一种微粒径他达拉非的制备方法与流程

本发明属于药物制造新
技术领域：
，一种微粒径他达拉非的制备方法。
背景技术：
：他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂，治疗男性勃起功能障碍。化学名称：6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基，(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10，000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10，000倍以上。对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10，000倍以上。他达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94％的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者，仅有不到0.0005％服药剂量的药物出现在精液内。他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13，000倍。因此，在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性。在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61％的剂量)，少部分从尿中排出(约36％的剂量)。在健康受试者，他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系。在2.5～20mg剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度。勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25％。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。在单剂量他达拉非(5～20mg)临床药理学研究中，他达拉非的暴露量(AUC)在轻度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)肾功能不全患者和肾病晚期使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到，Cmax比健康受试者高41％。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-PughA和B级)，他达拉非的AUC与健康受试者相似。因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全(Child-Pugh分级C)患者使用本品的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。他达拉非为白色粉末、无嗅、无味、不溶于水和醇类溶剂中。他达拉非为BCSII类化合物，溶解性差直接影响药物的体外溶出及体内吸收，溶解性差是影响临床疗效的关键因素。现在技术针对他达拉非溶解性差的技术障碍采用多种方法降低他达那非粒径进行解决，如固体分散、原料微粉化等，但均存在工艺复杂、效率低下的技术缺陷。CN105496965A他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂中将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀后，加热熔融，再冷却，粉碎得到他达拉非固体分散体。此技术采用固体分散技术，可使他达拉非以固体溶液的方式存在于载体，然后再行粉碎，可达到微粒径他达拉非，但工艺复杂，且在加热熔融和粉碎过程消耗大量能源和不利于工业化生产。传统微粉化系采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎过程中原料损耗大，噪音大、能耗大、粉尘大成为微粉化技术缺陷。因此研发出一种工艺简单、效率高、收率高的微粒径他达那非制备方法迫在眉睫。技术实现要素：鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种工艺简单、效率高、收率高的微粒径他达那非制备方法。本发明的目的是以下方案实现的：一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于：采用相转换法制备粒径在0.6～25μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。优选地，本发明提供一种上述微粒径他达拉非的制备方法，采用相转换法制备粒径在1～20μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。优选地，上述的有机溶剂选自二甲基亚砜、丙酮中的一种或多种。进一步优选地有机溶剂选自二甲基亚砜。优选地，上述的有机溶剂与水的重量比为1∶0.5-100。进一步优选地二甲基亚砜与水的重量比为1∶0.5-100，进一步优选地二甲基亚砜与水的重量比为1∶5-10，进一步优选地二甲基亚砜与水的重量比为1∶8-10，最优选二甲基亚砜与水的重量比为1∶10。优选地，上述的搅拌状态为推进式搅拌、锚式搅拌、筐式搅拌，进一步优选地搅拌状态为推进式搅拌。优选地，上述的搅拌状态下的搅拌速度为50rpm～3000rpm，进一步优选地搅拌速度为500rpm～1500rpm，进一步优选地搅拌速度为1200rpm。发明人通过实验发现，转速越快，粒径越小、收率越低。有机溶剂水比低于1：2时，有机溶剂水比中有机溶剂越高，收率越降低；有机溶剂水比高于1：10时，有机溶剂水比中水越高，收率越降低；有机溶剂水比在1：2～10时收率无显著差异。有机溶剂为丙酮时，整体趋势与二甲亚砜相似，但效果差很多，集中表现在收率方面。粒径和溶出的关系：原料粒径3.38um～0.6um时，对溶出的影响已经不显著(实施例22，15min溶出已经大于85％，溶出的释放速度>人体胃的排空速度)，故原料粒径3.38以下对制剂而言已经无明显差异；取得0.6um的原料的能耗明显大于3.38um；故3.38um为最佳粒径点。优选地，上述的分离固体的方法选用离心、抽滤、干燥中的一种或多种，进一步优选地分离固体的方法选用离心。本发明所述的制备方法所制备的微粒径他达拉非。本发明所述的微粒径他达拉非在制备他达拉非制剂中的应用。本发明提供的微粒径他达拉非可与药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射剂。与现有技术相比，本发明涉及的微粒径他达拉非制备方法具有如下优点和显著进步：(1)粒径分布范围小，可由搅拌的方式达到预期粒径；(2)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产。附图说明图1为他达拉非原料粒径测定图(D90为64.53μm)。图2为实施例5微粒径他达拉非粒径测定图(D90为3.38μm)。图3为实施例9微粒径他达拉非粒径测定图(D90为0.6μm)。图4为实施例11微粒径他达拉非粒径测定图(D90为22.63μm)。图5为实施例15～19制备的他达拉非片(胶囊)累积溶出度曲线图具体实施方式本发明得到的微粒径他达拉非具有工艺简单、效率高、收率高的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例1：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌50rpm)缓慢加入的5g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非5.37g，收率53.7％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为21.47μm。实施例2：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌200rpm)缓慢加入的10g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非6.48g，收率64.8％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为18.14μm。实施例3：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌500rpm)缓慢加入的50g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非8.61g，收率86.1％。。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为14.67μm。实施例4：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌1000rpm)缓慢加入的70g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非9.47g，收率94.7％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为10.49μm。实施例5：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌1200rpm)缓慢加入的80g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非9.84g，收率98.4％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为3.38μm。实施例6：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌1500rpm)缓慢加入的100g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非9.81g，收率98.1％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为2.92μm。实施例7：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌2000rpm)缓慢加入的200g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非9.39g，收率93.9％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为2.71μm。实施例8：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌2500rpm)缓慢加入的500g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非8.11g，收率81.1％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为1.21μm。实施例9：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于10g二甲基亚砜中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌3000rpm)缓慢加入的1000g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非7.01g，收率70.1％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为0.6μm。实施例10：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于8g丙酮中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(锚式搅拌2000rpm)缓慢加入的100g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非6.53g，收率65.3％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为25.71μm。实施例11：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于8g丙酮中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(锚式搅拌3000rpm)缓慢加入的500g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非6.01g，收率60.1％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为22.63μm。实施例12：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于8g丙酮中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(筐式搅拌3000rpm)缓慢加入的500g水中，搅拌10min，抽滤，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非5.64g，收率56.4％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为13.21μm。实施例13：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于8g丙酮中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(筐式搅拌3000rpm)缓慢加入的700g水中，搅拌10min，沉淀干燥、干燥物分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非4.97g，收率49.7％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为11.62μm。实施例14：取D90为64.53μm的他达拉非10g，溶于8g丙酮中，搅拌至澄清状态，搅拌状态下(推进式搅拌3000rpm)缓慢加入的800g水中，搅拌10min，离心，分别用5g水洗涤三次，鼓风干燥，得微粒径他达拉非4.45g，收率44.5％。经马尔文粒度测定仪测定，微粒径他达拉非粒径D90为4.31μm。实施例15他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非(实施例5：他达拉非原料粒径D90为64.53μm)、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液24目制粒，60℃干燥，20目整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例16他达拉非片(规格：20mg)制法：将微粒径他达拉非(实施例11：D90为22.63μm)、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液24目制粒，60℃干燥，20目整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例17他达拉非片(规格：20mg)制法：将微粒径他达拉非(实施例5：D90为3.38μm)、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液24目制粒，60℃干燥，20目整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例18他达拉非片(规格：20mg)制法：将微粒径他达拉非(实施例9：D90为0.6μm)、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液24目制粒，60℃干燥，20目整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例19他达拉非胶囊(规格：20mg)制法：将微粒径他达拉非(实施例5：D90为3.38μm)、微晶纤维素、乳糖混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液24目制粒，60℃干燥，20目整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬酯酸镁混合5min，填充2号胶囊，即得。实施例20他达拉非注射液(规格：20mg/支)制法：将氯化钠、十二烷基硫酸钠、醋酸钠溶解到95％的注射用水中，加入处方量的微粒径他达拉非(实施例5：D90为3.38μm)，溶解，用氢氧化钠溶液调节pH＝8，加入0.2％活性碳，搅拌10min，经1.0μm、0.45μm、0.22μm的钛泵过滤，补全水量、灌封5ml中硼硅安瓿，121℃灭菌15min，即得。实施例21他达拉非口服液(规格：20mg/瓶)制法：将羟苯乙酯、羟苯甲酯、十二烷基硫酸钠、柠檬酸、柠檬钠溶解到纯化用水中，加入处方量的微粒径他达拉非(实施例5：D90为3.38μm)、柠檬香精，搅拌溶解，加入0.2％活性碳，搅拌10min，经1.0μm的钛泵、0.45μm的钛泵过滤，灌封100ml聚酯瓶中，即得。实施例22他达拉非颗粒(规格：20mg/袋)制法：将微粒径他达拉非(实施例9：D90为0.6μm)、甘露醇、木糖醇混合均匀，加入羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠水溶液24目制粒，60℃干燥，20目整粒，喷入樱桃香精(液体天然型)和松子香精(液体天然型)的乙醇溶液，40℃干燥，加入处方量的富马酸硬酯酸钠混合5min，灌装，即得。实施例23取采用实施例15～19制备的他达拉非片(胶囊)样品，采用下列方法测定计算累积他达拉非溶出度。测定结果见表1。溶出试验条件：溶出介质：含0.05％十二烷基硫酸钠的水溶液介质体积：1000ml转速：50rpm色谱条件与系统适用性试验：色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相：乙腈－0.1％三氟乙酸溶液(45:55)流速：1.0ml/min柱温：40℃检测波长：285nm进样量：20μl溶液制备：对照品溶液：称取他达拉非对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4ml(20mg规格)置20ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为他达拉非对照品溶液。他达拉非对照品具体信息如下：样品名称批号赋值包装规格来源他达拉非对照品WS/TDF/201399.8％0.5g/瓶SMSPharmaceuticalsLtd供试品溶液：取溶出液10ml，滤过，续滤液作为供试品溶液。测定方法：取本品各12片(胶囊)，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为50pm，依法操作，分别于5、10、15、30、45min时取溶液10ml(同时补加同温溶剂10ml)，滤过，续滤液作为供试品溶液；另称取他达拉非对照品适量(约10mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4ml置20ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算累积溶出度。计算公式：溶出量(％)＝AX×f×1000/Mx×100％式中：AX为供试品溶液的峰面积；f＝mR×R/AR/VR；MX为他达拉非片的标示量，mg；mR为对照品称取量，mg；R为对照品自身的含量，％；AR为对照品溶液的峰面积；VR为对照品溶液稀释体积，ml。表1实施例15～19制备的他达拉非片(胶囊)累积溶出度实施例批号5min10min15min30min45min实施例15TLT-1403028.02％11.26％29.09％45.42％58.75％实施例16TLT-14030317.95％54.90％72.78％95.15％101.00％实施例17TLT-14030454.43％82.68％92.30％101.89％102.73％实施例18TLT-14030570.79％92.57％96.77％99.35％99.65％实施例19TLC-14030962.58％89.37％97.42％100.11％100.74％实施例24取采用实施例3～5、实施例9、实施例11制备的微粒型他达拉非，考察微粒型他达拉非在不同pH缓冲盐溶液中的2h饱合溶解度，测定结果见表2～5。取微粒型他达拉非原料1g，分别加入到37.5℃、20ml的pH1.2盐酸氯化钠溶液、pH6.3水介质、pH4.0醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液中，摇床2h，5000rpm离心，取上清液1ml用流动相稀释到10ml，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算溶解度。对照品溶液：称取他达拉非对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。色谱条件与系统适用性试验：色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相：乙腈－0.1％三氟乙酸溶液(45:55)流速：1.0ml/min柱温：40℃检测波长：285nm进样量：20μl表2实施例3～5、实施例9、实施例11制备的微粒型他达拉非在pH1.2盐酸氯化钠溶液中的2h饱合溶解度表3实施例3～5、实施例9、实施例11制备的微粒型他达拉非在pH6.3水介质中的2h饱合溶解度表4实施例3～5、实施例9、实施例11制备的微粒型他达拉非在pH4.0醋酸盐缓冲溶液中的2h饱合溶解度表5实施例3～5、实施例9、实施例11制备的微粒型他达拉非在pH4.0醋酸盐缓冲溶液中的2h饱合溶解度当前第1页1 2 3