一种非甾体抗炎药‑壳聚糖的合成方法及其产物与流程

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种非甾体抗炎药-壳聚糖的合成方法，以及采用上述合成方法制得的非甾体抗炎药物-壳聚糖酰胺衍生物。

背景技术：

非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,nsaids)具有解热、止疼、消炎、降温、抗风湿等作用，其化学结构与肾上腺皮质激素类似，主要作用机制是在抑制花生四烯酸代谢作用情况下，降低前列腺素合成，是一种不同于其他药理作用机制的化合物。临床常用的包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、罗非昔布等，长期大剂量给药可导致胃肠道反应，肝、肾以及血液系统损害等。

壳聚糖是由甲壳素脱乙酰基后得到的天然氨基葡萄糖缩聚物,生物分子量大，分子中含有丰富的活性基团-nh2和-oh，可以通过酰化、羟基化、烷基化、酯化、羧基化、接枝与交联等反应，可制备壳聚糖衍生物。它具有细胞修复、组织再生和胃黏膜保护作用，有良好的生物相容性并能进行生物降解，降解后的产物还具有抗菌消炎作用，无毒副作用，与非甾体抗炎药具有药效学上的互补和协同作用。并且还具有降低血脂，调节胰岛素分泌，抑制血糖升高的功能，也在抗心率失常、凝血作用和抗凝血作用、防治动脉粥样硬化以及抗肿瘤作用等方面有相关研究报道。

相关文献表明壳聚糖可以与水杨酸、阿司匹林、苯甲酸、吡啶等酸性或碱性药物合成得到复合物，并能在体内产生药理作用，具体如下：

对比文件1为武雪芬,崔晓鸽,李合平,等.壳聚糖-g-水杨酸的药理活性研究[j].中国新药杂志,2009,18(14):1328-1333，其公开了壳聚糖-g-水杨酸的制备及药理活性。文中记载，在反应瓶中加入壳聚糖（cts）2.0g(12.5mmol葡萄糖基),水杨酸（sa）1.73g(12.5mmol),适量的溶剂(或不加溶剂),在一定温度下搅拌或研磨反应至拟定时间,回收溶剂。将回收溶剂后的反应物转入索氏提取器中,用乙醇60ml～70ml回流提取至不含游离sa(定量收集回流液)得白色固体粉末cts-g-sa。将cts-g-sa制成不同浓度溶液，分别給小鼠外用或灌胃，结果表明在主药阿司匹林浓度相等情况下,壳聚糖-g-水杨酸的抗炎活性和抗凝血活性与阿司匹林相当,即时镇痛作用弱于阿司匹林,长效镇痛作用优于阿司匹林。

对比文件2为刘泳珊，林荣喜，赵振文等.阿司匹林-g-壳聚糖衍生物的合成初探[j].中国处方药，2017，15（2）：26-28，其公开了阿司匹林-g-壳聚糖衍生物的合成。文中记载，将50ml三氯甲烷加入250ml三口瓶中（冷凝管上端加无水氯化钙除水），加入干燥的壳聚糖2.0g，搅拌均匀后加入干燥的阿司匹林2.3g、活化好的3a分子筛5.0g。混合均匀后，半个小时内缓慢滴加溶解了dcc2.3g、dmap数粒混合物的三氯甲烷溶液2ml，搅拌下升温至50℃反应6h。反应后过滤，滤渣用适量三氯甲烷洗脱，收集滤液。滤液放置于冰箱冷藏过夜，沉淀析出，过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出。将所得滤液50℃下旋转蒸发浓缩，得少量浓缩液，将浓缩液用20ml蒸馏水萃取2次，收集下层三氯甲烷液，加适量的无水硫酸镁除水，过滤，滤液室温自然挥干溶剂，得产物。称取100~200目柱层析硅胶100g用适量三氯甲烷浸泡，湿法装柱（柱规格50cm×3cm）。硅胶柱装填好后，将上一步的产物加适量三氯甲烷溶解，加入少量硅胶，在研钵中充分研磨，干燥，把混合物小心加入到硅胶柱顶部，分别加上一小片滤纸和少量脱脂棉，完成加样。以三氯甲烷：甲醇（500:5）作为洗脱剂，洗脱过程中，逐渐采用梯度洗脱，直到三氯甲烷：甲醇比达到(500:300)。每次收集50ml洗脱液。取适量硅胶gf254和cmc-na水溶液铺板，平均厚度约1mm，晾干过夜，活化后备用。以苯：乙醚：冰醋酸：甲醇(100:50:5:1)作为展开剂，在uv254紫外灯下观察，首先确定产物斑点的位置，之后利用条形点样法进行制备性薄层层析，展开、挥散溶剂后在uv254紫外灯下做标记，刮下对应位置的硅胶。然后用三氯甲烷洗脱，收集洗脱液，至洗脱液在紫外灯下无荧光斑点后，停止洗脱，共收集洗脱液1000ml，浓缩到约30ml后，在-50℃下真空冷冻干燥9h，于室温下放置在玻璃干燥器中若干天常温干燥，得到产物。

对比文件3为于沛沛.苯甲酸壳聚糖酯的合成及其抑菌性能研究[d].无锡：江南大学,2009:7-26，其公开了苯甲酸壳聚糖酯的合成及其抑菌性能研究。文中记载，以大分子壳聚糖和n-乙酰氨基葡萄糖为原料，选用苯甲酰氯为酯化剂，进行酯化反应合成苯甲酸壳聚糖酯与苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯，研究了反应条件对产物结构和得率的影响。结果表明：在反应温度0℃、反应时间3h时，酯化产物得率最高；当苯甲酰氯/氨基葡萄糖残基摩尔比6:1时，苯甲酸壳聚糖酯的取代度为1.8，得率达60%~70%；当苯甲酰氯/n-乙酰氨基葡萄糖摩尔比4:1时，苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯得率达80%~85%。用滤纸片抑菌圈法和平板菌落计数法对两种合成产物进行抑菌性能研究，两种合成产物在ph3.5~7.5范围内均有较好的抑菌效果，苯甲酸壳聚糖酯对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、啤酒酵母、黑曲霉的最低抑菌浓度（mic）范围分别为0.02%~0.04%、0.20%~0.29%、0.04%~0.10%、0.05%~0.07%，苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯对以上菌种的mic范围分别为0.24%~0.26%、0.14%~0.16%、0.20%~0.22%、0.18%~0.20%；苯甲酸壳聚糖酯对受试菌种的抑菌效果随取代度的增加逐渐增强，苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯对大肠杆菌的抑菌效果居于取代度0.5和0.9的苯甲酸壳聚糖酯之间，对金黄色葡萄球菌的抑菌效果略优于取代度1.8的苯甲酸壳聚糖酯，对黑曲霉和啤酒酵母的抑菌效果与取代度0.9的苯甲酸壳聚糖酯相当。

对比文件4为孙志敏，陈群超，黄建颖等.吡啶壳聚糖的制备、表征及体外抗氧化活性研究[j].核农学报，2016，30(2):0295-0303，其公开了吡啶壳聚糖的制备及抗氧化活性研究。文中记载，壳聚糖(2.00g)在n2保护条件下加入60mln－甲基吡咯烷酮(n-methyl－2－pyrrolidone，nmp)，而后缓慢滴加5ml含200μl4－氯丁酰氯的nmp，室温条件下反应3h后，浓缩，乙醚洗涤至沉淀不再析出，除去溶剂，再用甲醇洗涤，旋蒸除去溶剂得中间产物a。中间产物a与吡啶(200ml)混合，80℃条件下，搅拌反应72h，浓缩后依次用乙醚甲醇洗涤沉淀，冷冻干燥除去残留溶剂得2.8g吡啶壳聚糖。以水溶性壳聚糖为对照，吡啶壳聚糖对·oh、dpph自由基的清除能力以及还原能力均有提高;在β－胡萝卜素漂白体系中，吡啶壳聚糖的ic50为0.9mg·ml－1，当其浓度为1.8mg·ml－1时对亚油酸氧化的抑制率为60.7%，优于对照组(27.5%)，上述实验表明吡啶壳聚糖具有良好的抗氧化活性。

对比文件1-4主要是初步探讨了壳聚糖可以与其他药物连接或合成，且这些合成产物具备一定药理作用，有些解决了部分非甾体抗炎药的主要副作用，但是对比文件1-4采用的方法过于繁杂，成本过高，不便于大规模生产。而且，现有的合成方法仅限于一种非甾体抗炎药物，不便于扩大生产，不能满足不同场合的医药需求。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种非甾体抗炎药-壳聚糖的合成方法，可以简化合成工艺，降低成本，有利于工业生产，减少大部分非甾体抗炎药的常见副作用。

本发明所要解决的技术问题还在于，提供一种由上述合成方法制得的非甾体抗炎药物-壳聚糖酰胺衍生物。

为达到上述技术效果，本发明提供了一种非甾体抗炎药-壳聚糖的合成方法，包括：

一、在反应器皿中加入5~50ml二氯甲烷和0.5~5.0g壳聚糖，摇匀；

二、加入0.6~6.0g非甾体抗炎药以及1.0~10.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入0.01~1g催化剂，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应12-72h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用二氯甲烷溶液洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，再经干燥，得产物。

作为上述方案的改进，步骤一中，所述二氯甲烷为无水二氯甲烷；

所述壳聚糖经过55~90℃的干燥处理，干燥时间为1~5小时。

作为上述方案的改进，步骤二中，所述非甾体抗炎药含羧基。

作为上述方案的改进，步骤二中，所述非甾体抗炎药经过55~90℃的干燥处理，干燥时间为1~5小时；

所述活化好的3a分子筛经过90~130℃的干燥处理，干燥时间为5~25小时。

作为上述方案的改进，步骤三中，所述催化剂包括n,n1-二环己基碳二亚胺0.3~4.9g及4-二甲氨基吡啶0.01~0.15g。

作为上述方案的改进，步骤四中，所述二氯甲烷的用量为1~10ml。

作为上述方案的改进，步骤五包括：

将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；

置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

相应地，本发明还提供了一种非甾体抗炎药物-壳聚糖酰胺衍生物，其由上述合成方法制得。

实施本发明具有如下有益效果：

本发明将部分含羧基的非甾体抗炎药与壳聚糖连接在一起形成高分子复合物，即利用壳聚糖的分子结构上的活性基团-nh2和-oh（主要是-nh2），与非甾体抗炎药的-cooh在适当催化剂的催化作用下缩合酯化，合成非甾体抗炎药-壳聚糖衍生物，在现有技术基础上，创新合成方法，简化合成工艺，降低成本，有利于工业生产。

非甾体抗炎药-壳聚糖衍生物合成后，应具备一定的前药作用，进入体内经过代谢后分别释放出非甾体抗炎药和壳聚糖，将降低非甾体抗炎药常见的胃肠道副作用，另外，壳聚糖本身有胃黏膜保护作用，应可进一步减少或避免非甾体抗炎药的对消化道的刺激，从而减少非甾体抗炎药的副作用。

而且，本发明提供的是一类非甾体抗炎药与壳聚糖的合成方法，其中，非甾体抗炎药包括但不限于阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、罗非昔布等，可以扩大生产，适用于多种药物组合，满足不同场合的医药需求。

附图说明

图1是本发明合成方法的流程图；

图2是本发明合成产物的薄层层析图；

图3是本发明壳聚糖的ir图谱；

图4是本发明合成产物的ir图谱。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。

参见图1，本发明提供了一种非甾体抗炎药-壳聚糖的合成方法，包括：

一、在反应器皿中加入5~50ml二氯甲烷和0.5~5.0g壳聚糖，摇匀；

其中，所述二氯甲烷为无水二氯甲烷，本发明选用二氯甲烷，因为壳聚糖和多数非甾体抗炎药更易溶解其中，而且易挥发便于除去。

所述壳聚糖经过55~90℃的干燥处理，干燥时间为1~5小时。优选的，所述壳聚糖经过60~80℃的干燥处理，干燥时间为1~3小时。更佳的，所述壳聚糖经过65~75℃的干燥处理，干燥时间为1~2小时。所述壳聚糖经过特殊的干燥处理，可以最大限度除去其中水分，而又不会破坏其结构，有利于在无水情况下发生化学反应。

二、加入0.6~6.0g非甾体抗炎药以及1.0~10.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解；

其中，所述非甾体抗炎药含羧基，包括但不限于阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、罗非昔布等。

所述非甾体抗炎药经过55~90℃的干燥处理，干燥时间为1~5小时；所述活化好的3a分子筛经过90~130℃的干燥处理，干燥时间为5~25小时。

优选的，所述非甾体抗炎药经过60~80℃的干燥处理，干燥时间为1~3小时；所述活化好的3a分子筛经过100~120℃的干燥处理，干燥时间为10~20小时。

更佳的，所述非甾体抗炎药经过65~75℃的干燥处理，干燥时间为1~2小时；所述活化好的3a分子筛经过110℃的干燥处理，干燥时间为12~18小时。

所述非甾体抗炎药经过特殊的干燥处理，可以最大限度除去其中水分，而又不会破坏其结构，便于在无水条件下发生反应。

本发明加入活化好的3a分子筛，因为合成反应中可产生水分，3a分子筛可以随时吸收反应中产生的水分子，有利于反应进行。所述活化好的3a分子筛经过特殊的干燥处理，除去残留水分，更好地发挥吸水作用。

需要说明的是，3a分子筛，是一种碱金属硅铝酸盐。3a分子筛的孔径是0.3纳米，主要用于吸附水，不吸附直径大于0.3纳米的任何分子，具有快吸附速度、再生次数、抗碎强度及抗污染能力。

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入0.01~1g催化剂，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应12-72h。

具体的，所述催化剂包括n,n1-二环己基碳二亚胺0.3~4.9g及4-二甲氨基吡啶0.01~0.15g。由于壳聚糖作为高分子化合物与小分子的反应较难发生，本发明选择上述两种化合物作为催化剂，有利于发挥协同作用，使反应更容易发生。其中，n,n1-二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶保持特定的用量比，n,n1-二环己基碳二亚胺作为缩合脱水剂用量宜大，而4-二甲氨基吡啶作为主催化剂用量宜小。

本发明在冰水浴中加入催化剂，再缓慢升温至室温。合成反应温度为0℃-室温，合成反应时间为12-72h。合成温度设定为较低温度，可以避免更多副反应，而反应时间较长是因为反应发生难度较大，需要较长时间才可能完成。

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用二氯甲烷溶液洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

具体的，所述二氯甲烷的用量为1~10ml。由于二氯甲烷具有适中的溶解度，故本发明选用二氯甲烷进行洗涤，可以提高产物的得率。

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，再经干燥，得产物。

优选的，步骤五包括：

将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，得到胶状物。再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得片状的产物。

本发明经过特殊的干燥处理，即先加入干燥剂干燥，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，可以保证高分子产物能够被干燥。

本发明的反应式如下。

壳聚糖酰胺衍生物

其中，n=10³~10⁶。

下面对本发明所得产物做检测，具体如下：

1、薄层层析

将适量的非甾体抗炎药物、壳聚糖、产物溶于二氯甲烷，制成对照品和供试品溶液，在硅胶板gf254上点样，直径为1-2mm。以通过实验所确定的氯仿：甲醇：冰醋酸（5：10：1）为展开剂，在室温下，展开约7cm，取出晾干后，在uv灯下观察，可见三个斑点，请参见图2，图2是本发明所得产物的薄层层析图。图2所示的三个斑点，从左到右依次为非甾体抗炎药物、壳聚糖、产物。其中，非甾体抗炎药物的rf值约为0.71，壳聚糖的rf值约为0.87，产物的rf值约为0.79。三者的rf值不等，说明实验所得的产物不是非甾体抗炎药或壳聚糖，可能是非甾体抗炎药-壳聚糖衍生物。

2、产物的ir图谱及分析

图3、4分别表示的是壳聚糖和产物的ir图谱。由图3可知，壳聚糖在3449cm^-1处为-nh2和-oh的伸缩振动，1601、1261cm^-1分别为-nh2和-oh的变形振动。由图4可知，产物在1601cm^-1处的-nh2变形振动基本消失，且3449cm^-1处的-nh2伸缩振动明显减弱，说明-nh2已不存在；1578cm^-1处出现苯甲酰胺n-h弯曲振动，1606、1489、1452cm^-1分别出现苯环c=c吸收，749cm^-1处出现邻苯二取代吸收，以上数据表明，非甾体抗炎药物已经成功连接在壳聚糖的氨基上，产物可以确定为非甾体抗炎药物-壳聚糖酰胺衍生物。

本发明的关键点在于药物合成原料的品种、原料配比、溶剂选择、合成温度、合成时间、干燥技术及萃取技术，利用其协同作用，既可以简化合成工艺，又可以满足不同品种的非甾体抗炎药物的合成需求，适用于多种药物组合。

相应地，本发明还提供了一种非甾体抗炎药物-壳聚糖酰胺衍生物，其由上述合成方法制得。所述非甾体抗炎药物-壳聚糖酰胺衍生物具备一定的前药作用，进入体内经过代谢后分别释放出非甾体抗炎药和壳聚糖，将降低非甾体抗炎药常见的胃肠道副作用，另外，壳聚糖本身有胃黏膜保护作用，应可进一步减少或避免非甾体抗炎药的对消化道的刺激，从而减少非甾体抗炎药的副作用。

下面以具体实施例进一步阐述本发明

实施例1

一、在反应器皿中加入5ml无水二氯甲烷和0.5g壳聚糖，摇匀，其中，壳聚糖经过55℃的干燥处理，干燥时间为1小时；

二、加入0.6g非甾体抗炎药物以及1.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解，其中，非甾体抗炎药物经过55℃的干燥处理，干燥时间为1小时；活化好的3a分子筛经过90℃的干燥处理，干燥时间为5小时；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二环己基碳二亚胺0.3g及4-二甲氨基吡啶0.01g，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应12h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用1ml二氯甲烷洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

实施例2

一、在反应器皿中加入10ml无水二氯甲烷和1.0g壳聚糖，摇匀，其中，壳聚糖经过60℃的干燥处理，干燥时间为2小时；

二、加入1.0g非甾体抗炎药物以及2.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解，其中，非甾体抗炎药物经过65℃的干燥处理，干燥时间为2小时；活化好的3a分子筛经过100℃的干燥处理，干燥时间为10小时；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二环己基碳二亚胺0.5g及4-二甲氨基吡啶0.05g，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应20h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用2ml二氯甲烷洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

实施例3

一、在反应器皿中加入20ml无水二氯甲烷和2.0g壳聚糖，摇匀，其中，壳聚糖经过70℃的干燥处理，干燥时间为3小时；

二、加入2.0g非甾体抗炎药物以及3.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解，其中，非甾体抗炎药物经过80℃的干燥处理，干燥时间为3小时；活化好的3a分子筛经过110℃的干燥处理，干燥时间为15小时；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二环己基碳二亚胺1.0g及4-二甲氨基吡啶0.08g，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应25h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用3ml二氯甲烷洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

实施例4

一、在反应器皿中加入30ml无水二氯甲烷和4.0g壳聚糖，摇匀，其中，壳聚糖经过75℃的干燥处理，干燥时间为4小时；

二、加入4.0g非甾体抗炎药物以及6.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解，其中，非甾体抗炎药物经过75℃的干燥处理，干燥时间为4小时；活化好的3a分子筛经过110℃的干燥处理，干燥时间为20小时；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二环己基碳二亚胺2.5g及4-二甲氨基吡啶0.10g，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应35h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用7ml二氯甲烷洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

实施例5

一、在反应器皿中加入40ml无水二氯甲烷和3.0g壳聚糖，摇匀，其中，壳聚糖经过80℃的干燥处理，干燥时间为2小时；

二、加入5.0g非甾体抗炎药物以及8.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解，其中，非甾体抗炎药物经过80℃的干燥处理，干燥时间为2小时；活化好的3a分子筛经过120℃的干燥处理，干燥时间为18小时；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二环己基碳二亚胺3.0g及4-二甲氨基吡啶0.12g，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应60h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用8ml二氯甲烷洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

实施例6

一、在反应器皿中加入50ml无水二氯甲烷和5.0g壳聚糖，摇匀，其中，壳聚糖经过90℃的干燥处理，干燥时间为5小时；

二、加入6.0g非甾体抗炎药物以及10.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解，其中，非甾体抗炎药物经过90℃的干燥处理，干燥时间为5小时；活化好的3a分子筛经过130℃的干燥处理，干燥时间为25小时；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二环己基碳二亚胺4.9g及4-二甲氨基吡啶0.15g，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应72h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用10ml二氯甲烷洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

实施例7

一、在反应器皿中加入25ml无水二氯甲烷和3.5g壳聚糖，摇匀，其中，壳聚糖经过80℃的干燥处理，干燥时间为3小时；

二、加入3.5g非甾体抗炎药物以及9.0g活化好的3a分子筛，混合均匀并搅拌溶解，其中，非甾体抗炎药物经过80℃的干燥处理，干燥时间为3小时；活化好的3a分子筛经过110℃的干燥处理，干燥时间为25小时；

三、将反应器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二环己基碳二亚胺2.5g及4-二甲氨基吡啶0.05g，继续搅拌，缓慢升温至室温，反应50h；

四、将反应液过滤，去除分子筛和不溶物，滤渣用5ml二氯甲烷洗涤，滤液冷冻过夜，再过滤、洗涤，反复若干次至无沉淀析出；

五、将二氯甲烷溶液用蒸馏水反复洗涤萃取后，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂；置于室温下蒸发溶剂，再分别经过真空恒温干燥箱和真空冷冻干燥器干燥，得产物。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。