本发明属于兽药
技术领域：
，具体涉及一种复方替米考星固体分散剂及制备方法。
背景技术：
：替米考星为畜禽专用的大环内酯类抗生素，抗菌谱广，且有很强的抗菌活性。对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，主要用来治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物因敏感菌引起的感染疾病。虽然替米考星具有以上优点，但替米考星本身具有一定的刺激性，会引起过敏反应，严重时对心脏有很大毒性，如果过快过大剂量静脉或肌肉注射时，可能引起负性心力，导致动物死亡，因此替米考星主要采用内服或皮下注射方式给药。目前国内外已有多家替米考星制剂上市，但绝大多数为粉剂，苦味过重，无法按药典上推荐剂量（200～400g/吨饲料，按照替米考星有效物质计算）使用，严重影响猪只的采食量。在通过内服给药时，由于替米考星味极苦，并有气味，适口性差；另一方面，米考星在胃中不稳定，易降解且对胃黏膜具有刺激性，在给药过程中会造成畜禽的厌食、恶心、呕吐等不良症状，甚至有些动物闻到替米考星的味道就不肯进食，造成给药的失败。替米考星的吸收部位在胃肠道的上端，为了克服其胃刺激性及酸不稳定性，因此其最佳剂型应该是一种肠溶制剂，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。因此，制备出一种具有适口性好、稳定性好以及具有双释放功能的替米考星口服制剂将会大大提高该药物的食用舒适性。固体分散技术是将药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固体载体中的一项新型制剂技术。溶菌酶(lysozyme)，又称胞壁质酶(muramidase)或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶(N-acetylmuramidelycanohydrlase)，是一种广泛存在于乳汁、唾液、眼泪、鸡蛋清和鱼卵中的天然酶，具有高效抑菌、杀菌、抗病毒的生物活性。它能够分解杀灭诸如葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性菌。可作为一种杀菌和营养添加剂，在医药、食品及生物化学领域广泛应用，市场前景广阔。由于该酶在抗病毒、杀菌消炎等药理药效方面较突出的高效性和广泛性，成为生物医药领域研究的热点。技术实现要素：本发明的目的是提供制备出一种具有适口性好、稳定性好以及具有双释放功能的复方替米考星固体分散剂，且能够增强替米考星主药效力，降低副作用。为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种复方替米考星固体分散剂，其组分和重量百分比为：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亚硫酸氢钠0.2～0.5%，聚维酮2～5%，余量为无水葡萄糖。进一步地，上述组分及重量百分比为：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖。上述复方替米考星固体分散剂的制备方法，具体步骤如下所述：（1）将尤特奇L-100溶解在乙醇中，搅拌30～60分钟后呈现清亮溶液；（2）加入亚硫酸氢钠和替米考星，溶解，至高速剪切匀质机中剪切30分钟；（3）再转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层；（4）接着分别投入处方量的聚维酮、溶菌酶、秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用适量纯水制粒；（5）60℃干燥，整粒，即得复方替米考星固体分散剂。本发明采用固体分散技术的中加入了聚维酮，使替米考星水溶性增加，生物利用度提高，创造性地发明了双释放体系，该制剂在胃中有部分释放，通常10％～30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的，同时掩盖了替米考星的苦味和刺激性，增加了适口性。随着胃的蠕动，余下部分药物可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜的pH值的作用下溶解，释放出药物，使药物进入体内循环系统，保持血药浓度的平衡。。秦皮乙素本身是一种抗菌药，对痢疾杆菌有抑制作用，可用于治疗急性菌痢，并有平喘、祛痰作用。溶菌酶是生物体内重要的非特异性免疫因子，具有抗菌、抗病毒、增强免疫力和促进创伤组织修复等多重功能。从溶菌酶实际应用效果来看，往往要比实验室抑菌效果好很多。其主要原因是：溶菌酶具有良好的生物相容性，不但直接水解致病细菌细胞壁，而且和动物体内的其他多元生物物质联合作用，抑杀细菌，中和毒素，增强体质，促进生长；其次，动物机体内环境恰好满足溶菌酶的最佳作用条件。而在实验室里，还不具备理想的体现溶菌酶动物体内作用的模拟实验。本发明选择替米考星和溶菌酶完美结合，有关研究表明，病原体在替米考星和溶菌酶的抗菌性的双重作用下被告消灭，能达到低剂量高疗效的效果，包被替米考星，减少胃酸对替米考星的破坏，同时在肠道内形成缓释吸收，使血药浓度长期维持在治疗量；靶向技术，使药物在肺部的浓度高于其他部位，具有调解免疫功能，恢复巨噬细胞免疫活性，对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌抑制作用很强，对支原体、螺旋体高度敏感，对回肠炎疗效独特，辅助治疗由蓝耳病引起的呼吸道疾病。本发明创造性的运用溶菌酶包被和固体分散技术相结合，显著提高了替米考星的稳定性，提高生物利用度，达到双释放的效果，没有胃肠道刺激性，适口性好，同时降低了毒副作用。相比现有技术，本发明的有益效果在于：(1)采用固体分散技术以利用载体的包蔽作用，延缓替米考星的水解和氧化，提高药物稳定性；既保留了替米考星的药效，避免一般在胃部局部释药浓度过高的弊端；掩盖药物不良气味和刺激性；在肠部因pH不同大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂；(2)溶菌酶处理的固体分散剂，由于溶菌酶包被的增效作用，替米考星的抗菌活性提高3倍，适口性口感好，没有味苦的感觉，并十分利于胃肠道保护及营养吸收，解决抗生素不被胃酸破坏、保护率98%，对胃肠黏膜无破坏作用，同时固体分散，药效维持时间长，提高药物的吸收和生物利用度，靶向性强，使药物在肺部的浓度显著高于其他部位，具有调解免疫功能，恢复巨噬细胞免疫活性；(3)以替米考星、秦皮乙素和溶菌酶为主要成分的复方制剂，克服了现有单方制剂复方制剂效果差、用量大、残留高的缺点；替米考星与秦皮乙素两种药物联合使用，能够大幅提高药物敏感性，与单一用药相比，大幅减少用药量和用药次数，提高药物疗效的同时，降低了抗生素的使用剂量，减少了药物对动物的毒副作用和药物使用过程可能发生的潜在药物残留风险，在兽药领域有良好的应用前景；(4)配合秦皮乙素的增效作用，并有平喘、祛痰作用；(5)相对于注射剂的成本高，使用不方便，本发明固体分散剂可以拌料或饮水使用，使用简单，利于规模化养殖。具体实施方式下面结合具体实施例来说明本发明的具体实施方式，但以下实施例只是用来详细说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。一种复方替米考星固体分散剂，其组分和重量百分比为：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亚硫酸氢钠0.2～0.5%，聚维酮2～5%，余量为无水葡萄糖。实施例1复方替米考星固体分散剂的制备方法，具体步骤为：将尤特奇L-100按固体分散剂总量的1.0%溶解在在10倍重量的乙醇中，搅拌30分钟后呈现清亮溶液，分别加入按固体分散剂总量0.2%的亚硫酸氢钠和10%的替米考星，溶解，至高速剪切匀质机中剪切30分钟后，转入真空干燥箱中，温度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎过80目筛，得载体核心层。接着分别投入处方量的按固体分散剂总量的2%的聚维酮、按固体分散剂总量的0.5%溶菌酶、按固体分散剂总量的0.5%秦皮乙素和无水葡萄糖，混合均匀后用纯化水制粒，纯水的用量占颗粒状复方阿莫西林固体分散剂总重量的2%比例，60℃干燥，整粒，即得颗粒状复方替米考星固体分散剂。实施例2一种复方替米考星固体分散剂，其组分及对应重量百分比为：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖；将尤特奇L-100溶解在在20倍重量的乙醇中，上述纯水的用量占颗粒状复方阿莫西林固体分散剂总重量的3%比例，其它步骤和实施例1相同。实施例3一种复方替米考星固体分散剂，组分及对应重量百分比为：替米考星20%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1001.5%，亚硫酸氢钠0.4%，聚维酮3%，余量为无水葡萄糖；将尤特奇L-100溶解在在30倍重量的乙醇中，搅拌时间为40分钟；上述纯水的用量占颗粒状复方阿莫西林固体分散剂总重量的4%比例，其它步骤和实施例1相同。实施例4一种复方替米考星固体分散剂，组分及对应重量百分比为：替米考星30%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1002.0%，亚硫酸氢钠0.5%，聚维酮5%，余量为无水葡萄糖。将尤特奇L-100溶解在在100倍重量的乙醇中搅拌时间为60分钟；上述纯水的用量占颗粒状复方阿莫西林固体分散剂总重量的5%比例，其它步骤和实施例1相同。上述的实施例中以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。溶出度试验，采用实施例2的样品进行试验。溶出方法：篮法（中国兽药典2010版一部附录114页第一法）；溶出条件：溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液900ml，转速为50转/分钟；取样时间：分别于第5、10、20、30、40、60、90和120分钟取样；检测方法：紫外-可见分光光度法（中国兽药典2010版一部附录26页），在345nm波长处测定吸光度；检测仪器：紫外-可见分光光度仪，型号：752N型结果见下表1：表1溶出度试验结果取样时间5102030406090120溶出度%4.7%10.8%14.5%19.3%23.1%27.2%29.7%33.2%从溶出度实验可以看出，即使是在0.1mol/L盐酸溶液中搅拌120分钟，溶出度只有33.2%，符合胃中释放10％～50％的要求。猪场适口性实验本申请人在某猪场对上述实施例2所述复方替米考星固体分散剂进行适口性试验。0.2kg本品加到20kg猪料中称为加药料，另20kg猪料不加本品称为不加药料。选取的猪为60日龄和80日龄中猪。第一栏和第二栏的60日龄12头猪，分别饲喂加药料和不加药料；第三栏和第四栏的80日龄12头猪同样操作。在5小时内以上四栏的料均被吃完，说明本品对不同日龄的猪料的适口性没有影响。效果判定试验1实施例3对猪胸膜肺炎的治疗效果观察1.选用实验药物：本发明实施例3所述复方替米考星固体分散剂。2.受试动物：选择将40日龄患胸膜肺炎的猪只随机分为4组。（1）空白组：不进行任何处理；（2）实验组：采用混饲本发明实施例3所述固体分散剂，500g/吨饲料，连用5天。（3）替妙考星对照组：采用混饲河北某兽药厂生产的20%替米考星粉散剂,500g/吨饲料，连用5天（4）溶菌酶对照组：采用混饲自制溶菌酶固体分散剂（溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1002.0%，亚硫酸氢钠0.5%，聚维酮5%，余量为无水葡萄糖），500g/吨饲料，连用5天。七天内观察并记录实验动物的临床体征，判断治疗效果。4.疗效评价指标治愈率：临床症状消失，精神、食欲、体温、呼吸等恢复正常，均属治愈，根据各组动物治愈数计算治愈率。有效率：经用药治疗后治愈的动物以及症状有明显减轻者，均判定为有效。无效率：经用药治疗后临床症状未消失、病情未好转以及治疗期间因本病死亡的均视为无效，统计无效数，计算无效率。5.结果见下表2。表2本发明实施例3对猪胸膜肺炎的治疗效果由上表可知，本发明实施例3对猪胸膜肺炎的治疗治愈率和有效率均显著高于替米考星对照组和溶菌酶对照组及空白对照组，而无效率显著低于其它三组。结果表明，本发明可有效治疗猪胸膜肺炎。且经观察，实施组的猪只治疗后，临床症状消失、食欲和精神状态等均明显优于替米考星对照组和溶菌酶对照组。以上实验结果表明，替米考星与溶菌酶，秦皮乙素的配伍应用，可显著提高动物疾病的治愈率，适口性好。当前第1页1 2 3