改性过的生物型骨水泥与传统骨水泥相比，发热温度明显降低，细胞毒性降低，具有更好的生物相容性。实施例2：液剂中不同引发剂对骨水泥的性能影响(1)谷胱甘肽包裹的α-半水硫酸钙(10.6%)与丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(70.7%)、氧化锆（16.7%）、BPO(2％)混合均匀，得到骨水泥粉剂。(2)将樟脑醌(1.5％)或N，N-二甲基对甲苯胺(1.5％)加入到预混好的MMA(98.5％)中，通过搅拌溶解、混合，得到骨水泥液剂。(3)使用骨水泥混合搅拌系统，按照粉液质量比2:1先加入粉剂，在加入相应的液剂成分，混合均匀后，骨水泥有5～8分钟的注射时间，固化后即得骨水泥。按照骨水泥行业标准，测定骨水泥最高温度及固化时间，将骨水泥注射到合适的模具中固化1h，制备抗压试样，测定骨水泥的抗压强度及细胞毒性，结果见表2。表2不同物质包裹的α-半水硫酸钙对骨水泥的性能影响光引发剂注射时间（min）固化时间（min）最高温度(℃)抗压强度(MPa)细胞毒性N，N-二甲基对甲苯胺8.012.063811级樟脑醌9.012.060751级结果显示：采用不同的光引发剂对骨水泥的性能基本没有影响。当前第1页1 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