酸敏感可控释放单线态氧纳米材料及其制备方法与应用与流程

本发明涉及纳米材料，尤其是涉及一种酸敏感可控释放单线态氧纳米材料及其制备方法与应用。

背景技术：

单线态氧(¹O₂)是一种处于激发态的分子氧，与其他活性氧分子一起，在生物体氧化代谢过程中扮演着重要角色。有机体细胞的有氧呼吸过程中，产生大量的活性氧分子。研究表明这类活性氧分子是细胞内和细胞外的重要信号分子。然而，当细胞体内活性氧分子水平超出一定阈值，即有可能会诱导细胞的死亡。基于此，研究人员发展了一种新型的抗肿瘤治疗手段，即光动力学疗法(Photodynamic therapy,PDT)。光动力学疗法的基本过程是用一束光激发某光敏剂分子发生光敏化反应，将电子传递给周围氧分子使其变成活性氧分子，进而杀死周围的癌细胞。其中最重要的活性氧分子即是单线态氧(¹O₂)分子。即使光动力学疗法为癌症治疗带来新的变革，其固有的缺陷进一步限制了其作为切实有效的抗肿瘤治疗手段。例如，光源穿透性有限使得光动力学疗法只局限于表皮的肿瘤模型；肿瘤组织的乏氧特性进一步限制了光动力过程的有效进行。因此，发展一种新型可控释放单线态氧(¹O₂)的体系具有重大意义，特别是可能在肿瘤治疗方面发挥重要作用。

在众多的生物化学反应中，有一类反应吸引了我们的注意。氢过氧化物在催化性金属离子(如Fe²⁺，Ce⁴⁺)存在的条件下会发生氧化还原反应，产生单线态氧(¹O₂)及其他活性物质。氢过氧化物是一种过度氧化的产物，在我们的食用油变质过程中即会产生大量的脂肪酸氢过氧化物。这种脂肪酸氢过氧化物同样可以通过不饱和脂肪酸在植物酶的作用下产生得到。

另一方面，氧化铁(Fe₃O₄或FeO)纳米颗粒在酸性条件下可以解离出Fe²⁺离子，可以作为一种酸敏感可控释放的Fe²⁺离子来源。同时，氧化铁纳米颗粒可以作为载体，在表面修饰大量的脂肪酸氢过氧化物。这种结构在中性条件下处于稳定状态，而在酸性条件下(如pH＝5.5),氢离子侵入到氧化铁纳米颗粒表面，解离出少量的Fe²⁺离子，进而原位催化脂肪酸氢过氧化物的氧化还原反应，产生单线态氧(¹O₂)及其他活性物质。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供一种酸敏感可控释放单线态氧纳米材料。

本发明的第二目的在于提供一种酸敏感可控释放单线态氧纳米材料的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种酸敏感可控释放单线态氧纳米材料的应用。

所述酸敏感可控释放单线态氧纳米材料是以氧化铁为内核，亚油酸氢过氧化物聚合物为外层的复合纳米结构。

所述酸敏感可控释放单线态氧纳米材料的制备方法包括以下步骤：

1)亚油酸通过化学共价键连接到聚合物骨架上，再通过脂肪氧化酶氧化成亚油酸氢过氧化物，得到具有亚油酸氢过氧化物骨架的聚合物；

2)将具有亚油酸氢过氧化物骨架的聚合物与聚乙二醇聚合物混合，共同修饰到氧化铁纳米颗粒表面，形成具备水溶性的氧化铁-亚油酸氢过氧化物纳米结构，即得酸敏感可控释放单线态氧纳米材料。

本发明采用亚油酸(linoleic acid)作为基本原料，通过酶促氧化得到亚油酸氢过氧化物(linoleic acid hydroperoxide)，然后采用一种氧化铁纳米颗粒作为载体，将通过化学修饰的亚油酸氢过氧化物以聚合物的形式包裹在氧化铁纳米颗粒表面。同时，采用聚乙二醇(PEG)修饰使得最终的氧化铁纳米颗粒具有良好的水溶性。这种纳米结构在中性条件下处于稳定状态，而在酸性条件下，氢离子对氧化铁纳米颗粒表面Fe²⁺离子的解离，催化产生大量的单线态氧(¹O₂)及其他活性物质。由于肿瘤微环境以及肿瘤细胞溶酶体的酸性(pH＝5.5～6.8)特性，这种纳米结构可以在肿瘤部位特异性产生单线态氧(¹O₂)分子，由此可见，所述酸敏感可控释放单线态氧纳米材料可在制备抗肿瘤纳米药物中应用。

本发明具有以下优点：

1)首次发明了一种具备酸敏感可控释放单线态氧(¹O₂)的纳米结构。这种纳米结构在中性条件下稳定，而在酸性条件下可以释放单线态氧(¹O₂)分子。

2)步骤简易，操作方便，产量较高，易于放大化制备。

3)在中性条件下具有良好的稳定性。

4)在酸性条件下可以释放单线态氧(¹O₂)分子。

5)当作为一种抗肿瘤纳米药物应用时，该纳米结构具备在肿瘤酸性环境下特异性地释放单线态氧(¹O₂)分子的特点，而在正常组织中不释放或较少释放，从而降低抗肿瘤纳米药物在正常组织中的毒副作用。

附图说明

图1为本发明所述酸敏感可控释放单线态氧纳米材料结构的卡通图。

图2为实施例1制备的具备酸敏感可控释放单线态氧(¹O₂)的纳米结构的透射电镜图片。采用直径为22nm球形氧化铁纳米颗粒作为载体，表面修饰为亚油酸氢过氧化物的聚合物以及聚乙二醇聚合物。

图3为本发明所设计的酸性条件响应的单线态氧生成示意图。其中，酸性条件下氢离子溶解氧化铁纳米颗粒的铁离子，使其与表面的聚亚油酸氢过氧化物聚合物反应生成单线态氧。

具体实施方式

以下通过实施例和附图对本发明进行具体描述。

采用直径为22nm球形氧化铁纳米颗粒作为载体构建的酸敏感可控释放单线态氧(¹O₂)的纳米结构的制备方法

在氯仿溶剂中，将末端为磷酸根的聚亚油酸氢过氧化物聚合物(通过聚亚油酸聚合物在脂肪氧化酶催化反应下得到)按分子比1︰1均匀混合，加入到烧瓶中。加入溶于氯仿中的氧化铁纳米颗粒，并加入适量超纯水形成两相溶液，并在室温下避光搅拌2h。待溶液静置后，水相层出现纳米颗粒的偏黑色而有机相中变为澄清，说明制备完成。在避光条件下，进一步通过水相透析法(约3d)将过量的聚合物清除，得到所需的纳米颗粒水溶液。

本发明所述酸敏感可控释放单线态氧纳米材料结构的卡通图参见图1。

实施例1制备的具备酸敏感可控释放单线态氧(¹O₂)的纳米结构的透射电镜图片参见图2，采用直径为22nm球形氧化铁纳米颗粒作为载体，表面修饰为亚油酸氢过氧化物的聚合物以及聚乙二醇聚合物。

本发明所设计的酸性条件响应的单线态氧生成示意图参见图3，其中，酸性条件下氢离子溶解氧化铁纳米颗粒的铁离子，使其与表面的聚亚油酸氢过氧化物聚合物反应生成单线态氧。