具有负载指示器的药物输送装置的制作方法

本发明总体上涉及一种药物输送装置，即，用于选择和分配一定剂量的药剂的手持式注射装置。

背景技术：

药物输送装置在由未受过正规医疗培训的人员进行常规注射的情形下具有应用。这在糖尿病患者中越来越普遍，其中自我治疗使得这些患者能够有效地管理他们的疾病。实际上，这样的药物输送装置允许用户单独地选择和分配一定剂量的药剂，所述一定剂量的药剂可以是固定剂量或用户可变剂量。药剂通常被包含在药筒内。基本上存在两种类型的药物输送装置：可重设定装置(即，可重复使用的装置)和不可重设定装置(即，一次性装置)。例如，将一次性药物输送装置作为自包含式装置供应。这种独立装置包含预填充药筒，这些预填充药筒在不破坏装置本身的情况下无法从这些装置中移除并且无法进行更换。相比之下，可重复使用的装置包括一机构，利用该机构可以用满药筒代替空的或几乎空的药筒。因此，这样的一次性装置不必具有可重设定剂量设定机构。本发明总体而言适用于两种类型的装置，即，适用于一次性装置以及适用于可重复使用的装置。

为了从药筒分配药剂，药物输送装置通常包括剂量机构，该剂量机构在远侧方向上驱动药筒的筒塞(活塞)，迫使容纳在药筒中的药剂离开与药筒的远侧开口连接的针头。特别地，剂量机构提供给筒塞的负载通过在下文中称为活塞杆人杆状驱动元件(驱动系)传递。活塞杆可轴向移动，并且沿药物输送装置的纵向轴线或平行于药物输送装置的纵向轴线向远侧方向施加负载到药筒筒塞，其中负载由剂量机构产生。

文献wo2014/128157a1公开了一种具有药物排出装置的药物输送装置，该药物排出装置包括：剂量设定装置，其允许用户设定待排出药物的剂量；轴向可移位的活塞杆，其适于将药筒的活塞沿远侧方向移动从而将药物从药筒排出；以及旋转构件，其适于相对于外壳旋转对应于设定的和/或排出的剂量。此外，提供适于检测应于设定的和/或排出的剂量的传感器装置。该已知装置还包括记录模块，该记录模块设置有允许该模块检测机构是处于设定模式还是排出模式的轴向开关。因此，记录模块根据其远侧位置实现三种不同的状态，在所述远侧位置中，轴向开关侧向突起位于相应的壳体开口中并且经由旋转传感器托架旋转地锁定到壳体。在最初的近侧位置中，开关突起接合开口的近侧边缘，并且具有接触点的柔性开关臂由此被保持与第一旋转传感器部分脱离接触，在中间位置中，开关突起仍然接合开口的近侧边缘，然而，该记录模块已经向远侧移动，并且由此第一旋转传感器部分已经移动到与开关臂接触，这使得轴向开关进入到可由记录模块电路检测到的“接通”状态。在被致动的远侧位置中，开关凸出部已经移动成与开口的近侧边缘脱离接合，因此轴向开关保持在其“接通”状态，确保排出模式在配给机构事实上被释放之前由轴向开关安全地记录。

文献wo2010/139641a1涉及一种药物输送装置，其包含用于从容器排出药物的心轴。已知的药物输送装置包括可旋转的心轴(活塞杆)，该心轴具有远端和盘形轴承，该盘形轴承通过第一连接部连接到心轴的远端，该第一连接部包括腹板，该腹板将轴承固定地附接到心轴以防止轴承相对于心轴的独立运动。当腹板被分离并且与轴承断开连接时，第一连接部变成所产生的第二连接件。这种情况在将第一剂量的药剂输送给用户之前优选在装置在出厂前对装置进行组装期间发生。

对于目前的笔式注射器，患者通常被指示在注射行程完成之后将剂量按钮保持按下10秒以确保输送全部剂量的药剂。这是因为在剂量输送系统(以及特别是药筒组件)内通常具有一定的柔性，使得在分配期间累积的压力导致该系统挠曲。在注射行程结束时，剩余的剂量流体从针头中被分配以完成剂量并且释放系统内的压力。发生这种情况所需要的确切时间段取决于许多因素，包括：注射行程的速度、插管尺寸(内孔直径)和所输送的药剂的粘度。对于用于输送胰岛素类型的笔式注射器，在提供给患者/用户的说明书中通常推荐10秒的停留时间。这段时间对于绝大多数用户和用例来说通常被认为是足够的持续时间，但是对于合理比例的用户而言这可能是过长的。有趣的是，很多患者可能会忽略这一步骤，或者等待整个10秒的时间。这样做，他们冒着接收部分剂量不足的风险。

在通常用于自行注射的针头的类型中，使用越来越小的规格插管是行业趋势。虽然小规格插管通常可以减轻与手术相关的疼痛，但是它们的使用可能会导致一些与用户/与用户有关的风险的普遍性增加。与小规格针头相关的一项特别的风险是插管局部或完全堵塞的风险增加。

通常，指导用户在给送注射剂之前进行至少一次初始剂量，而不重复使用针头，然而众所周知，这样的指导并不总是被遵守。如果在针头阻塞或缺失的情况下试图药物输送，那么输送装置通常被设计成在所施加的负载下停止(而不是以不受控制的方式失灵)。然而，药筒和驱动机构中的柔性通常意味着输送机构(和相关的剂量指示装置)可能在堵塞之前前进一定的量。对于在力输入接口(例如，剂量输送按钮)与药剂筒中的筒塞的近侧面之间存在直接机械连接部的注射装置而言，对于相对较大的剂量，用户可能能够检测到在力输入接口处反应负载的增加，以及按钮还没有返回到其静止位置的事实。然而，对于在力输入接口(例如剂量输送按钮)与药剂筒中的筒塞的近侧面之间不存在直接机械连接部的自动注射器之类的装置而言，该反馈机构不存在，因此用户可能不知道他们已经接受了部分不足的剂量或者(对于在规格上与系统内的柔性相当的剂量而言)没有剂量。对于这样的装置，基于药筒内存在或不存在残余压力而不是单独的机械移位来提供剂量完成反馈可以提供有用的缓解措施，以解决由针头阻塞事件所致的风险。

另外，通常建议现有已知的注射装置的用户在分配动作结束后在短时间(通常10秒)内将针头保留在皮肤中。这种情况需要提供足够的时间来分配流体，从而释放药筒中的残余压力，从而允许系统中的任何柔性部件恢复到其剂量前状态。

因此，本发明的目的是提供一种药物输送装置，该药物输送装置改进注射过程的便利性并且减轻由于阻塞的针头而导致的剂量不足的风险。

技术实现要素：

上述问题通过一种位于活塞杆的远端并且适于抵靠药筒筒塞的药筒筒塞负载指示器来解决，其中药筒筒塞负载指示器包括指示元件，该指示元件可听地、可触地和/或可视地向用户指示活塞杆的负载状态。

根据本发明，负载状态是这样一种状态，其中沿远侧方向施加到药筒筒塞的活塞杆的轴向负载等于或超过预定的最小负载值。该最小负载值可以分别针对每种类型的药物输送装置来定义。相反，卸载状态是指沿着远侧方向施加到药筒筒塞的活塞杆的轴向负载低于相应的预定最小负载值的情况。

本发明着重于使用药筒中的相对流体压力来确定剂量状态或阻塞的针头状况(例如，升高的压力指示系统试图输送剂量)。在剂量事件期间，驱动系统(剂量机构)通常产生施加到药物药筒中的筒塞的近侧面的轴向力。这个力被施加到包含在筒塞中的流体中，其起到将流体从针头驱出的作用。由于由针头提供的限制，在药筒中产生背压，背压进而在活塞杆上产生反作用力。根据本发明，给药期间的反作用负载被用于启动“标记”或指示器元件，该“标记”或指示器元件可视、可听和/或可触地指示给药正在尝试/正在进行中，或可视、可听和/或可触地指示针头被阻塞并且药筒中的压力不能被释放。根据本发明，该功能通过将笔式注射器中典型存在的轴承部件替换为包括指示器元件的成本出乎意料地低且简单的柔性子组件(即，药筒筒塞负载指示器)来实现。以下描述的本发明的实施例通过机械或电子装置来提供对负载状态的指示。

在一个优选实施例中，药筒筒塞负载指示器包括弹性可压缩壳体，响应于所施加的轴向负载，该弹性可压缩壳体的沿轴向方向的长度减小。这种情况通过第一优选套筒状壳元件和第二优选套筒状壳元件来实现，该第二优选套筒状壳元件(在轴向方向上)彼此可滑动地接合。此外，第一壳元件例如通过压力螺旋弹簧或波形弹簧偏向第二壳元件，使得当轴向负载减小时，轴向方向上的初始长度恢复。

在另一实施例中，指示器元件例如在销(销尖、台肩(land)、竖柱结构)处包括至少一个着色的和/或图案化的表面元件，该表面元件在负载状态下未被掩盖。该实施例涉及一种简单且成本有效的机械药筒筒塞负载指示器。在负载状态下，着色的或图案化的销未被掩盖，从而对用户可见。如果活塞杆未处于负载状态下，则意味着活塞杆的轴向负载低于预定的最小负载值(卸载状态)，销被掩盖。优选地，如果活塞杆未处于负载状态，则销被附接到第二壳元件并且被第一和/或第二壳元件覆盖。在负载状态下未被掩盖优选通过至少一个销例如通过第一壳元件中的孔隙从第一壳元件的突出来实现。可选地或附加地，着色的和/或图案化的元件可以设置在另一位置处，例如在第一壳元件的侧壁的外表面处。在卸载状态下，着色的和/或图案化的元件被相应的另一壳元件(例如第二壳元件)覆盖/掩盖，并且在负载状态下，着色的和/或图案化的元件在相应的另一壳元件(例如第二壳元件)的孔隙中是可见的。自然地，着色的和/或图案化的元件可以设置在第二壳元件的侧壁的外表面处。

在另一实施例中，指示器元件包括在负载状态下点亮和/或闪烁和/或显示警告消息的照明元件和/或显示器。利用这样的电子指示器元件，对于可能遭受视力受损的用户而言，负载状态可能更易察觉。此外，可以实现不同的颜色、闪光模式或警告消息，例如警告消息或颜色可以在启动之后的预定时间段之后改变，例如当系统例如由于阻塞的针头而不能完成剂量的输送时。优选地，照明元件和/或显示器包括至少一个led，优选包括具有不同颜色的多个led，或lcd。

附加地或可选地，指示元件可以包括在负载状态下产生可听声音的声音元件。对于用户来说，声音指示特别是对于患有视力受损的用户而言可能更易察觉。

另外附加地或可选地，指示器元件包括振动或摇摆模块，该模块在负载状态下使装置振动，以便可触地向用户指示负载状态。这种指示器元件类型与声音元件具有相同的优点。

在另一实施例中，药筒筒塞负载指示器通过允许活塞杆和药筒筒塞负载指示器在轴向方向上的相对运动的连接部而附接到活塞杆，其中相对运动被限制于预定的距离。这样平衡了负载波动并且将活塞杆的偶然的小运动与“实际的”分配运动区分开来。在一个实施例中，活塞杆和药筒塞负载指示器之间的连接部可以是可释放的，这对于可重复使用的药物输送装置可能是有利的。

在另一实施例中，药筒筒塞负载指示器包括存储关于活塞杆的负载状态的数据的存储器。

在另一实施例中，药物输送装置包括容纳药剂的药筒和位于药筒近端的筒塞(活塞)。在完全组装的状态下(还例如在更换药筒之后)，药筒筒塞负载指示器抵接药筒的筒塞。优选地，药筒通过药筒托架固定到药物输送装置。

如果照明元件和/或显示器被容纳使得它照亮药筒和/或药筒托架，则是进一步优选的。因此，一系列led(或类似的照明元件)可以沿周向位于药筒或药筒托架部件的近端处。利用全内反射现象，由led发出的光将使得药筒和/或药筒托架看起来点亮，直到led被断开为止。通过利用不同的颜色和/或闪光，高度复杂地实现了向用户视觉指示系统的状态(正在进行分配操作或剂量输送完成)。

上述发明可以用在笔式注射器内以便通过针头将药物输送到体内。本发明适用于一次性或可重复使用的装置以及用于给送用户可设定剂量或预定义(非用户可设定)剂量的装置。

药物输送装置的药筒通常包含药剂。本文中使用的术语“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、dna、rna、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolismdisorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，acs)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(maculardegeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-likepeptide，glp-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如gly(a21)、arg(b31)、arg(b32)人胰岛素；lys(b3)、glu(b29)人胰岛素；lys(b28)、pro(b29)人胰岛素；asp(b28)人胰岛素；人胰岛素，其中b28位的脯氨酸被替换为asp、lys、leu、val或ala且其中b29位的赖氨酸可以替换为pro；ala(b26)人胰岛素；des(b28-b30)人胰岛素；des(b27)人胰岛素；和des(b30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如b29-n-肉豆蔻酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-棕榈酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-肉豆蔻酰人胰岛素；b29-n-棕榈酰人胰岛素；b28-n-肉豆蔻酰lysb28prob29人胰岛素；b28-n-棕榈酰-lysb28prob29人胰岛素；b30-n-肉豆蔻酰-thrb29lysb30人胰岛素；b30-n-棕榈酰-thrb29lysb30人胰岛素；b29-n-(n-棕榈酰-υ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(n-石胆酰-υ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(ω-羧基十七酰)-des(b30)人胰岛素和b29-n-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：hhis-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-nh2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

h-(lys)4-despro36,despro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-(lys)5-despro36,despro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

despro36毒蜥外泌肽-4(1-39)

despro36[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

despro36[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-lys6-nh2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的c端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

despro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2(ave0010)

h-(lys)6-despro36[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2,

desasp28pro36,pro37,pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2,

h-desasp28pro36,pro37,pro38[trp(o2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2,

desmet(o)14asp28pro36,pro37,pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-lys6-despro36[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-lys6-nh2,

h-desasp28pro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(s1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(lys)6-nh2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在roteliste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamushormones)或调节性活性肽(regulatoryactivepeptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(follitropin)、促黄体激素(lutropin)、绒毛膜促性腺激素(choriongonadotropin)、绝经促性素(menotropin))、somatropine(生长激素(somatropin))、去氨加压素(desmopressin)、特利加压素(terlipressin)、戈那瑞林(gonadorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparinsodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kda)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(ig)单体(仅含有一个ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个ig单元的二聚体如iga、具有四个ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleostfish)的igm、或具有五个ig单元的五聚体如哺乳动物的igm。

ig单体是“y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或v、恒定或c)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在iga、igd、ige、igg、和igm抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(ch)和可变区(vh)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同b细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个b细胞或单个b细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(cl)和一个可变域(vl)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(v)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(vl)上和重链(vh)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(complementaritydeterminingregions，cdrs)。因为来自vh和vl域的cdr都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(fab)，每个片段含有一个完整l链和大约一半h链。第三个片段是可结晶片段(fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。fc含有糖、补体结合位点、和fcr结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条fab和铰链区的单一f(ab')2片段，其包括h-h链间二硫键。f(ab')2对于抗原结合而言是二价的。f(ab')2的二硫键可以裂解以获得fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scfv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如hcl或hbr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如na+、或k+、或ca2+，或铵离子n+(r1)(r2)(r3)(r4)的盐，其中r1至r4彼此独立地为：氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c6-c10芳基、或任选取代的c6-c10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"remington'spharmaceuticalsciences"17.ed.alfonsor.gennaro(ed.),markpublishingcompany,easton,pa.,u.s.a.,1985中及encyclopediaofpharmaceuticaltechnology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

附图说明

现在将参照所附的示意图更详细地描述本发明，其中：

图1以侧视图示出了本发明的带帽件的药物输送装置的第一实施例；

图2以侧视图示出了图1的帽件被移除的本发明的药物输送装置；

图3以侧视图示出了图1的药物输送装置的内部；

图4描绘了根据本发明的药筒筒塞负载指示器的第一实施例的横截面；

图5示出了根据本发明的药筒筒塞负载指示器的第二实施例的横截面；

图6以侧视透视图示出了未处于过载状态下的、根据图4的具有药筒筒塞负载指示器的本发明药物输送装置的第二实施例；

图7以侧视透视图描绘了处于过载状态下的图6的药物输送装置；

图8以侧视图示出了在药剂分配之前的图6的药物输送装置的一部分；

图9以侧视图示出了在剂量分配开始时图8的部分；

图10以侧视图示出了在药剂分配期间图8的部分；

图11以侧视图描绘了完成药剂分配之后图8的部分；

图12以横截面描绘了根据本发明的药筒筒塞负载指示器的第三实施例；

图13示出了具有根据图12的药筒筒塞负载指示器的本发明的药物输送装置的第三实施例的处于静止位置的一部分；

图14以侧视图描绘了在药剂分配开始时处于负载状态下的图13的部分；

图15以侧视图示出了在剂量分配期间图13的部分；

图16以侧视图示出了剂量分配开始时图13的部分；以及

图17以侧视图描绘了在预定时间之后图13的处于负载状态下的药物输送装置。

具体实施方式

参考图1和图2，示出了根据示例性布置的药物输送装置。药物输送装置1包括具有药筒固持部分2和配给机构4的壳体。药物输送装置可以是可复位的药物输送装置(即，可重复使用的装置)或者可选地是不可复位的药物输送装置(即，不可重复使用的装置)。药筒固持部分2的第一端和剂量设定机构4的第二端通过连接结构紧固在一起。对于不可复位的装置，这些连接结构将是永久的或不可逆的。对于可逆装置，这些连接结构将是可释放的。配给机构4适于选择用户可设定的剂量，并且在剂量分配期间向远侧方向驱动活塞杆6(参见图3)。

可移除帽件3可释放地固持在药筒固持部分2的远端19上。配给机构4包括拨转手柄12和窗口或透镜14。可以通过窗口或透镜14看到剂量标尺布置16。为了设定被包含在药物输送装置内的药剂的剂量，用户转动剂量拨转手柄12，使得所拨转的剂量将通过剂量标尺布置16在窗口或透镜14中可见。对于剂量分配，用户可以将剂量按钮17向远侧方向推压。剂量按钮17的这种启动促使配给机构将负载施加到活塞杆6并且将活塞杆6向远侧方向移动。在专利申请no.ep14306064.8中描述了关于利用药物输送装置进行剂量设定和剂量分配的更多细节，该专利申请的内容通过引用被包括在本文中。

在从药物输送装置1的远端19移除帽件3之后，药筒托架23被暴露。如图所示，药筒25固定在药筒托架23内并且包含可以相对经常地给送(例如一天一次或多次)的一种类型的药剂。在药筒托架23的远端处设置有螺纹8以用于附接包括针头(未示出)的针头部件。药筒还包括在给送第一剂量之前被固持在药筒25的近端33处或其附近的筒塞、活塞或止挡27(参见图3)。对于剂量分配，筒塞27可以在药筒25内沿远侧方向移动。

原则上，如图3所示，沿着装置1的纵向轴线35延续的活塞杆连接到药筒筒塞负载指示器40，其中药筒筒塞负载指示器40抵接药筒25的筒塞27，用于在剂量分配期间将负载从配给机构4传输到筒塞27。下面详细解释本发明的药筒筒塞负载指示器40的不同实施例。

如图4所示的第一实施例，药筒筒塞负载指示器40包括：两个壳体部件，即套筒状或罐状的第一壳元件41和套筒状或罐状的第二壳元件42；以及呈压缩弹簧的形式的螺旋弹簧43。螺旋弹簧43被容纳在第一壳元件41和第二壳元件42内，使得它们将这两个部分彼此分开。

在第二壳元件42的近端处，药筒筒塞负载指示器40提供至少一个径向突起45，该径向突起45可在第一壳元件41的壳体壁内的相应凹槽或狭缝47内移动，其中，凹槽47的轴向长度确定第一壳元件41相对于第二壳元件的轴向运动以及在轴向方向上药筒筒塞负载指示器40的总长度的变化。

如图3所示，第二壳元件42在其远端处形成适于抵接药筒25的筒塞27的外端面48(见图4)。

第一壳元件41在其近端处包括轴向凸出的螺柱49，该螺柱49在其近端处形成蘑菇状头部49a。螺柱49的头部49被容纳在活塞杆6的远端处的相应凹槽51内，从而在药筒筒塞负载指示器40和活塞杆6之间形成卡扣连接。凹槽51和头部49的形式允许药筒塞负载指示器40和活塞杆5在轴向上相对于彼此的有限运动。运动的限制由活塞杆6的凹槽51处的径向凸出肋52和头部49a的径向突起提供。

如果例如在剂量分配期间的轴向压缩负载经由活塞杆6被施加到药筒筒塞负载指示器40，则螺旋弹簧43被压缩，并且药筒筒塞负载指示器40的总体轴向长度由于第一外壳元件41相对于第二壳元件的移位而减小。由此，一系列销(或突起、竖柱结构)53穿过未掩盖销52的第一壳元件41的近端面内的相应的孔隙55(参见图6)伸出，所述一系列销在其外表面54处被着上明亮的颜色并且附接到第二壳元件42的近端。因此，在视觉上向用户指示系统处于负载状态(见图7)。这意味着由活塞杆6施加到筒塞27上的负载大于或等于预定的最小负载值。在最小负载值处，用于由第二壳元件42内的凹槽47和螺柱49的凹槽51提供的第一壳元件41的相对轴向运动的空间被用尽。从这个视觉指示中，用户得出分配操作正在进行中。一旦轴向负载被移除，螺旋弹簧43再次延伸，使得药筒筒塞负载指示器40返回到其“静止”状态，其中销53不再通过第一壳元件41中的孔隙55伸出。

图5示出了药筒筒塞负载指示器60的另一实施例，其中具有着色外表面的至少一个销(凸起、竖柱结构)62穿过由第一壳元件41和第二壳元件42在近侧方向上形成的内部容积从第二壳元件42的远侧底板63伸出。此外，与图4中所示的实施例相反，第一壳元件41形成在第二壳元件42的相应凹槽66内可移动的径向突起65，以实现药筒筒塞负载指示器60的壳体的可压缩性。另外，代替图4所示的实施例的螺旋弹簧43，存在作为致偏装置的一系列波形弹簧68，它们被并排地容纳。

作为另一种选择，可以在另一个位置上，例如在第一壳元件41或第二壳元件42的侧壁上，例如在邻近突起45、65的面上设置着色面。当该装置处于静止状态时该颜色可能被隐藏，并且当系统处于负载状态时该颜色可能出现在凹槽47、66中。

尽管图4和图5中所示的药筒筒塞负载指示器40、60的实施例的结构性差异，但是机械功能性是类似的并且在下文中参照图8至图11再次进行描述。在这些图中，例如使用药筒筒塞负载指示器40，但是图5的药筒筒塞负载指示器60可以类似地使用。

在剂量分配之前并且在开始时，药物输送装置首先处于“静止”位置，其中剂量机构4经由活塞杆6不提供或仅提供小负载(低于预定的最小负载值)到筒塞27和药筒筒塞负载指示器40上。在这种状态下，没有特定的视觉指示提供给用户(见图8)。随后，在剂量分配期间，负载增加，直到达到负载状态(参见图9)。这种状态通过在药筒筒塞负载指示器40的近端处由突出且由此未被掩盖的销53形成的着色标记向用户指示。

随着剂量分配继续(参见图10中的箭头)并且在给药期间活塞杆6前进，药筒筒塞负载指示器40保持在仍然可见的压缩状态，如图10所示。在活塞杆的轴向前进结束之后，药筒塞负载指示器40中的弹簧43延伸并且完成配给(参见图11)。正是因为这样，着色的“标记”(针53)再次消失，表明剂量输送已完成，并且系统放松，即系统中不存在残余负载或仅存在小负载。

如果一旦启动，系统不能完成剂量输送(例如，由于阻塞的针头)，则药筒筒塞负载指示器40将保持在其压缩状态(由负载状态的着色指示示出)，直到用户采取校正动作(例如用一个新的、未被阻塞的针头来更换针头)。

如图12至图19所示，并且在功能上与上述药筒筒塞负载指示器40、60的实施例相同，药筒筒塞负载指示器70的第三实施例的轴向压缩用于激活电子电路(例如，通过闭合开关或检测第一壳元件41和第二壳元件42之间的压电元件上的电压)。电子电路用于向用户提供系统处于负载状态(例如，分配操作正在进行或针头被阻塞)的可视、可触和/或可听指示。

视觉标记可以由多种手段提供，包括但不限于图12所示的液晶显示器(lcd)71和发光二极管(led)。

例如，如果超过预定的最小负载，则闭合圆顶开关72，该圆顶开关连接到印刷电路板(pcb)73，形成包括处理器的电子电路，并且优选地还具有用于存储负载数据的存储器。在该电路中，lcd71被提供用于视觉指示设备的状态，其中lcd71位于第二壳体元件42内的相应的孔隙74的后面。在负载状态下，lcd点亮，显示出一定的预定的颜色。或者，lcd可以显示预定义的警告符号，例如感叹号，或显示一系列表明剂量分配正在进行的符号或图片。为了电子电路的电流供应，电池75(例如氧化银电池)可以设置在第二壳元件42内。

图13至图16描绘了在图12中所示的电子版药筒筒塞负载指示器70的剂量分配期间的序列。在“静止”位置中，lcd不亮(见图13)。当在剂量分配期间施加一定的负载时，通过关闭圆顶开关72引起lcd点亮，由此激活pcb73的电子器件(参见图14)。lcd71显示预定义的着色区域。当在配给期间活塞杆6前进时(参见图15中的箭头)，药筒筒塞负载指示器70保持处于其压缩状态，仍然指示如图15所示的负载状态。在活塞杆6的轴向前进结束之后，药筒筒塞负载指示器中的弹簧43延伸，由此再次打开圆顶开关72并且停用电子电路。因此，lcd71的照明消失(参见图16)或颜色改变和/或lcd71不显示任何警告消息或表示剂量分配完成的不同的消息。

附加地或可选地，电子系统可以被配置为包括用于向用户提供可听反馈的声音元件或提供触觉响应的振动元件。

如果药筒筒塞负载指示器保持在压缩状态下超过预定时间(例如，10秒)，则lcd可以被配置为闪烁(参见图17)或者显示不同的警告消息和/或指示分配可能被阻塞并且不能被完成(例如由于阻塞的针头引起)的颜色，直到阻塞物被移除或经过另外的预定时间量(例如，为了延长电池寿命)。

附图标记清单

1药物输送装置

2药筒固持部分

3帽件

4配给机构

6活塞杆

8螺纹

12拨转手柄

14窗口或透镜

16剂量标尺布置

17剂量按钮

19药物输送装置的远端

23药筒托架

25药筒

27筒塞

33药筒的近端

35装置1的纵向轴线

40药筒筒塞负载指示器

41第一壳元件

42第二壳元件

43螺旋弹簧

45径向突起

47凹槽

48端面

49螺柱

49a螺柱49的头部

51凹槽

52肋

53销

54销的外表面

55孔隙

60药筒筒塞负载指示器

62销

63基板

64销62的外表面

65突起

66凹槽

68波形弹簧

70药筒筒塞负载指示器

71液晶显示器

72圆顶开关

73印刷电路板

74孔隙

75电池