本发明涉及一种可载化疗药吉西他滨的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，属于医用材料技术领域。
背景技术：
微创介入治疗法在医疗技术领域，特别是在如肝癌、肾癌和子宫肌瘤等富含血管的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选替代方案。其原理是借助高清晰度的医学影像仪，引导导管经过动脉到达人体内的肿瘤部位，再通过导管灌注抗肿瘤药物的栓塞剂达到阻断肿瘤组织的供血，从而使肿瘤在短时间内萎缩、坏死的治疗目的。
肺癌是对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌已占大城市癌症发病率和死亡率的首位。非小细胞肺癌约占肺癌的80％-85％，其死亡率高达80％-90％。初次诊断时，约10％-15％已属于局部晚期肿瘤，这些病人均不适宜大型手术治疗，而接受大型手术治疗的病人中，术后复发转移率高达50％以上。目前，针对肺癌的治疗使用吉西他滨单药化疗或联合化疗。
胰腺癌时早期诊断困难和预后最差的肿瘤之一，有85％的病人就诊时已属晚期，目前发现，吉西他滨用于胰腺癌治疗有良好的临床获益率。
虽然吉西他滨对肺癌和胰腺癌有较好的治疗效果，但传统的治疗有全身副作用较大，药物局部浓度不够，容易被肿瘤组织快速吸收，手术创伤大，无法很好的提高晚期病人的生存质量。目前，国外兴起的经导管动脉药物洗脱微球栓塞术(drugelutingbeads-tace，简称deb-tace)，是用含药物的微球通过超选择血管导管置入阻塞支配肿瘤组织的动脉，不仅能阻断肿瘤细胞增殖所需要的血供来源，而且载药的微球在肿瘤部位可不断地向肿瘤靶向区释放抗癌药物。有着靶向性强、微创、全身其他器官的毒副作用小的特点，国外临床应用表明对可提高晚期癌症病人生活质量、延长生存期。但deb-tace的国内外研究仅限于对晚期肝癌的治疗，对肺癌和胰腺癌的治疗报道很少，因此开发deb-tace治疗肺癌和胰腺癌对于我国的癌症治疗非常有意义。
聚乙烯醇栓塞微球是苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司的第一代国产化微球型栓塞剂，独特的网状结构，使其具有快速吸附并能在体内缓慢释放化疗药物的设计功能。吉西他滨常用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等的治疗，是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在dna合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。这种药物的全身副作用较强，有骨髓抑制作用，可出现贫血，部分病例出现不明原因的肾衰。因此需要使用deb-tace将其控制在肿瘤周围，减少全身毒性，提高对肿瘤的治疗作用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种可载化疗药吉西他滨的聚乙烯醇栓塞微球合成方法，该方法通过研究合成反应的配方，以增加微球对吉西他滨的载药量。
本发明是通过如下技术方案实现的：
向盛有纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇，搅拌分散均匀。加热升温至96℃，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至10～25℃以下后，向其中加入中间体丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩醛，n-丙烯酰胺基二甲氧基乙基缩醛，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸，滴加结束后反应继续搅拌6小时，然后收集粗产物，经洗涤干燥后得到所需功能化大分子水凝胶(简称calli-b)。
将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、过硫酸钾依次加入水中，溶解、混合均匀后，加入calli-b并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液。依次将乙酸丁醋、醋酸纤维素加入反应容器中，同时通入n2气体，搅拌，加热，再依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，加热、搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯，乙酸乙酯和丙酮洗涤，在经过真空干燥，得到微球型栓塞剂。
将吡柔比星溶于纯水中，取上述微球型栓塞剂放入容器中，加入吉西他滨溶液，使微球浸泡于吉西他滨溶液中，不时摇动混匀，反应完全后，将混合物过滤收集微球，在经过真空干燥后，得到加载吉西他滨的聚乙烯醇栓塞微球。
上述技术方案中，聚乙烯醇溶解液冷却降温至10～25℃。
上述技术方案中，calli-b与可载药基团2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(amps)的比例为1.00∶0.16。
上述技术方案中，搅拌桨选用轴流式搅拌桨。
上述技术方案中，搅拌速度控制在450～550rpm。
上述技术方案中，聚合物单体溶液加入时反应体系温度控制在40～50℃。
与现在的技术相比，本发明的有益效果在于：发明所提供的一种可载化疗药吉西他滨的聚乙烯醇栓塞微球合成方法是通过研究合成反应的配方及合成工艺，方法过程简洁，成本低廉，能够有效提高现有聚乙烯醇栓塞微球对化疗药吉西他滨的载药量。该栓塞剂形状接近完美的圆球形，表面光滑，压缩变形率可达50％以上，室温下在生理盐水中可保存2年以上。
具体实施方式：
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
向盛有纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇150g，搅拌分散均匀。加热升温至96℃，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至10～25℃以下后，向其中加入中间体丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩醛3.0g，n-丙烯酰胺基二甲氧基乙基缩醛3.0g，搅拌10分钟后，向溶液中滴加浓盐酸100ml，滴加结束后反应继续搅拌6小时，然后收集粗产物，经洗涤干燥后得到所需功能化大分子水凝胶(简称calli-b)。
实施例2：
将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠16g、过硫酸钾10g依次加入水中，溶解、混合均匀后，加入实施例1制备的功能化大分子凝胶中间体(calli-b)100g并搅拌均匀，得到聚合物单体溶液。将乙酸丁醋10g、醋酸纤维素5g加入反应容器中，同时通入n2气体，搅拌，加热，再依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，加热、搅拌3小时。该反应中，搅拌桨选用轴流式搅拌桨，搅拌速度控制在450～550rpm，聚合物单体溶液加入时反应体系温度控制在40～50℃。反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯，乙酸乙酯和丙酮洗涤，在经过真空干燥，得到微球型栓塞剂。
实施例3：
将10mg吉西他滨溶于2.0ml纯水中，取实施例2中合成的微球型栓塞剂，精确称取0.25g，放入20ml西林瓶中，加入上述吉西他滨溶液2ml，使微球浸泡于吉西他滨溶液中，不时摇动混匀。用微量注射器在第5、10、20、40、60min定时取样20μl，加入5.0ml纯水中稀释，在485nm处测定吸光度，将吸光度代入标准曲线方程，计算样品所含药物的浓度，从而计算微球对吉西他滨的载药量：载药量＝(载药前溶液含药量-载药后溶液含药量)/微球重量。测得微球加载吉西他滨载药量为90mg/每克微球。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。