本发明属于药用辅料制备技术领域，具体涉及一种防潮稳定型薄膜包衣预混剂的制备方法。
背景技术：
随着药物制剂水平的提高，药用新辅料、新技术的不断应用，药品包衣也经历了糖包衣到薄膜包衣的演变。薄膜包衣是20世纪50年代初期开始发展的包衣技术，由于其具有稳定性好、包衣时间短、增重少、抗湿性好等优点，已逐渐代替糖衣。近年来，随着各种新型高分子聚合物出现和新颖的包衣设备问世，使其得到了普及和发展。薄膜包衣剂一般由成膜剂、增塑剂、固体添加剂和助剂等4部分组成，生产时将这几种物料按照一定的配方、比例和特定的生产工艺预先混合均匀，形成一个完整的生产物料，因此又称为薄膜包衣预混剂。
在薄膜包衣预混剂中，多种辅料并不是简单的混合，由于成膜材料、增塑剂以及着色剂的组合类型和配比的不同，都会对包衣剂的力学性质包括薄膜的抗拉强度、杨氏模量和玻璃转化温度等指标产生明显影响。
薄膜包衣预混剂分为水溶型和醇溶型两类，目前应用较广泛的属醇溶型薄膜包衣预混剂，但其制备时需要用不同浓度的乙醇作溶剂，如果所配包衣液固含量低则需要消耗大量溶剂，而且喷雾时间长；包衣液固含量高则会使包衣液黏度上升，稳定性差，使喷雾不易均匀而影响片面溶媒的挥发扩散，防潮效果差且易堵塞喷枪使喷雾无法正常进行。
因此，研究一种稳定性好、喷雾均匀、防潮效果好的薄膜包衣预混剂具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题：针对传统薄膜包衣预混剂稳定性差，喷雾不均匀，且防潮效果差的弊端，提供了一种防潮稳定型薄膜包衣预混剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
（1）按质量比1:2，分别称取芹菜和冬笋，加入榨汁机中榨汁后过滤，收集芹菜渣和冬笋渣，并混合得混合渣，按质量比1:8，将混合渣加入亚硫酸钠溶液中浸泡，浸泡后过滤得滤渣，将滤渣洗涤后放入真空干燥箱中干燥，干燥后放入粉碎机粉碎，过筛，得混合粉末；
（2）称取海藻酸钠加入海藻酸钠质量100～120倍去离子水，搅拌至溶解后得海藻酸钠溶液，向海藻酸钠溶液中加入混合粉末，加热后用氢氧化钠溶液调节三口烧瓶中物料ph为7.5～8.0；
（3）待调节ph后，加入二乙烯基苯，搅拌反应后冷却至室温并过滤，得反应固体，将反应固体洗涤后放入真空干燥箱中，干燥后即可得反应物；
（4）称取猪皮放入绞碎机中绞碎，得碎猪皮，按质量比1:5，将碎猪皮加入碳酸钠溶液中，加热后浸泡，过滤得浸泡后的碎猪皮，再按质量比1:5，将浸泡后的碎猪皮放入碳酸钠溶液中，浸泡后过滤，得脱脂后的碎猪皮；
（5）按质量比1:10将脱脂后的碎猪皮加入水中，混合后加热，保温后用纱布过滤得滤液，将滤液置于旋转蒸发仪中，旋转蒸发后得浓缩液；
（6）按重量份数计，分别选取20～30份浓缩液、40～50份反应物、5～7份透明质酸钠、10～15份乳糖、2～4份阿拉伯糖、0.2～0.4份叶黄素、5～10份玉米淀粉、20～30份羧甲基淀粉钠和60～70份纯水，混合后得浓缩液混合物；
（7）将浓缩液混合物加入分散机中，在2000～2200r/min转速下搅拌混合，得混合浆料，将混合浆料进行喷雾干燥，得干燥物，将干燥物加入粉碎机中粉碎，并过筛，即可得到防潮稳定型薄膜包衣预混剂。
步骤（1）中所述的亚硫酸钠溶液的质量分数0.1%，浸泡时间为40～50min。
步骤（2）中所述的去离子水的质量为海藻酸钠质量100～120倍。
步骤（2）中所述的混合粉末质量为海藻酸钠溶液质量20～30%，加热温度为70～80℃。
步骤（3）中所述的二乙烯基苯质量为海藻酸钠溶液质量1～3%。
步骤（4）中所述的碳酸钠溶液的质量分数为5%。
步骤（5）中所述的加热温度为90～95℃，保温时间为4～6h。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明选取芹菜和冬笋为主要原料，榨汁得渣后进行漂白、干燥、粉碎，将粉碎后的粉末与海藻酸钠，在二乙烯基苯为交联剂的条件下进行交联反应，海藻酸钠和纤维素之间相互穿插、缠绕并通过氢键相互作用，使制得的反应物表现出良好的生物相容性和生物可降解性；
（2）本发明从猪皮中提取得胶原蛋白，将胶原蛋白和反应物、透明质酸钠、乳糖等物质混合后，经喷雾干燥、粉碎、过筛后制得防潮稳定型薄膜包衣预混剂，制备得到的包衣预混剂在片芯的外周均匀地裹上一定厚度的衣膜，使之与外界隔离，从而达到掩盖不良气味、防潮、避光、隔离空气以及增加药物稳定性，控制药物在胃肠道的释放部位和释放速度，具有较好的防潮效果；
（3）本发明采用芹菜、冬笋和猪皮均为天然环保材料，安全环保，制备得到所得薄膜包衣预混剂加水得到的包衣液黏度适中，稳定性好，使用后喷雾均匀，厚度均一，喷涂后成膜快。
具体实施方式
按质量比1:2，分别称取芹菜和冬笋，加入榨汁机中榨汁5～10min，榨汁后过滤，收集芹菜渣和冬笋渣，并混合得混合渣，按质量比1:8，将混合渣加入质量分数0.1%亚硫酸钠溶液中浸泡40～50min后过滤得滤渣，将滤渣用去离子水洗涤3～5次，洗涤后放入真空干燥箱中，在70～80℃温度下干燥10～12h，干燥后放入粉碎机粉碎，并过120～150目筛，得混合粉末；称取3～5g海藻酸钠加入到1000ml三口烧瓶中，并向三口烧瓶中加入海藻酸钠质量100～120倍去离子水，搅拌至海藻酸钠溶解后得海藻酸钠溶液，向海藻酸钠溶液中加入海藻酸钠溶液质量20～30%混合粉末，将三口烧瓶放入水浴锅中，加热至70～80℃后用质量分数5%氢氧化钠溶液调节三口烧瓶中物料ph为7.5～8.0；待调节ph后，向三口烧瓶中加入海藻酸钠溶液质量1～3%二乙烯基苯，搅拌反应2～3h后冷却至室温并过滤，得反应固体，将反应固体用去离子水洗涤2～4次，洗涤后放入真空干燥箱中，在50～60℃温度下干燥6～7h，干燥后即可得反应物；称取300～500g猪皮放入绞碎机中绞碎5～10min，得碎猪皮，按质量比1:5，将碎猪皮加入到质量分数5%碳酸钠溶液中，加热至45～50℃后，浸泡1～2h，浸泡后过滤得浸泡后的碎猪皮，再按质量比1:5，将浸泡后的碎猪皮放入质量分数5%碳酸钠溶液中，浸泡40～50min后过滤，得脱脂后的碎猪皮；按质量比1:10将脱脂后的碎猪皮加入水中，混合后加热至90～95℃，保温4～6h后用纱布过滤得滤液，将滤液置于旋转蒸发仪中，在50～60℃温度下旋转蒸发1～2h，得浓缩液；按重量份数计，分别选取20～30份浓缩液、40～50份反应物、5～7份透明质酸钠、10～15份乳糖、2～4份阿拉伯糖、0.2～0.4份叶黄素、5～10份玉米淀粉、20～30份羧甲基淀粉钠和60～70份纯水，混合后放入分散机中，在2000～2200r/min转速下搅拌混合30～40min，得混合浆料，将混合浆料进行喷雾干燥，得干燥物，将干燥物加入粉碎机中粉碎，并过200～220目筛，即可得到防潮稳定型薄膜包衣预混剂。
实例1
按质量比1:2，分别称取芹菜和冬笋，加入榨汁机中榨汁5min，榨汁后过滤，收集芹菜渣和冬笋渣，并混合得混合渣，按质量比1:8，将混合渣加入质量分数0.1%亚硫酸钠溶液中浸泡40min后过滤得滤渣，将滤渣用去离子水洗涤3次，洗涤后放入真空干燥箱中，在70℃温度下干燥10h，干燥后放入粉碎机粉碎，并过120目筛，得混合粉末；称取3g海藻酸钠加入到1000ml三口烧瓶中，并向三口烧瓶中加入海藻酸钠质量100倍去离子水，搅拌至海藻酸钠溶解后得海藻酸钠溶液，向海藻酸钠溶液中加入海藻酸钠溶液质量20%混合粉末，将三口烧瓶放入水浴锅中，加热至70℃后用质量分数5%氢氧化钠溶液调节三口烧瓶中物料ph为7.5；待调节ph后，向三口烧瓶中加入海藻酸钠溶液质量1%二乙烯基苯，搅拌反应2h后冷却至室温并过滤，得反应固体，将反应固体用去离子水洗涤2次，洗涤后放入真空干燥箱中，在50℃温度下干燥6h，干燥后即可得反应物；称取300g猪皮放入绞碎机中绞碎5min，得碎猪皮，按质量比1:5，将碎猪皮加入到质量分数5%碳酸钠溶液中，加热至45℃后，浸泡1h，浸泡后过滤得浸泡后的碎猪皮，再按质量比1:5，将浸泡后的碎猪皮放入质量分数5%碳酸钠溶液中，浸泡40min后过滤，得脱脂后的碎猪皮；按质量比1:10将脱脂后的碎猪皮加入水中，混合后加热至90℃，保温4h后用纱布过滤得滤液，将滤液置于旋转蒸发仪中，在50℃温度下旋转蒸发1h，得浓缩液；按重量份数计，分别选取20份浓缩液、40份反应物、5份透明质酸钠、10份乳糖、2份阿拉伯糖、0.2份叶黄素、5份玉米淀粉、20份羧甲基淀粉钠和60份纯水，混合后放入分散机中，在2000r/min转速下搅拌混合30min，得混合浆料，将混合浆料进行喷雾干燥，得干燥物，将干燥物加入粉碎机中粉碎，并过200目筛，即可得到防潮稳定型薄膜包衣预混剂。
将本发明制得的防潮稳定型薄膜包衣预混剂添加至纯水中，控制薄膜包衣预混剂质量为纯水质量的12%，添加结束搅拌45min，得薄膜包衣液，将薄膜包衣液装入喷枪中，并调节喷枪垂直于包衣锅片床，控制枪床距离为24cm，随后将10kg片芯投入包衣锅内片床上，对片床升温至35℃后，控制喷枪流量为48g/min，出风温度为60℃，雾化压力为0.4mpa，锅转速为4r/min，对片芯进行喷雾56min，即可。本发明薄膜包衣预混剂天然防潮稳定性好，使用后喷雾均匀，经检测，本发明预混剂喷雾所得的包衣薄膜在相对湿度60%时的氧透过系数为0.08，保存48h后吸湿增重0.96%，且衣层牢固致密，无麻面、花面、杂色点，而传统阻断型包衣预混剂在相对湿度60%时的氧透过系数为0.12，保存48h后吸湿增重1.25%。
实例2
按质量比1:2，分别称取芹菜和冬笋，加入榨汁机中榨汁8min，榨汁后过滤，收集芹菜渣和冬笋渣，并混合得混合渣，按质量比1:8，将混合渣加入质量分数0.1%亚硫酸钠溶液中浸泡45min后过滤得滤渣，将滤渣用去离子水洗涤4次，洗涤后放入真空干燥箱中，在75℃温度下干燥11h，干燥后放入粉碎机粉碎，并过130目筛，得混合粉末；称取4g海藻酸钠加入到1000ml三口烧瓶中，并向三口烧瓶中加入海藻酸钠质量110倍去离子水，搅拌至海藻酸钠溶解后得海藻酸钠溶液，向海藻酸钠溶液中加入海藻酸钠溶液质量25%混合粉末，将三口烧瓶放入水浴锅中，加热至75℃后用质量分数5%氢氧化钠溶液调节三口烧瓶中物料ph为7.8；待调节ph后，向三口烧瓶中加入海藻酸钠溶液质量2%二乙烯基苯，搅拌反应3h后冷却至室温并过滤，得反应固体，将反应固体用去离子水洗涤3次，洗涤后放入真空干燥箱中，在55℃温度下干燥7h，干燥后即可得反应物；称取400g猪皮放入绞碎机中绞碎8min，得碎猪皮，按质量比1:5，将碎猪皮加入到质量分数5%碳酸钠溶液中，加热至48℃后，浸泡2h，浸泡后过滤得浸泡后的碎猪皮，再按质量比1:5，将浸泡后的碎猪皮放入质量分数5%碳酸钠溶液中，浸泡45min后过滤，得脱脂后的碎猪皮；按质量比1:10将脱脂后的碎猪皮加入水中，混合后加热至93℃，保温5h后用纱布过滤得滤液，将滤液置于旋转蒸发仪中，在55℃温度下旋转蒸发2h，得浓缩液；按重量份数计，分别选取25份浓缩液、45份反应物、6份透明质酸钠、13份乳糖、3份阿拉伯糖、0.3份叶黄素、8份玉米淀粉、25份羧甲基淀粉钠和65份纯水，混合后放入分散机中，在2100r/min转速下搅拌混合35min，得混合浆料，将混合浆料进行喷雾干燥，得干燥物，将干燥物加入粉碎机中粉碎，并过210目筛，即可得到防潮稳定型薄膜包衣预混剂。
将本发明制得的防潮稳定型薄膜包衣预混剂添加至纯水中，控制薄膜包衣预混剂质量为纯水质量的13%，添加结束搅拌52min，得薄膜包衣液，将薄膜包衣液装入喷枪中，并调节喷枪垂直于包衣锅片床，控制枪床距离为25cm，随后将10kg片芯投入包衣锅内片床上，对片床升温至40℃后，控制喷枪流量为49g/min，出风温度为63℃，雾化压力为0.5mpa，锅转速为5r/min，对片芯进行喷雾58min，即可。本发明薄膜包衣预混剂天然防潮稳定性好，使用后喷雾均匀，经检测，本发明预混剂喷雾所得的包衣薄膜在相对湿度60%时的氧透过系数为0.07，保存60h后吸湿增重1.05%，且衣层牢固致密，无麻面、花面、杂色点，而传统阻断型包衣预混剂在相对湿度60%时的氧透过系数为0.13，保存60h后吸湿增重1.29%。
实例3
按质量比1:2，分别称取芹菜和冬笋，加入榨汁机中榨汁10min，榨汁后过滤，收集芹菜渣和冬笋渣，并混合得混合渣，按质量比1:8，将混合渣加入质量分数0.1%亚硫酸钠溶液中浸泡50min后过滤得滤渣，将滤渣用去离子水洗涤5次，洗涤后放入真空干燥箱中，在80℃温度下干燥12h，干燥后放入粉碎机粉碎，并过150目筛，得混合粉末；称取5g海藻酸钠加入到1000ml三口烧瓶中，并向三口烧瓶中加入海藻酸钠质量120倍去离子水，搅拌至海藻酸钠溶解后得海藻酸钠溶液，向海藻酸钠溶液中加入海藻酸钠溶液质量30%混合粉末，将三口烧瓶放入水浴锅中，加热至80℃后用质量分数5%氢氧化钠溶液调节三口烧瓶中物料ph为8.0；待调节ph后，向三口烧瓶中加入海藻酸钠溶液质量3%二乙烯基苯，搅拌反应3h后冷却至室温并过滤，得反应固体，将反应固体用去离子水洗涤4次，洗涤后放入真空干燥箱中，在60℃温度下干燥7h，干燥后即可得反应物；称取500g猪皮放入绞碎机中绞碎10min，得碎猪皮，按质量比1:5，将碎猪皮加入到质量分数5%碳酸钠溶液中，加热至50℃后，浸泡2h，浸泡后过滤得浸泡后的碎猪皮，再按质量比1:5，将浸泡后的碎猪皮放入质量分数5%碳酸钠溶液中，浸泡50min后过滤，得脱脂后的碎猪皮；按质量比1:10将脱脂后的碎猪皮加入水中，混合后加热至95℃，保温6h后用纱布过滤得滤液，将滤液置于旋转蒸发仪中，在60℃温度下旋转蒸发2h，得浓缩液；按重量份数计，分别选取30份浓缩液、50份反应物、7份透明质酸钠、15份乳糖、4份阿拉伯糖、0.4份叶黄素、10份玉米淀粉、30份羧甲基淀粉钠和70份纯水，混合后放入分散机中，在2200r/min转速下搅拌混合40min，得混合浆料，将混合浆料进行喷雾干燥，得干燥物，将干燥物加入粉碎机中粉碎，并过220目筛，即可得到防潮稳定型薄膜包衣预混剂。
将本发明制得的防潮稳定型薄膜包衣预混剂添加至纯水中，控制薄膜包衣预混剂质量为纯水质量的13%，添加结束搅拌60min，得薄膜包衣液，将薄膜包衣液装入喷枪中，并调节喷枪垂直于包衣锅片床，控制枪床距离为26cm，随后将11kg片芯投入包衣锅内片床上，对片床升温至45℃后，控制喷枪流量为50g/min，出风温度为65℃，雾化压力为0.6mpa，锅转速为6r/min，对片芯进行喷雾60min，即可。本发明薄膜包衣预混剂天然防潮稳定性好，使用后喷雾均匀，经检测，本发明预混剂喷雾所得的包衣薄膜在相对湿度60%时的氧透过系数为0.06，保存72h后吸湿增重1.21%，且衣层牢固致密，无麻面、花面、杂色点，而传统阻断型包衣预混剂在相对湿度60%时的氧透过系数为0.14，保存72h后吸湿增重1.33%。