本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种米诺膦酸软胶囊制剂及其制备工艺。
背景技术：
米诺膦酸(Minodronic acid) 是一种含氮的 二碳磷酸盐化合物为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，可用于治疗骨质疏松症。本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市，商品名分别为Recalbon®(小野药品)和Bonoteo®(Astellas制药)。本品用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。是1mg的片剂， 1天1次，1次1片。该药品的比较优势表现在：与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。该产品成本低，利润高。可作为企业重点选择开发的一线品种。 【专利及保护】该产品的化合物专利于1989年8月9日在日本申请，2009年8月9日专利到期，没有申请行政保护的可能，而且在中国申请化合物制备方法专利已将于2009年8月11日到期，开发此产品不存在知识产权问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种米诺膦酸软胶囊制剂。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种米诺膦酸软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，内容物处方为：
米诺膦酸原料1mg~5mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中链甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.02g～0.05g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
米诺膦酸原料1mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中链甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.03g～0.04g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
米诺膦酸原料2mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中链甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。
本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
米诺膦酸原料5mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；
聚甘油油酸酯48g；
中链甘油三酸酯78g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黄氧化铁0.1mg～0.4mg；
二氧化钛1mg～3mg。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶160mg；
甘油80mg；
黄氧化铁0.29mg；
二氧化钛2mg。
本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
明胶150mg；
甘油90mg；
黄氧化铁0.35mg；
二氧化钛2.5mg。
本发明的另一个目的是提高一种制备米诺膦酸软胶囊制剂的工艺，包括以下步骤：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至60℃～80℃；继续搅拌至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；
(3)制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶囊。
本发明的一个优选方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温至40℃后加入米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。
本发明的一个优选方案中，含药软胶囊的囊皮水分为8％～12％。
本发明的聚甘油油酸酯购买于法国嘉法狮的产品聚甘油油酸酯。
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明的米诺膦酸软胶囊，可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度，提高主药在前时间段的溶出效率；具有良好的稳定性，产品外观质量良好。其次本发明通过对组分的优化选择，降低了丙二醇对主药迁移、稳定性、溶出度和生物利用性的不良影响。
具体实施方式
实施例1
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方：
米诺膦酸原料1mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油80mg；
黄氧化铁0.29mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例2
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方：
米诺膦酸原料2mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯50g；中链甘油三酸酯72g；
2,6-二叔丁基对甲酚0.038g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油80mg；
黄氧化铁0.25mg；二氧化钛2.2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例3
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方：
米诺膦酸原料3mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g；
软胶囊处方：
明胶161mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.27mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例4
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方：
米诺膦酸原料4mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯210g；
聚甘油油酸酯40g；中链甘油三酸酯70g；
丁基羟基茴香醚BHA0.035g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和丁基羟基茴香醚BHA继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。
实施例5
米诺膦酸软胶囊制剂内容物处方：
米诺膦酸原料5mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯46g；中链甘油三酸酯75g；
焦亚硫酸钠0.036g。
软胶囊处方：
明胶160mg；甘油85mg；
黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。
制备方法：
(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的米诺膦酸原料药和焦亚硫酸钠，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；
(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；
(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。