一种PI3K/MTOR抑制剂在制备治疗胰腺癌的药物中的用途的制作方法

本发明涉及一种pi3k/mtor抑制剂在制备治疗胰腺癌的药物中的用途。

背景技术：

胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90％为起源于腺管上皮的导管腺癌。2000年～2011年中国胰腺癌发病率和死亡率明显上升。5年生存率<1％，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5～2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。

cn103282363a公开了一类pi3k/mtor双重抑制剂，它们对pi3k和mtor激酶具有很强的抑制作用，其中包括下式(i)所示的化合物，其化学名为1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1h-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲，还指出了此类化合物可能应用于治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。

cn103261198a公开了一类hedgehog信号通路抑制剂，其中包括如下式(ii)的化合物，其化学名为n-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丙基甲酰胺，并公开了hedgehog信号通路可能与胶质母细胞瘤、基底细胞癌以及胰腺癌有关。

但上述文献均没有公开特定的pi3k/mtor与hedgehog抑制剂的组合能否用于胰腺癌的治疗。

技术实现要素：

本发明惊奇地发现，pi3k/mtor抑制剂对于胰腺癌具有良好的治疗效果。在本发明优选的实施方案中，所述的pi3k/mtor抑制剂为如下的式(i)所示化合物或其可药用盐。本发明中，所述的pi3k/mtor抑制剂的用量可以在0.1－1000mg/kg，优选1－100mg/kg，更优选5－20mg/kg，所述的用量以化合物(i)的形式计量。

在本发明优选的实施方案中，所述的pi3k/mtor抑制剂与hedgehog信号通路抑制剂联合使用，二者联用，对于胰腺癌效果更佳，特别优选地，所述的hedgehog信号通路抑制剂为如下式(ii)所示化合物或其可药用盐。本发明中，所述的hedgehog信号通路抑制剂的用量可以在1－1000mg/kg，优选5－500mg/kg，更优选10－200mg/kg，最优选20－150mg/kg，所述的用量以化合物(ii)的形式计量。本发明中，联合使用指是是两种或多种药物在同一给药周期内都施予给药对象，但二者是否同时施用则不受限制，可以有先有后，可以有一定的时间间隔。

本发明中的式(i)、式(ii)化合物的可药用盐可以选自本领域公知的各种无机酸或有机酸盐。

式(i)和(ii)化合物或它们的药学上可接受的盐也可以与药学上可接受的载体一起制成本领域熟知的组合物形式，如片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂等。本发明还涉及含有选自式(i)和式(ii)化合物或者它们的药学上可接受的盐的组合物在制备治疗前述胰腺癌的药物中的用途。

附图说明

图1显示化合物(i)、(ii)单用或二者合用对人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的疗效。

图2显示化合物(i)、(ii)单用或二者合用对人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的疗效(肿瘤照片)。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。

实施例1：评价化合物(i)、化合物(ii)单用或二者合用对人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的疗效。

1受试药物

受试化合物(i)、化合物(ii)分别参照cn103282363a和cn103261198a公开的内容合成。配制方法：化合物(i)用70％peg400配制，化合物(ii)用30％peg400配制。

2实验动物

balb/ca-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：scxk(沪)2007－0005。饲养环境：spf级。

3实验步骤

裸小鼠皮下接种人胰腺癌bxpc-3细胞，待肿瘤生长至100-200mm³后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见表1。每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(v)计算公式为：

v＝1/2×a×b²其中a、b分别表示长、宽。

t/c(％)＝(t-t0)/(c-c0)×100其中t、c为实验结束时的肿瘤体积；t0、c0为实验开始时的肿瘤体积。

4结果

化合物(ii)(75mg/kg,po,qd×16)和化合物(i)(10mg/kg,po,qd×16)单用均对人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤生长有一定抑制作用，抑瘤率分别为33％和40％；二者合用，抑瘤作用明显增强，抑瘤率达到77％，明显强于二药单用疗效)。

表1化合物(i)、化合物(ii)单用或二者合用对人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的疗效

d0:第一次给药时间。p值指与对照相比；*p<0.05vs化合物(i)+化合物(ii),student’st’检验。对照组n＝10，治疗组n＝6。

5结论

化合物(i)和(ii)单用均对人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤生长有一定抑制作用，二者合用，抑瘤作用明显增强。