用于施予局部麻醉的速效口溶膜剂的制作方法
本发明关于一种包含利多卡因(lidocaine)的速效口溶膜剂(odf)、其用途以及制备该odf的方法。
背景技术：
局部麻醉药物是用于降低投药部位痛觉的药物。局部麻醉药物的一实例为利多卡因，其化学名为2-(二乙胺基)-n-(2,6-二甲苯基)乙酰胺(acetamide2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl))。
牙科常使用利多卡因，以于进行口腔手术、拔牙、根管治疗等处置时舒缓病患生理不适及心理压力，并舒缓因牙痛、口腔溃疡、唇疱疹(coldsore)或长牙等状况导致的疼痛感。牙科施用的利多卡因多为“牙科用管装苦息乐卡因(
技术实现要素：
根据上述内容，本发明其中一目的为提供一种可用于施予局部麻醉的速效口溶膜剂(odf)。
本发明提供一速效odf的组合物，其包含利多卡因游离碱或其医药上可接受的盐、至少一初级成膜聚合物、至少一次级成膜聚合物及至少一塑化剂，其中该初级成膜聚合物与该次级成膜聚合物的重量比约为1:1至20:1，且其中该初级成膜聚合物与该次级成膜聚合物为亲水性。
在某些具体实施例中，该医药上可接受的利多卡因盐包含盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)。在另一具体实施例中，该利多卡因的量至少包含前述膜剂干重的约10％至约20％。在又一具体实施例中，该初级成膜聚合物包含羟丙基纤维素(hpc)或羟丙基甲基纤维素(hpmc)。在某些具体实施例中，该次级成膜聚合物包含hpc、hpmc、普鲁蓝多糖(pullulan)及/或聚维酮(pvp)。在另一具体实施例中，该hpmc包含hpmc3cps、hpmc6cps或hpmc15cps。在又一具体实施例中，该pvp包含pvpk-30或pvpk-90。在某些具体实施例中，该至少一塑化剂包含聚乙二醇(peg)、甘油或吐温20(tween20)。在另一具体实施例中，该peg包含peg400、peg4000及/或peg6000。在某些具体实施例中，该初级聚合物相对于该次级聚合物的干重比约为1:1至约7:1。在又一具体实施例中，该初级聚合物与该次级聚合物的干重相对于该塑化剂干重的比例约为4:1。在又一具体实施例中，该初级聚合物包含hpmc6cps，且该塑化剂包含高黏度低分子量塑化剂，其黏度高于约500cps、低于约2000cps，其分子量低于约1000道尔顿(daltons)。在某些具体实施例中，该初级聚合物包含hpmc15cps，且该塑化剂包含低黏度高分子量塑化剂，其黏度小于约200cps、大于3cps，其分子量高于约5000道尔顿(daltons)、低于约5,000,000道尔顿(daltons)。
在其他具体实施例中，该初级聚合物包含hpmc15cps、该次级聚合物包含hpmc3cps或hpmc6cps，且该塑化剂包含甘油或peg6000，其中该初级成膜聚合物、该次级成膜聚合物与该塑化剂的重量比约为2:2:1至约7:1:2。在又一具体实施例中，该初级聚合物包含hpmc15cps、该次级聚合物包含hpmc3cps、hpmc6cps或普鲁蓝多糖，且该塑化剂包含peg6000，其中该初级成膜聚合物、该次级成膜聚合物与该塑化剂的重量比约为3:1:1。在某些具体实施例中，该初级聚合物包含hpmc6cps、该次级聚合物包含hpmc3cps或普鲁蓝多糖，且该塑化剂包含甘油，其中该初级成膜聚合物、该次级成膜聚合物与该塑化剂的重量比约为3:1:1。在另一具体实施例中，该初级聚合物包含hpmc6cps、该次级聚合物包含pvpk-90，且该塑化剂包含peg4000，其中该初级成膜聚合物、该次级成膜聚合物与该塑化剂的重量比约为7:1:2。
在某些具体实施例中，该速效odf于施予后约60秒内崩解。在其他具体实施例中，该速效odf的溶离率为施予后约5分钟至约10分钟内释放约90％的利多卡因。在又一些具体实施例中，该速效odf于施予后约5分钟内，其渗透率可使约0.8至约1.7mg/cm2的利多卡因穿透使用该odf治疗的部位。在某些具体实施例中，该组合物不包含任何有机溶剂。
在某些具体实施例中，该口溶膜剂的制备方法包含于水溶液中混合局部麻醉药物、该两种聚合物及至少一塑化剂，接着将该水溶液置于合适载体的表面上，并将该载体表面的水溶液烘干以形成薄膜的步骤。
本发明亦提供对有需要病患实施局部麻醉的方法，其包含：对该有需要病患经口腔施予有效剂量的组合物，该组合物包含利多卡因游离碱或其医药上可接受的盐、至少一初级成膜聚合物、至少一次级成膜聚合物及至少一塑化剂，其中该初级成膜聚合物与该次级成膜聚合物的重量比约为1:1至20:1，且其中该初级成膜聚合物与该次级成膜聚合物为亲水性。在某些具体实施例中，该方法于口腔手术或牙科治疗期间使用。
附图简单说明
图1显示本发明的利多卡因odf与喉速朗口含锭(
图2显示本发明的利多卡因odf与喉速朗口含锭(
图3显示本发明的利多卡因odf与喉速朗口含锭(
图4显示本发明的利多卡因odf与喉速朗口含锭(
图5显示本发明的利多卡因odf与苦息乐卡因凝胶2％(
图6显示制备本发明odf的方法。
具体实施方式
本说明书及其后申请专利范围所使用的“一”、“一个”及“该”等单数形式，除非上下文另外指明，否则皆包括复数个的参考物。因此，举例而言，提及“一成分”时即包括多个成分的混合、提及“一活性药剂”时即包括一个以上的活性药剂，依此类推。
本文使用的“活性剂”、“药学活性剂”及“药物”皆可相互替代使用，且指化学物质或化合物，其包括所需药学、生理效应，并包括具疗效的试剂。该些术语亦涵盖本文特别描述的药理活性衍生物及该些活性剂的类似物，包括但不限于盐、酯、酰胺、硫酸盐、前体药物、活性代谢物、包容配合物(inclusioncomplexes)等。
本文所使用的“约”一词为对一数量的修饰词，其意指该经修饰数量(包含本身)的正负10％。
本文所使用的“崩解”一词，意指分散或分解成肉眼无法察觉的小片段。
本文所使用的“溶离”一词，意指经上述定义的崩解过程，并进一步分解成小片段，以由该赋形剂释放出活性医药成分，或释放出本发明的任何其他适用黏膜吸收的组合物。
药物或药学活性剂的“有效量”或“治疗有效量”等词，意指能提供所需疗效药物或活性剂的无毒性但足够的剂量。“有效”量因受试者而异，取决于个体年纪及一般健康状况、特定活性剂种类，以及类似条件。针对任何个案的合适“有效”量，可由本发明所属技术领域中技术人员通过例行实验判定。
本文所使用的“亲水性”一词，是指物质具备容易与水交互作用的强极性基团。
本文所使用的“局部麻醉药物”及“外用麻醉药物”等词可相互替代使用。局部麻醉药物是能导致局部麻木或减缓疼痛的药物。
应了解，“膜剂”一词包含呈任何形状的薄膜及片状物，包括长方形、正方形或其他合适利用的形状。本文所述的膜剂，可具备目标用途所需的任何厚度及尺寸。举例而言，本发明的膜剂可具备便于置入使用者口腔内的尺寸与形状，以针对特定部位有效且局部施予利多卡因。另外，某些膜剂可具相对薄的厚度，其值自约10至约500微米，而其他膜剂则可具有相对厚的厚度，其值自约500至约10000微米。odf最好具备厚度变化，以使本发明的odf能针对特定待治疗部位给予较高或较低的利多卡因剂量。此外，“膜剂”一词包括单层组合物以及多层组合物，如层状膜、膜上涂层及类似物。
本发明揭露包含利多卡因的速效odf，其中利多卡因为医药活性成分，可于无水或搭配流体服用情况下施予。本发明的odf具快速崩解、快速溶离、渗透率高等特性，故可快速产生效果。明确而言，本发明的odf置于唾液中时即于少于约60秒内崩解。相较于目前市面流通的非侵入性施予药剂，如凝胶与口含锭，本发明的odf亦具较高的溶离与渗透率，后文将搭配实例2、3以及图1-5讨论此特性。
该odf的速效特性有助于快速引发所需麻醉的效果。如现有技术内容所述，该odf最好具备速效特性，以便尽可能缩短牙科处置时间、提高处置效率并快速减缓病患疼痛，替医病双方带来帮助，对于习惯回避牙科处置的病患尤其如此。需要多次施予利多卡因时，该速效特性更显其必要。
本发明odf的另一优点，是其odf形态允许尺寸与形状客户化，以使药剂施予更能准确针对目标部位并达成施予目的。此外，本文所述odf的全身吸收量不大，能在局部形成高剂量，以将局部麻醉药物经全身吸收时衍生的副作用减至最低。
在一具体实施例中，利多卡因的形式为利多卡因游离碱。在其他具体实施例中，该局部麻醉药物可为任何医药上可接受的盐及利多卡因前体药物，例如氢氯酸、氢溴酸、醋酸、柠檬酸或硫酸盐。
在某些具体实施例中，本文所述的odf包含该配方总重自约10％至约60％的局部麻醉药物。明确而言，本文所述的利多卡因odf包含该配方总重约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的利多卡因。
本发明的利多卡因odf进一步包含一或多个成膜聚合物。该些成膜聚合物较佳具备一或多个以下特性：容易取得、价格低廉、亲水性、无毒、无味及低敏感性。此外，该些成膜聚合物较佳可轻易溶于如水等溶剂中，且可快速于口腔内崩解并溶离。
该些成膜聚合物使本发明的odf具备重要特性，如成膜性、延展性、均质性及滑顺表面特性，后文将搭配实例1详细说明该些特性。该成膜特性取决于odf于成膜过程结束后的破碎程度。该延展性特性取决于odf受到一般处理中常发生的拉扯或弯折后，其所具备的破碎程度。该均质性特性取决于由该成膜过程形成的odf内部的分层程度。该滑顺表面特性取决于该odf内部、于成膜过程中生成的沉淀或气泡程度。
具备一或多个前述较佳特性的范例成膜聚合物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、普鲁蓝多糖、聚维酮(pvp)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethylcellulose)、淀粉及其衍生物。hpmc的实例为具自约3cps至约100,000cps黏度的hpmc，明确而言为hpmc3cps、hpmc6cps及hpmc15cps。pvp的实例包含pvpk-12至pvpk-120，明确而言为pvpk-30及pvpk-90。
本发明的odf可包含初级成膜聚合物(初级聚合物)以及次级成膜聚合物(次级聚合物)，其中该初级成膜聚合物的重量与该次级成膜聚合物相等或较大。包含特性互异的一初级与一次级聚合物，如两者的黏度及分子量彼此成合适比例，对odf是否能具备成膜性、均质性及滑顺表面特性等所需特性影响重大，后文将搭配实例1、表1a及1b讨论该些特性。
初级聚合物相对于次级聚合物的重量百分比比例，可为自约1:1至约20:1。在特定具体实施例中，该初级聚合物相对于该次级聚合物的重量百分比比例约为1:1至约10:1。在某些具体实施例中，该初级聚合物相对于该次级聚合物的重量百分比比例约为1:1、2:1、3:1、3:2、4:1、5:1、5:2、5:3、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。
在特定具体实施例中，该初级聚合物及该次级聚合物皆为亲水性，其中该初级聚合物可包含hpc或hpmc，而该次级聚合物可包含hpc、hpmc、pvp及/或普鲁蓝多糖。明确而言，在某些具体实施例中，该初级聚合物包含hpmc6cps或hpmc15cps，而该次级聚合物包含hpmc3cps、hpmc6cps、pvpk-30、pvpk-90或普鲁蓝多糖。在其他具体实施例中，该初级化合物包含hpmc15cps，而该次级化合物包含hpmc3cps、hpmc6cps、pvpk-30、pvpk-90或普鲁蓝多糖。
本发明的odf可进一步包含至少一塑化剂。塑化剂属于重要成分，其能增强该odf的延展性特性，使该odf具备弹性，以便将一般处理过程(见实例1段落内容)中可能发生的破碎状况减至最少。塑化剂的实例可包含聚乙二醇(peg)、甘油或吐温20(tween20)、邻苯二甲酸酯衍生物(phthalatederivative)(如邻苯二甲酸二甲酯(dimethylphthalate)、邻苯二甲酸二乙酯(diethylphthalate)、邻苯二甲酸二丁酯(dibutylphthalate))、柠檬酸盐衍生物(如柠檬酸三丁酯(tributylcitrate)、柠檬酸三乙酯(triethylcitrate)、乙酰柠檬酸(acetylcitrate)、柠檬酸)、单乙酸甘油(glycerolmonoacetate)、双乙酸甘油(glyceroldiacetate)、三乙酸(triacetate)、三乙酸甘油酯(triacetin)、聚山梨酯(polysorbate)、鲸蜡醇(cetylalcohol)、1,3丁二醇(1,3butanediol)、1,4丁二醇(1,4butanediol)、山梨醇(sorbitol)、磺基琥珀酸二乙酯钠(sodiumdiethylsulfosuccinate)及蓖麻油(castoroil)。在某些具体实施例中，peg的实例可包含自peg200至peg35,000，明确而言为peg6000、peg4000、peg3350、peg2000、peg1000及peg400。1
后文表2显示本发明odf的数种较佳配方，并搭配实例1讨论之。表2显示，含成膜聚合物的特定组合物搭配特定塑化剂时，彼此的交互作用效果较佳。以下为该些具体实施例的某些范例：
在某些包含hpmc6cps作为初级聚合物的具体实施例中，本发明的odf进一步包含高黏度低分子量塑化剂，其黏度高于约500cps、低于约2000cps，其分子量低于约1000道尔顿(daltons)。具备前述高黏度低分子量的范例塑化剂包含甘油。
在其他包含hpmc15cps作为初级聚合物的具体实施例中，本发明的odf进一步包含低黏度高分子量塑化剂，其黏度低于约200cps、高于约3cps，其分子量高于约5000道尔顿(daltons)、低于约5,000,000道尔顿(daltons)。具备前述低黏度高分子量的范例塑化剂包含peg6000。
在某些具体实施例中，该初级聚合物为hpmc6cps、该次级聚合物为普鲁蓝多糖或hpmc3cps，且该塑化剂为甘油，三者的重量比约为3:1:1。
在某些具体实施例中，该初级聚合物为hpmc6cps、该次级聚合物为pvpk-90，且该塑化剂为peg4000，三者的重量比约为7:1:2。
在某些较佳具体实施例中，该初级聚合物为hpmc15cps、该次级聚合物为hpmc3cps或hpmc6cps，且该塑化剂为甘油或peg6000，三者的重量比约为2:2:1至约7:1:2。
在某些具体实施例中，该初级聚合物为hpmc15cps、该次级聚合物为hpmc3cps、hpmc6cps或普鲁蓝多糖，且该塑化剂为peg6000，三者的重量比约为3:1:1。
使用表2所列的第四种配方，针对该odf进行溶离及渗透比较研究，比较对象为目前市面流通的利多卡因口含锭，即喉速朗口含锭(德国engelhardarzenimittelgmbh&co.kf)，以及利多卡因凝胶，即苦息乐卡因凝胶2％(瑞典recipharmkarlskogaab)。研究细节将于实例2及实例3段落中分别讨论。图1-4显示针对本发明odf与喉速朗口含锭(德国engelhardarzenimittelgmbh&co.kf)的溶离比较研究结果。图5显示针对本发明odf与苦息乐卡因凝胶2％(瑞典recipharmkarlskogaab)的渗透比较研究结果。
图1-4显示，本发明的利多卡因odf能于施予后约5至约10分钟内释放约90％的利多卡因，而口含锭则需约30分钟，方能于模拟人类消化道中不同ph值的不同ph值溶液中，释放约90％的利多卡因。此外，图5显示，本发明odf于施予后前5分钟的渗透率介于约0.8至约1.7mg/cm2，约为凝胶渗透率的3倍。因此溶离与渗透研究皆显示，相较于目前市面流通的喉速朗口含锭等利多卡因口含锭、苦息乐卡因凝胶，本发明odf的溶离速度较快、渗透率也较大。
另外，前述任一具体实施例可进一步包含一或多个填充剂，该填充剂可为任一医药上可接受的填充剂。该些填充剂的实例包括但不限于磷酸钙、硫酸钙、糖粉、硅酸盐、右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖、高岭土、淀粉、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、粉状纤维素或任何前述的组合物。在某些具体实施例中，该填充剂为麦芽糖、甘露醇或前述的组合物。在某些具体实施例中，该填充剂由溶于水与不溶于水填充剂形成的混合物所组成。
在前述任一具体实施例中，所提供的局部麻醉用口溶膜剂可包含一或多个活性剂，如药剂、保健用剂、美妆用剂、补剂。在某些具体实施例中，该活性剂占该膜剂所有成分重量自约0.001％至约60％。在其他具体实施例中，该活性剂占该膜剂所有成分重量自约0.1％至约45％。在又一些具体实施例中，该活性剂占该膜剂所有成分重量自约1％至40％。
另外，亦可于所提供膜剂中添加其他成分，包括但不限于甜味剂、调味剂、着色剂、唾液刺激剂、遮味剂、界面活性剂、防腐剂、消泡剂、渗透促进剂、唾液刺激用品、分散剂、缓冲剂、增稠剂、酶抑制剂及助溶剂。
在特定具体实施例中，所提供的膜剂包含甜味剂。甜味剂可用于增加适口性，且通常分为天然或人工甜味剂。天然甜味剂的实例包括但不限于右旋糖、果糖、葡萄糖、液体葡萄糖、麦芽糖、润贝安娜(rebiana)、甘草素(glycyrrhizin)、索马甜(thaumatin)、木梨醇、甘露醇、爱素糖(isomalt)、麦芽糖醇(maltitol)、木糖醇(xylitol)及赤藻糖醇(erythritol)。人工甜味剂的实例包括但不限于糖精(saccharin)、甜蜜素(cyclamate)、阿斯巴甜(aspartame)、醋磺内酯钾(acesulfame-k)、蔗糖素(sucralose)、阿力甜(alitame)及纽甜(neotame)。在特定具体实施例中，甜味剂占该膜剂所有成分干重约0％至约30％。在特定具体实施例中，甜味剂占该膜剂所有成分干重约0.1％至约25％。在特定具体实施例中，甜味剂占该膜剂所有成分干重约1％至约10％。在特定具体实施例中，甜味剂占该膜剂所有成分干重约1％至约7％。在特定具体实施例中，甜味剂占该膜剂所有成分干重约1％至约6％。在特定具体实施例中，甜味剂占该膜剂所有成分干重约1％至约5％。
在特定具体实施例中，所提供的膜剂包含调味剂。调味剂的实例可包括但不限于薄荷油、肉桂油、绿薄荷油及肉豆蔻油等风味油、自香草、可可、咖啡及巧克力萃取的风味香精，以及由苹果、覆盆子、樱桃、菠萝及柳橙、柠檬、莱姆(lime)等其他柑橘类水果取得的水果香精。本发明使用的甜味剂特定实例可包括糖精、蔗糖、果糖、葡萄糖、蔗糖素及甘露醇。
在特定具体实施例中，所提供的膜剂包含着色剂。添加着色剂可增强口含膜剂外观，特别是配方成分或药物为不溶态或为悬浮态时。着色剂的实例可包括但不限于食品、药物及化妆品(fd&c)着色剂，如fd&c蓝色1号铝色淀、fd&c黄色5号铝色淀、fd&c黄色6号铝色淀，或任何其他医药上可接受、可添入医药组合物中赋予色彩的着色添加物。在特定具体实施例中，着色剂占该膜剂所有成分干重0％至约1％。在特定具体实施例中，着色剂占该膜剂所有成分干重约0.001％至约1％。
其他医药上可接受赋形剂或添加物的实例，且为本发明所属技术领域技术人员，亦可视需要选择性添入活性成分中。
在特定具体实施例中，本发明的odf可包含唾液刺激剂。添加唾液刺激剂可加快唾液生成速度，以使该口溶膜剂更快崩解。唾液刺激剂的实例包括但不限于酸性化合物，如柠檬酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸及酒石酸。在其他具体实施例中，某些甜味剂可作为唾液刺激剂使用，包括但不限于葡萄糖、果糖、木糖、麦芽糖及乳糖。在特定具体实施例中，唾液刺激剂占该膜剂所有成分干重约0％至约10％。在特定具体实施例中，唾液刺激剂占该膜剂所有成分干重约0％至约7％。在特定具体实施例中，唾液刺激剂占该膜剂所有成分干重0％至约6％。在特定具体实施例中，唾液刺激剂占该膜剂所有成分干重约2％至约6％。
在特定具体实施例中，所提供的膜剂包含遮味剂。添加遮味剂可改善膜剂引起的感官效果。在特定具体实施例中，遮味剂可用于遮蔽某些成分所含令人不适的味道。遮味剂的实例包括但不限于环糊精(cyclodextrins)、麦芽糊精(maltodextrins)、离子交换树脂、氨基酸、明胶、糊化淀粉、微脂粒、卵磷脂或类卵磷脂物质以及盐。在特定具体实施例中，该遮味剂占该膜剂所有成分干重约0％至约15％。在特定具体实施例中，该遮味剂占该膜剂所有成分干重0％至约10％。在特定具体实施例中，该遮味剂占该膜剂所有成分干重约0％至约7.5％。在特定具体实施例中，该遮味剂占该膜剂所有成分干重约0％至约5％。
在某些具体实施例中，本发明的odf可包含界面活性剂。界面活性剂为于界面上具活性的试剂，可降低表面张力，藉此增加产品的乳化、起泡、分散、扩散及湿润特性。可食用界面活性剂的实例包括但不限于脂肪酸山梨醇酐酯(sorbitanfattyacidester)(如山梨醇酐单异硬脂酸酯(sorbitanmonoisostearate)、山梨醇酐单月桂酸酯(sorbitanmonolaurate)、山梨醇酐单油酸酯(sorbitanmonooleate)、山梨醇酐单棕榈酸酯(sorbitanmonopalmitate)、山梨醇酐单硬脂酸酯(sorbitanmonostearate)、山梨醇酐倍半硬脂酸酯(sorbitansesquistearate)、山梨醇酐倍半油酸酯(sorbitansesquioleate)、山梨醇酐三月桂酸酯(sorbitantrilaurate)、山梨醇酐三油酸酯(sorbitantrioleate)、山梨醇酐三硬脂酸酯(sorbitantristearate))、蔗糖棕榈酸酯(sucrosepalmitate)、甘油单油酸酯(glycerylmonooleate)、聚乙二醇维生素e琥珀酸酯(vitaminepolyethyleneglycolsuccinate)、丙二醇单月桂酸酯(propyleneglycolmonolaurate)、肉豆蔻醇(myristylalcohol)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylenealkylether)、蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物(polyoxyethylenecastoroilderivatives)、月桂基硫酸钠(sodiumlaurylsulfate)及丙二醇二月桂酸酯(propyleneglycoldilaurate)。在某些具体实施例中，界面活性剂占该膜剂所有成分干重约0.01％至约5％。在某些具体实施例中，界面活性剂占该膜剂所有成分干重约0.4％至约0.7％。
在特定具体实施例中，本发明的odf可包含成膜聚合物用分散剂。成膜聚合物多以溶液形式应用，其中包含能使成膜聚合物分散状况稳定的分散剂。举例而言，聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate)可与月桂基硫酸钠及聚维酮等分散剂搭配使用。在另一实例中，甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylatecopolymer)可与聚乙烯二醇十六十八烷基醚(macrogolcetostearylether)及月桂基硫酸钠搭配使用，或与抗坏血酸及氢氧化钠搭配使用以形成分散剂。一般而言，该(些)分散剂占该膜剂所有成分干重自0.001％至10％。在特定具体实施例中，分散剂占该膜剂所有成分干重自0.01％至8％。在特定具体实施例中，分散剂占该膜剂所有成分干重自0.1％至5％。在特定具体实施例中，分散剂占该膜剂所有成分干重约0.001％至约1％。在特定具体实施例中，分散剂占该膜剂所有成分干重约0.04％至约0.7％。在特定具体实施例中，分散剂占该膜剂所有成分干重约0.01％至约7.5％。
在特定具体实施例中，本发明odf可包含缓冲剂。加入缓冲剂可调控ph值。该ph值会影响该配方成分的溶离及稳定情形，亦会影响其经口腔黏膜吸收的状况。缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、氨缓冲液、硼酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、乙醇胺(ethanolamine)缓冲液、甘氨酸(glycine)缓冲液、甲硫氨酸(methionine)缓冲液、麸胺酸盐(glutamate)缓冲液及琥珀酸盐缓冲液。在特定具体实施例中，该ph值缓冲剂为酸/酸盐缓冲系统。酸/酸盐缓冲系统包括但不限于柠檬酸/柠檬酸盐(如柠檬酸钠、柠檬酸钾)、柠檬酸/磷酸盐(如磷酸铝钠(sodiumaluminiumphosphate)、磷酸二氢钠(sodiummonobasicphosphate)、磷酸氢二钠(sodiumdibasicphosphate)、磷酸钠(sodiumtribasicphosphate)、磷酸钾(potassiumtribasicphosphate)、磷酸二氢钾(potassiummonobasicphosphate)、磷酸二氢钾(potassiumdibasicphosphate))、柠檬酸/酒石酸盐(如酒石酸钠(sodiumtartrate)、酒石酸钾(potassiumtartrate))、柠檬酸/硼酸盐(如硼酸钠(sodiumborate)、硼酸钾(potassiumborate))、柠檬酸/苹果酸盐(如苹果酸钠(sodiummalate)、苹果酸钾(potassiummalate))、柠檬酸/马来酸盐(如马来酸钠(sodiummaleate)、马来酸钾(potassiummaleate))、酒石酸/柠檬酸盐(如柠檬酸钠、柠檬酸钾)、酒石酸/磷酸盐(如磷酸铝钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾)、酒石酸/酒石酸盐(如酒石酸钠、酒石酸钾)、酒石酸/硼酸盐(如硼酸钠、硼酸钾)、酒石酸/苹果酸盐(如苹果酸钠、苹果酸钾)、酒石酸/马来酸盐(如马来酸钠、马来酸钾)、硼酸/柠檬酸盐(如柠檬酸钠、柠檬酸钾)、硼酸/磷酸盐(如磷酸铝钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾)、硼酸/酒石酸盐(如酒石酸钠、酒石酸钾)、硼酸/硼酸盐(如硼酸钠、硼酸钾)、硼酸/苹果酸盐(如苹果酸钠、苹果酸钾)、硼酸/马来酸盐(如马来酸钠、马来酸钾)、苹果酸/柠檬酸盐(如柠檬酸钠、柠檬酸钾)、苹果酸/磷酸盐(如磷酸铝钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾)、苹果酸/酒石酸盐(如酒石酸钠、酒石酸钾)、苹果酸/硼酸盐(如硼酸钠、硼酸钾)、苹果酸/苹果酸盐(如苹果酸钠、苹果酸钾)、苹果酸/马来酸盐(如马来酸钠、马来酸钾)、马来酸/柠檬酸盐(如柠檬酸钠、柠檬酸钾)、马来酸/磷酸盐(如磷酸铝钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钾)、马来酸/酒石酸盐(如酒石酸钠、酒石酸钾)、马来酸/硼酸盐(如硼酸钠、硼酸钾)、马来酸/苹果酸盐(如苹果酸钠、苹果酸钾)、马来酸/马来酸盐(如马来酸钠、马来酸钾)。在特定具体实施例中，该缓冲系统占该膜剂重量约0％至约15％。在特定具体实施例中，缓冲系统占该膜剂重量0％至约10％。在特定具体实施例中，缓冲系统占该膜剂重量约0％至约7.5％。
速效口溶膜剂的制备
本发明亦提供制备本发明odf的方法，如图6所示。该方法较佳包含使具合适量与比例的初级与次级成膜聚合物以及塑化剂于水中溶离的步骤。需注意，此步骤无须使用有机溶剂。事实上，制备本发明odf时无须使用任何有机溶剂，因为本发明的成膜聚合物能轻易于水中溶离。制备odf过程中不使用有机溶剂较为有利，因为少量有机溶剂便可在人体内产生毒性。hpmc作为成膜聚合物尤其合适，因为hpmc为亲水性聚合物，可于制备该odf过程中轻易溶离，且较本文提及的其他成膜聚合物容易取得，价格亦更低廉。
接着再将利多卡因或其盐，如盐酸利多卡因于该溶液中溶离。为缩短制备时间，可对该溶液施加超声波以去除溶液中气泡。
将该溶液维持在旋转模式下，直到该亲水性成膜聚合物完全溶离且均质性混合物生成为止。使用此方式制备该溶液，便可形成预混合物(pre-castingblend)。接着将该溶液置于合适载体材料的表面上，并使之干燥以形成该odf。合适载体材料的实例如无硅聚对苯二甲酸乙二酯薄膜(non-siliconizedpolyethyleneterephthalatefilm)、无硅纸、聚乙烯浸渍牛皮纸(polyethylene-impregnatedkraftpaper)或无硅聚乙烯薄膜。将该溶液置于该载体材料上时，可使用任何传统薄膜涂层设备。使该薄膜干燥于高温空气浴中进行，较佳方式为使用烘箱、隧道式干燥机(dryingtunnel)、真空干燥机或任何其他本发明所属技术领域的技术人员已知的合适干燥设备。举例而言，该薄膜可于80℃烘箱中干燥约20分钟，以形成具所需厚度且可裁为所需尺寸的口含膜剂。
在又一具体实施例中，该方法可进一步包含添加其他成分，如一或多个调味剂、甜味剂及着色剂的步骤，以使添加成分溶离或与制备该膜剂时使用的医药活性剂、亲水性成膜聚合物及水溶性塑化剂混合。
速效口溶膜剂的用途
本文所述的口溶膜剂可用于许多情况下，包括但不限于牙科处置的局部麻醉，牙科处置实例如口腔手术、拔牙、根管治疗及减缓因牙痛、口腔溃疡、唇疱疹或长牙引起的疼痛等。本文所述的odf可经口腔施予，以针对疼痛区域上或邻近的部位，或针对口腔手术或牙科处置的目标区域，达到改善、去除或预防疼痛的功效。在该较佳具体实施例中，该odf可透过口腔黏膜吸收产生局部麻醉效果，藉此提供另一局部麻醉药物施予途径，并减缓因喉咙痛引起的短期局部疼痛。本发明的odf可于每日施予一或数次。
在特定具体实施例中，所提供的膜剂可经口腔黏膜或其他黏膜组织吸收，前述黏膜组织处的唾液及/或表面上的其他水性物质可使膜剂快速崩解。在特定具体实施例中，所提供的膜剂于崩解时会针对黏膜组织释放一或多个试剂(如药剂、保健用剂、补剂或美妆用剂)。所提供的膜剂可以前述方式施予，以产生具备治疗有效量的试剂。
在一具体实施例中，本发明的利多卡因odf的利多卡因含量为每odf约24mg。应了解，本文所述的每日膜剂总用量可由主治医师经合理医学判断决定。针对任一特定病患或有机体的特定治疗有效量等级将取决于许多因素，包括治疗中的病症种类及该病症的严重程度；所使用的特定化合物活性；所使用的特定组合物种类；该病患的年龄、体重、健康状况、性别与饮食习惯；施予药物时机与途径，及所使用特定化合物的释出速率；该治疗时间长度；与所使用的特定化合物搭配或同时使用的药物；及医学领域已知的类似因素(可参考以下文献作为例子：goodmanandgilman's,"thepharmacologicalbasisoftherapeutics",tenthedition,a.gilman,j.hardmanandl.limbird,eds.,mcgraw-hillpress,155-173,2001)。
下列代表实例仅作为描绘本发明之用，而非意图限制本发明的范畴，亦不应被理解为具备前述目的。对本发明所属领域的技术人员而言，在参照本文全文内容，如下列实例及本文引述的科学与专利参考文献之后，本文提供、描述的本发明内容的各种修饰与其诸多实例将会变得清楚明了。应进一步了解的是，除非另外说明，否则本文所引述各参考文献的全文内容皆以引用方式并入本文中，作为描绘该领域的技术水平之用。以下实例包含重要额外信息、示例及指引，可经调整以适用于本发明的不同应用实例与等同情形中。
在考虑下列实例后，本发明的前述及其他方面将能被进一步理解。下列实例仅作为描绘本发明特定具体实施例之用，而非意图限制申请专利范围所界定的本发明范畴。
实施例1：成膜聚合物及塑化剂对odf特性的影响
成膜聚合物、塑化剂与两者于该odf中分别所占的重量百分比，会实质影响该odf的特性。使用羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、聚维酮(pvp)、普鲁蓝多糖及/或聚乙烯醇(pva)等的组合的成膜聚合物，并搭配甘油、吐温20、peg400、peg4000及/或peg6000等塑化剂的不同配方，皆于研究中接受测定并评估。
评估该odf特性的标准含以下四种：a、膜剂成形度；b、膜剂延展性；c、膜剂均质性；及d、膜剂表面滑顺度。量化膜剂成形度时，以1分代表膜剂未出现破碎情形，0分代表膜剂出现破碎情形。量化膜剂延展性时，以1分代表拉扯或弯折时膜剂未出现破碎情形，0分代表拉扯或弯折时膜剂出现破碎情形。量化膜剂均质性时，以1分代表无分层现象，0分代表有分层现象。量化膜剂表面滑顺度时，以1分代表无沉淀或无气泡，0分代出现沉淀或气泡。表1a列出经测定的利多卡因odf配方实例与测定结果。
该研究测定的对象为仅含一种成膜聚合物的odf。如下方表1a所示，仅含一种成膜聚合物的odf表现不佳，没有任何一种配方获得4分，显示可能还需要添加其他成分，如另外一种成膜聚合物，才能产出优良odf。不过，测定结果显示使用hpc与hpmc容易获得高分。
表1a
a:膜剂成形度1:无破碎
0:出现破碎
b:膜剂延展性1:拉扯或弯折时无破碎
0:拉扯或弯折时出现破碎
c:膜剂均质性1:无分层现象
0:有分层现象
d:膜剂表面滑顺度1:无沉淀或气泡
0:出现沉淀或气泡
取hpc及hpmc作为初级聚合物，并针对包含该初级聚合物及次级聚合物的配方进行其他研究，成效较为优良的结果皆列于表1b中。表1b显示，odf同时包含初级与次级聚合物时表现较佳，但最终产物仍缺乏延展性(如b栏所示)。
表1b
a:膜剂成形度1:无破碎
0:出现破碎
b:膜剂延展性1:拉扯或弯折时无破碎
0:拉扯或弯折时出现破碎
c:膜剂均质性1:无分层现象
0:有分层现象
d:膜剂表面滑顺度1:无沉淀或气泡
0:出现沉淀或气泡
为克服延展性不足的问题，即于配方中添加塑化剂，如高分子量peg(peg4000或peg6000)或低分子量peg(peg400)、甘油及吐温20。于聚合物存在时将塑化剂加入配方中，可实质改善最终odf产物。表2列出几种表现较佳的配方。
表2
a:膜剂成形度1:无破碎
0:出现破碎
b:膜剂延展性1:拉扯或弯折时无破碎
0:拉扯或弯折时出现破碎
c:膜剂均质性1:无分层现象
0:有分层现象
d:膜剂表面滑顺度1:无沉淀或气泡
0:出现沉淀或气泡
结果显示，所有经过测试的聚合物中，hpmc、聚维酮(pvp)及普鲁蓝多糖较适合用来制备odf。较佳地，hpmc6cps及hpmc15cps可作为初级聚合物。odf制备段落中提及，hpmc聚合物的其他优点为能降低成本、容易取得，且于水中的溶离速度大于本文列出的其他成膜聚合物。因此，在某些具体实施例中，hpmc聚合物可作为初级与次级聚合物。合适的塑化剂包括peg6000、peg4000、peg400、甘油及吐温20。
以下两个实例分别为溶离研究与渗透研究，以将表1b中配方4的利多卡因odf与利多卡因口含锭形式的喉速朗口含锭(德国engelhardarzenimittelgmbh&co.kf)及凝胶形式的苦息乐卡因凝胶2％(瑞典recipharmkarlskogaab)进行比较。
实施例2：试管内利多卡因odf溶离研究
该膜剂的溶离研究以溶离试验机iiv(转篮装置)(uspapparatusiiv(rotatingbasketapparatus))进行，并取0.1nhcl(ph1.2)、磷酸盐缓冲液(ph4.5及6.8)以及37.0±0.5℃的水作为溶离媒介，以每分钟50转的转速以模拟于胃、十二指肠、空肠内的活体条件。
将利多卡因odf及喉速朗口含锭(德国engelhardarzenimittelgmbh&co.kf)置入该溶离媒介中。于一小时内第3、6、9、12、15、30、45及60分钟时，分别取5ml的分装样本。使用紫外线分光亮度计测定分装样本于波长230nm下所包含的药物成分，并计算药物释放的累积百分比，以绘制如图1-4的溶离曲线。
各组实验皆实施n＝3次。应注意，溶离曲线可能会因利多卡因内容物的微量变异，而于释放量稍微大于或小于100％时进入高原期。在所有情形下，溶离曲线进入高原期时即表示溶离完成。溶离研究结果(图1-4)显示，该利多卡因odf可于约5至约10分钟内释放90％的利多卡因，而口含锭则需约30分钟方能释放出90％的利多卡因。
实施例3：利多卡因odf渗透研究
该膜剂的体外实验的渗透研究使用经皮吸收franz扩散槽(transdermalfranzdiffusioncell)，其中利多卡因odf与凝胶形式的苦息乐卡因凝胶2％(瑞典recipharmkarlskogaab)由供药槽(donorcompartment)经人工皮扩散至接收槽(recipientcompartment)，以模拟药物经口腔黏膜扩散。使用去离子水将接收槽温度定于37.0+/-0.5℃，以模拟口腔内部生理条件。于实验一小时内第5、10、15、20、30及60分钟各取0.99至1ml的三组样本(n＝3)进行高效液相层析(hplc)分析。根据图5显示的渗透结果，该利多卡因odf的渗透率实质高于其凝胶形式。举例而言，图5显示利多卡因于第30分钟时的渗透量约为其凝胶形式的两倍。
虽然本发明已通过特定具体实施例及实例加以说明，该技术领域的技术人员仍可了解，在不偏离本发明的广义概念下，可针对前述实例进行改变。因此，应了解本发明并不限于本发明所揭露的特定实例，而是试图于申请专利范围界定的本发明精神与范畴内，涵盖其中可能出现的修饰情形。
应了解，前述的一般说明及其后的详细实施方式皆为说明用的参考范例，且如前所述，并不作为限制本发明之用。
参考详细实施方式后，可对本发明技术进行上述或其他改变。一般而言，实施方式揭露发明内容时所使用的词汇，不应被理解为意图将本技术限于本文揭露的特定具体实施例，除非详细实施方式段落给予该些词汇明确定义。由此，本技术的实际范畴涵盖经揭露的具体实施例，以及所有应用或实施本技术的等同方式。
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