本发明涉及药物
技术领域：
，具体涉及一种前列地尔注射液。
背景技术：
：前列地尔，又称前列腺素e1(pge1)，是一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素a2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管的药理作用，主要用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四治溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍及慢性肝炎的辅助治疗。目前上市的前列地尔制剂有前列地尔粉针(环糊精包合物)和前列地尔注射液(脂肪乳制剂)。前列地尔化学性能不稳定，在体内代谢很快，为了提高其稳定性，由粉针剂进一步开发为采用脂微球载药技术的前列地尔注射液。脂微球是一种以脂肪油为软基质，磷脂为乳化剂微粒体分散体系，其制备方法是将药物溶于脂肪油中，以精制卵磷脂为乳化剂，经高压均质成o/w型载药脂肪乳。急性胰腺炎是内科较为常见的急症，由于胰酶活性增强极易使胰腺组织自身出现水肿、消化或者出血坏死等全身炎症，近年来发病率呈明显升高趋势，病死率为10％-15％。目前临床常采用奥曲肽和前列地尔联合应用于急性胰腺炎的治疗，在临床上有很好的疗效。由于前列地尔注射液为脂肪乳注射液，其关键技术指标如平均粒径以及降解产物pga1对其临床使用效果会造成较大影响。但是，现有技术中没有一种与醋酸奥曲肽注射液具有较好配伍稳定性的前列地尔注射液。为便于给药并提高患者临床使用时的依从性，有必要提供一种适合与奥曲肽配伍的前列地尔注射液。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种与醋酸奥曲肽注射液配伍具有较好稳定性的前列地尔注射液，意外发现，本发明制备的前列地尔注射液能够显著降低血管刺激性及注射疼痛的发生。本发明提供一种前列地尔注射液，含有前列地尔，磷脂，注射用油以及注射用水，各组分含量为：前列地尔4-8μg/ml，磷脂4-20mg/ml，注射用油100-300mg/ml，其中，所述的磷脂中包含磷脂酰胆碱pc、磷脂酰甘油pg并且pc:pg为95:5～99.7:0.3，磷脂中还包含占磷脂总量为0.02％-0.5％的生育酚。上述前列地尔注射液中，所述的pc:pg为99:1～99.7:0.3。上述前列地尔注射液中，所述的生育酚占磷脂总量为0.1％-0.2％。上述前列地尔注射液中，前列地尔的浓度为5μg/ml，磷脂的浓度为18mg/ml，注射用油的浓度为100mg/ml。上述前列地尔注射液中，所述的磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或其组合；所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。上述前列地尔注射液中，所述的磷脂酰甘油选自天然来源的磷脂酰甘油及其盐，合成的磷脂酰甘油及其盐或者其组合；所述合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油，二油酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油，二芥酰磷脂酰甘油，二月桂酰磷脂酰甘油或其组合。上述前列地尔注射液中，所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。上述前列地尔注射液中，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇或其组合。上述前列地尔注射液中，还包含ph调节剂，所述的ph调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。一种制备上述前列地尔注射液的制备方法，包含以下步骤：(1)水相的制备：将甘油加入处方量注射用水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入注射用油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。具体实施方式对比例1处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱16.184g，磷脂酰甘油1.798g，生育酚18mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。对比例2处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.82g，磷脂酰甘油0.18g，不含生育酚。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。对比例3处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g油酸2.4g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.982g，生育酚18mg，不含磷脂酰甘油。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔、油酸加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。实施例1处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.083g，磷脂酰甘油0.899g，生育酚18mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。实施例2处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.802g，磷脂酰甘油0.18g，生育酚18mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。实施例3处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.928g，磷脂酰甘油0.054g，生育酚18mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。实施例4处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.8164g，磷脂酰甘油0.18g，生育酚3.6mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。实施例5处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.784g，磷脂酰甘油0.18g，生育酚36mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。实施例6处方用量前列地尔5mg磷脂18g大豆油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱17.731g，磷脂酰甘油0.179g，生育酚90mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入大豆油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。测试例1配伍稳定性实验实验药品：醋酸奥曲肽注射液(北京百奥药业有限责任公司)，实施例1-6及对比例1-3前列地尔注射液样品。实验方法将本发明实施例1-6的样品以及对比例1-3的样品分别取1ml与0.6mg(以奥曲肽计)醋酸奥曲肽注射液及100ml生理盐水进行配伍，室温下放置，观察并检测各项指标。实验结果如下表所示。根据上述试验结果可以发现，本发明实施例1-6制备的前列地尔注射液在与醋酸奥曲肽注射液进行配伍时其含量、平均粒径以及粒径分布都维持在稳定水平，具有很好的配伍稳定性。对比例1和对比例2制备的前列地尔注射液在与奥曲肽注射液配伍时，粒径分布变化较大，超出了质量标准规定(粒径分布应当小于0.2)。对比例3制备的前列地尔注射液在与奥曲肽注射液配伍时，虽然能够保证平均粒径和粒径分布的稳定，但是其含量下降很大。对比例1-3制备的前列地尔注射液均不能够与奥曲肽注射液进行配伍使用。测试例2血管刺激性试验家兔18只，雌性，2.0～2.4kg，分为两组，每组9只，每只左耳分别给对比例1-3及实施例1-6的前列地尔注射液，右耳给予等容量0.9％氯化钠注射液。各耳于注射前用医用酒精消毒后，在耳缘静脉距尖端约1cm处进针，缓慢注射受试物，每天给药一次，连续3天。每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，作详细记录。按表1血管刺激性评分及判断标准进行评分。于末次给药后24小时处死动物，剪取注射部位耳壳约5cm长，以10％福尔马林固定后，送检病理。最后综合肉眼和组织学评分值评价试验结果。每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，均未见明显变化。病理检查结果亦未见血管及周围组织有明显变化，按血管刺激评分标准累计得分为，实施例1-6的得分均小于0.5，由此判断依本发明的前列地尔注射液无血管刺激性；对比例1、对比例2与对比例3组得分分别为1.5、2、2，均有轻度刺激性。表1血管刺激性评分及判断标准测试例3大鼠舐足实验取sd大鼠16只，雌雄各半，体重200-250g。将大鼠按性别，体重均衡随机分为2组，每组8只，甲组于右后足注射用本发明实施例2前列地尔注射液(5μg/ml)，乙组注射上市制剂凯时(5μg/ml)，给药量均为0.1ml。给药后记录时间、并记录首次舐足时间及10分钟内的舐足次数。统计每组首次舐足时间及舐足次数的平均数，结果为本发明实施例2首次舐足时间平均数为20.2s，平均舐足次数为7.5次；上市制剂的首次舐足时间平均数为12.3s，平均舐足次数为17.5次。由此可见，本发明实施例2制备的前列地尔注射液首次舐足时间相较于上市制剂延迟，并且舐足次数低于上市制剂组的一半以上。本发明所制备的前列地尔注射液发生注射疼痛程度相较于上市制剂显著降低。实施例7处方用量前列地尔4mg磷脂4g橄榄油100g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱3.789g，磷脂酰乙醇胺0.199g，生育酚12mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入橄榄油中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。经检测，实施例7所制得的前列地尔注射液各项指标均符合要求。实施例8上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱11.844g，磷脂酰甘油0.12g，生育酚36mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入橄榄油和中链甘油三酯中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。经检测，实施例6所制得的前列地尔注射液各项指标均符合要求。实施例9处方用量前列地尔8mg磷脂20g橄榄油150g中链甘油三酯150g甘油22.1g0.1mnaoh适量上述处方中磷脂包含磷脂酰胆碱19.85g，磷脂酰甘油0.06g，生育酚90mg。制备方法：(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)油相的制备：将磷脂、前列地尔加入橄榄油和中链甘油三酯中，搅拌使其溶解，作为油相；(3)将油相加入水相中，使总量为1000ml，高速剪切分散，形成初乳；(4)将初乳高压匀化，得精乳；(5)灌装，灭菌即得。经检测，实施例9所制得的前列地尔注射液各项指标均符合要求上述内容详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。当前第1页12