一种细辛脑氯化钠注射液的生产方法与流程

本发明涉及一种细辛脑氯化钠注射液生产工艺改进的方法，尤其涉及一种细辛脑氯化钠注射液排氧充氮与配制、灌装的工艺方法。

背景技术：

细辛脑氯化钠注射液规格为100ml：16mg细辛脑与0.9g氯化钠，其处方为细辛脑0.16g/1000ml，氯化钠9g/1000ml，聚山梨酯801.6g/1000ml。其中有效成份为细辛脑，其化学名为2，4，5-三甲氧基丙烯基苯，在水中不溶，其稳定性较差，见光易分解；药用辅料聚山梨酯80为增溶剂，使用量较大，易产生泡沫。

该产品注册工艺为在浓配罐中放入注射用水，投入氯化钠原料，加入活性炭(配制体积的0.1％)，搅拌循环过滤脱炭至澄清后泵入稀配罐；将细辛脑溶解在聚山梨酯80中，倒入上述同一稀配罐中，搅拌，最后补加注射用水定容至全量。充氮，搅拌混合使其均匀，经过滤器过滤循环，检测至药液合格后，将药液送至灌装。再经轧盖、灭菌后灯检包装。生产过程中尽量避光操作。

细辛脑具有较好的药理活性，对支气管哮喘、慢性支气管炎、小肺炎、COPD急性发作和呼吸衰竭等疗效显著，总有效率达85％以上，不良反应发生率低，同时对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长有不同程度抑制作用，安全性耐受性良好，此外细辛脑还可抑制内源性致病物质释放，且有改善循环的作用。由此看来，细辛脑氯化钠注射液具备广阔的市场应用前景。

我公司于2006年取得细辛脑氯化钠注射液批文，目前国内有批文的生产厂家只有两家，且只有我公司启动了生产，因此我公司细辛脑氯化钠注射液具有较强的竞争力。但是该产品成品率较低，灯检合格率也不高，因此需在注册批准工艺基础上细化配制、灌装工艺，对配制、灌装工序排氧充氮方法进行改进，并采取措施减少配制与灌装过程中泡沫量。提高产品灯检合格率和产品成品率，进而达到提高产品质量，形成稳定的大批量生产的目的。

技术实现要素：

本发明通过改进一种细辛脑氯化钠注射液生产工艺的方法，尤其是细辛脑氯化钠注射液排氧充氮与配制、灌装的工艺方法。从而提高产品灯检合格率和产品成品率，达到提高产品质量，形成稳定的大批量生产。

本发明的技术方案包括以下步骤：

一是改进排氧充氮方式。我们在配制和灌装过程加强了各个环节的排氧充氮，配制采用更好的方式充入氮气保护，灌装采用三次充氮保护药液，以使细辛脑含量稳定。

二是采取适当措施减少泡沫量，既稳定细辛脑含量，又减少可见异物产生，并提高成品率。

生产细辛脑氯化钠注射液具体工艺改进措施有：

1、浓配罐(流程中的2#浓配罐)内注射用水降温同时采用液面下充分充入氮气。(一般产品生产时浓配罐内注射用水不充氮。)

2、稀配空罐内提前5分钟充入氮气，药液泵入稀配罐后，采用液面上充氮气。液面上充氮示意图见后示意图中的配制部分。(一般产品生产时采用的是液面下充入氮气。)

3、回流药液加装不锈钢管伸入到液面下，以减少泡沫量。(一般产品生产时回流液无伸入液面下的不锈钢管。)

4、在灌装机高位槽再加充氮装置保护药液；药液灌入瓶后又充两次氮气，同时调整氮气压力≥0.2Mpa。灌装岗位采用三次充氮，使每瓶药液残氧量控制在3.0-4.5％范围内。(一般产品生产时无高位槽充氮。)

具体如下：

一种细辛脑氯化钠注射液的生产方法，包括如下步骤：

(1)将氯化钠原料打入1#浓配罐，在液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，充氮时间15-35分钟；

(2)将水打入2#浓配罐，在液面下充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，充氮时间15-35分钟；(3)1#浓配罐与2#浓配罐经过滤后打入稀配罐，将细辛脑聚山梨酯-80溶液加入到稀配罐中，在液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，持续充氮5-10小时；

(4)稀配罐内混合溶液经过滤后打入灌装高位槽，进行灌装高位槽液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，持续充氮时间5-10小时；

(5)灌装高位槽进一步灌装到每一瓶，对每一瓶进行液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，向瓶内充氮气时间为8-15秒；

(6)对每一瓶再一次近液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，向瓶内充氮气时间为2-6秒。氯化钠原料中，每100mL中含氯化钠0.9g。

细辛脑聚山梨酯-80溶液中，每100mL中含细辛脑0.016g，含聚山梨酯-800.16g。

1#浓配罐为3T立式316L不锈钢罐、2#浓配罐为3T立式316L不锈钢罐、稀配罐为9T立式316L不锈钢罐、灌装高位槽为6万ml立式316L不锈钢槽、瓶装的规格为100ml。

在上述的基础上，进一步优选为如下步骤：

(1)将氯化钠原料打入1#浓配罐，在液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，充氮时间20分钟，充氮气量为10L；

(2)将水打入2#浓配罐，在液面下充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，充氮时间20分钟，充氮气量为10L；

(3)1#浓配罐与2#浓配罐经过滤后打入稀配罐，将细辛脑聚山梨酯-80溶液加入到稀配罐中，在液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，持续充氮7小时，充氮气量为200L；

(4)稀配罐内混合溶液经过滤后打入灌装高位槽，进行灌装高位槽液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，持续充氮时间6小时，充氮气量为180L；

(5)灌装高位槽进一步灌装到每一瓶，对每一瓶进行液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，向瓶内充氮气时间为12秒，充氮气量为60mL；

(6)对每一瓶再一次近液面上充氮气，保证氮气压力≥0.2MPa，向瓶内充氮气时间为4秒，充氮气量为20mL。

1、经济效益

2015年8月至2016年8月共生产了细辛脑氯化钠注射液268500瓶，成品率在2014年的88％的基础上提高到96.9％，增长收益为：(每瓶按55元计算)

268500瓶×(96.9％-88％)×55元/瓶＝131.43万元。

2、其他综合效益

该项目实施后，对提高细辛脑氯化钠注射液产品质量起到了较大的作用，保证了产品质量的稳定性和一贯性。同时为稳定产品市场打好了基础。

附图说明

图1为细辛脑氯化钠注射液配制灌装工艺。

图2为稀配、灌装岗位加氮装置结构图。

其中，1-1.氮气补充罐一，1-2氮气补充罐二，2.注射用水罐，3.稀配罐，4.灌装高位槽，5.灌装机，6.压塞机，7.缓冲罐。

具体实施方式

实施例1

配制460万ml(4.6万瓶)时，各原料的用量为：

浓配罐内氯化钠溶液中充氮气需保证氮气压力0.3MPa，充氮时间20分钟，充氮气量为10L；

浓配罐内水中充氮气需保证氮气压力0.5MPa，充氮时间20分钟，充氮气量为10L；

稀配罐内细辛脑吐温溶液充氮气需保证氮气压力0.5MPa，持续充氮时间7小时，充氮气量为200L；

灌装第一次充氮气(高位槽充氮气)需保证氮气压力0.3MPa，持续充氮时间6小时，充氮气量为180L；

灌装岗位第二次充氮气需保证氮气压力0.5MPa，向瓶内充氮气时间12秒，充氮气量为60ml；

灌装岗位第三次充氮气需保证氮气压力0.3MPa，向瓶内充氮气时间4秒，充氮气量为20ml。

2014年与2015年、2016年份生产的细辛脑氯化钠注射液成品质量情况对比：

从上表可看出，2015年、2016年灭菌前后细辛脑含量变化较2014年的小。同时在2014年生产时，灌装开始、中途、结束后我们监测到的中间体细辛脑含量差距较大，我们发现泡沫多时，细辛脑含量偏高，2016年在灌装开始、中途、结束时取样检查的细辛脑含量基本稳定，这些说明我们采取的方法控制泡沫量是对细辛脑的含量均匀性有帮助的。