本发明属于药物制剂领域，涉及一种颗粒剂及其制备方法，特别是涉及一种阿奇霉素颗粒及其制备方法。
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：阿奇霉素为半合成的十五元环大环内酯类抗生素，其化学名称为:(2r，3s，4r，5r，8r，10r，11r，12s，13s，14r)-13-[(2，6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-α-l-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。临床上用于治疗化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。急性咽炎、急性扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、急慢性支气管炎、尿道炎、宫颈炎、皮肤软组织感染等为常见感染性疾病，严重影响患者的身心健康、工作、生活和学习。现代药理学研究表明，阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50s亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于rna的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4-8倍，对流感杆菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是红霉素的2-4倍，对大肠杆菌也有一定的抗菌作用。阿奇霉素具有二碱价双亲的特性，大大增强了在酸中的稳定性，提高了药物的生物利用度。阿奇霉素具有疗效好，毒副作用低，加上其优良的药代动力学特点，因此，阿奇霉素已被广泛用于临床，而且用量呈逐年上升趋势。但阿奇霉素味极苦，且苦味十分难掩盖，又难溶于水，使得患者尤其是儿童服药的依从性差，如何掩盖阿奇霉素的苦味和提高病人依从性，从而提高阿奇霉素口服制剂的药效是研究方向。常规的做法是利用甜味剂方法和食用香精来掩盖苦味，但是效果不明显。随后开发的阿奇霉素包衣片，如阿奇霉素肠溶制剂，虽然能很好地将药物苦味和用药者的味蕾直接隔离，但是由于药物被隔离层和肠溶层包裹后，崩解时间过长导致药物的生物利用度降低，药效缓慢，而且坚硬的包衣外表也不适合儿童、老人服用，无法满足目前的临床要求。以上
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内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述
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不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。技术实现要素：本发明针对上述问题，提供一种阿奇霉素颗粒及其制备方法。本发明阿奇霉素颗粒可有效掩盖阿奇霉素的特殊苦味，崩解迅速，并具有较好的混悬性，同时可明显降低阿奇霉素的引湿性，改善并能提高阿奇霉素的稳定性，吸收较快，疗效迅速，使用方便。本发明制备方法操作简单，比较容易实现产业化生产。本发明采用的技术方案如下：一种阿奇霉素颗粒，包括以下重量份的组分：阿奇霉素80-120份、壳聚糖240-360份、蔗糖300-500份、羧甲淀粉钠15-25份、羟丙基纤维素10-20份、甜菊素15-25份、十二烷基硫酸钠0.8-1.2份。以上所述阿奇霉素颗粒，最佳优选包括以下重量份的组分：阿奇霉素100份、壳聚糖300份、蔗糖400份、羧甲淀粉钠20份、羟丙基纤维素15份、甜菊素20份、十二烷基硫酸钠1.0份。一种以上所述阿奇霉素颗粒的制备方法，包括以下步骤：s1：分别取以下组分：阿奇霉素、壳聚糖、蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，粉碎过100目筛，备用；s2：按以下重量份分别称取步骤s1项下备用组分：阿奇霉素80-120份、壳聚糖240-360份、蔗糖300-500份、羧甲淀粉钠15-25份、羟丙基纤维素10-20份、甜菊素15-25份、十二烷基硫酸钠0.8-1.2份；s3：制备阿奇霉素微囊；s4：往步骤s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，混匀，再加适量50％乙醇混匀，过20目筛制粒，55-65℃烘干、过20目筛整粒、分装，即得所述阿奇霉素颗粒。以上所述步骤s3项下阿奇霉素微囊的制备方法为：t1：取壳聚糖，加醋酸溶液使溶解成胶液；t2：将阿奇霉素加司盘-80湿润后，加入壳聚糖的醋酸胶液中，均质器搅拌均匀并加热，使阿奇霉素充分混溶于壳聚糖溶液中，制成混悬液；t3：往步骤t2的混悬液中加入饱和硫酸钠溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；t4：在步骤t3的微囊溶液中加入2倍体积的醋酸溶液，并用40％氢氧化钠溶液调ph值8-9，固化；t5：微囊经步骤t4固化处理后，分离固液相，固相用水洗涤至无醋酸，过滤，烘干，即得微囊。进一步地，以上所述阿奇霉素微囊的制备方法中步骤t1所述醋酸溶液的浓度为2％，其加入体积量为壳聚糖重量的3-5倍；步骤t2所述司盘-80的浓度为3-5％，均质器搅拌的速度为500-700rpm，加热温度至60-70℃；步骤t4所述醋酸溶液浓度为1％；步骤t5所述烘干温度为50-60℃。本发明的有益效果为：1、本发明以壳聚糖作为囊材制备的阿奇霉素微囊，能有效掩盖阿奇霉素的特殊苦味，提高依从性，更易被儿童所接受。2、本发明可明显降低阿奇霉素颗粒的引湿性，使药物生产及贮存过程不易受潮变质，提高了阿奇霉素微囊的的稳定性。3、本发明阿奇霉素颗粒，崩解迅速，并具有较好的混悬性，吸收较快，疗效迅速，使用方便。4、本发明阿奇霉素制备方法简单、对生产设备无特殊要求、容易操作、耗能低、省时、生产成本低，容易实现工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但不限制本发明的保护范围和应用范围：一、阿奇霉素微囊制备工艺条件筛选1、溶剂系统的选择壳聚糖溶于甲酸、乙酸等溶液中，本发明采用ph＜6.5的水溶液作为壳聚糖的溶剂系统，经过试验考察，本发明最终选择2％的醋酸溶液作为壳聚糖的溶剂系统。本发明还考察了不同的壳聚糖:2％醋酸溶液(w:v)制备微囊的情况，试验中固定囊心与囊材比为1:3、司盘-80用量为3％、成囊温度为60℃、搅拌速度为500rpm，以载药量、包封率为评价指标，结果见表1。表1不同壳聚糖:溶剂系统(w:v)制备胶囊的情况由表1可知，当壳聚糖:2％醋酸溶液(w:v)为1:3到1:5时，也就是说当2％醋酸溶液的加入体积量为壳聚糖重量的3-5倍时，包封率与载药量均较高，故选择2％醋酸溶液的加入体积量为壳聚糖重量的3-5倍。2、囊心与囊材质量比的选择囊心与囊材的质量比为微囊载药量和包封率的主要影响因素。试验中固定壳聚糖:溶剂系统(1:4)、司盘-80用量为3％、成囊温度为60℃、搅拌速度为500rpm，以载药量、包封率为评价指标，考察了囊心与囊材比为1:2、1:3、1:4、1:5制备微囊的情况，结果见表2。表2不同阿奇霉素:壳聚糖(w:w)制备胶囊的情况由表2可知，当阿奇霉素:壳聚糖(w:w)为1:3时，包封率与载药量均最高，故选择囊心与囊材的质量比为1:3。3、成囊温度的选择成囊温度同样为微囊载药量和包封率的主要影响因素。试验中固定壳聚糖:溶剂系统(1:4)、囊心与囊材比为1:3、司盘-80用量为3％、搅拌速度为500rpm，以外观性状为评价指标，考察了不同成囊温度制备微囊的情况，结果见表3。表3不同成囊温度制备胶囊的情况由表3可知，当成囊温度为60-70℃时，制备的微囊外观性状较好，故本发明选择成囊温度为60-70℃。4、搅拌速度的选择搅拌速度同样为微囊载药量和包封率的主要影响因素。试验中固定壳聚糖:溶剂系统(1:4)、司盘-80用量为3％、囊心与囊材比为1:3、成囊温度为65℃，以外观性状为评价指标，考察了不同搅拌速度制备微囊的情况，结果见表4。囊心与囊材比为1:3、司盘-80用量为3％、成囊温度为60℃、搅拌速度为500rpm表4不同搅拌速度制备微囊的情况由表4可知，当搅拌速度为500-700rpm时，制备的微囊外观性状较好，故选择搅拌速度为500-700rpm。5、司盘-80浓度的选择司盘-80有助于降低微囊的粘连程度，使微囊的流动性好。试验中固定壳聚糖:溶剂系统(1:4)、囊心与囊材比为1:3、成囊温度为65℃、搅拌速度为600rpm，以载药量、包封率为评价指标，考察了不同司盘-80浓度制备微囊的情况，结果见表5。表5不同司盘-80浓度制备微囊的情况由表5可知，司盘-80浓度为3-5％时，载药量、包封率均较高，故选择司盘-80浓度为3-5％。二、阿奇霉素颗粒的制备方法实施例1一种阿奇霉素颗粒的制备方法，包括以下步骤：s1：分别取以下组分：阿奇霉素、壳聚糖、蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，粉碎过100目筛，备用；s2：按以下重量份分别称取步骤s1项下备用组分：阿奇霉素8kg、壳聚糖24kg、蔗糖30kg、羧甲淀粉钠1.5kg、羟丙基纤维素1kg、甜菊素1.5kg、十二烷基硫酸钠0.08kg；s3：制备阿奇霉素微囊：取称量好的壳聚糖，加入体积量为壳聚糖重量的3倍的2％醋酸溶液使溶解成胶液；将阿奇霉素加3％司盘-80湿润后，加入壳聚糖的醋酸胶液中，均质器以500rpm的速度搅拌均匀并加热至60℃，使阿奇霉素充分混溶于壳聚糖溶液中，制成混悬液；往混悬液中加入饱和硫酸钠溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；在微囊溶液中加入2倍体积的1％醋酸溶液，并用40％氢氧化钠溶液调ph值8，固化；微囊经固化处理后，分离固液相，固相用水洗涤至无醋酸，过滤，50℃烘干，即得微囊。s4：往步骤s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，混匀，再加适量50％乙醇混匀，过20目筛制粒，55℃烘干、过20目筛整粒、分装，即得所述阿奇霉素颗粒。实施例2一种阿奇霉素颗粒的制备方法，包括以下步骤：s1：分别取以下组分：阿奇霉素、壳聚糖、蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，粉碎过100目筛，备用；s2：按以下重量份分别称取步骤s1项下备用组分：阿奇霉素12kg、壳聚糖36kg、蔗糖50kg、羧甲淀粉钠2.5kg、羟丙基纤维素2kg、甜菊素2.5kg、十二烷基硫酸钠0.12kg；s3：制备阿奇霉素微囊：取称量好的壳聚糖，加入体积量为壳聚糖重量的5倍的2％醋酸溶液使溶解成胶液；将阿奇霉素加5％司盘-80湿润后，加入壳聚糖的醋酸胶液中，均质器以700rpm的速度搅拌均匀并加热至70℃，使阿奇霉素充分混溶于壳聚糖溶液中，制成混悬液；往混悬液中加入饱和硫酸钠溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；在微囊溶液中加入2倍体积的1％醋酸溶液，并用40％氢氧化钠溶液调ph值9，固化；微囊经固化处理后，分离固液相，固相用水洗涤至无醋酸，过滤，60℃烘干，即得微囊。s4：往步骤s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，混匀，再加适量50％乙醇混匀，过20目筛制粒，65℃烘干、过20目筛整粒、分装，即得所述阿奇霉素颗粒。实施例3一种阿奇霉素颗粒的制备方法，包括以下步骤：s1：分别取以下组分：阿奇霉素、壳聚糖、蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，粉碎过100目筛，备用；s2：按以下重量份分别称取步骤s1项下备用组分：阿奇霉素10kg、壳聚糖30kg、蔗糖40kg、羧甲淀粉钠2kg、羟丙基纤维素1.5kg、甜菊素1kg、十二烷基硫酸钠0.1kg；s3：制备阿奇霉素微囊：取称量好的壳聚糖，加入体积量为壳聚糖重量的4倍的2％醋酸溶液使溶解成胶液；将阿奇霉素加4％司盘-80湿润后，加入壳聚糖的醋酸胶液中，均质器以600rpm的速度搅拌均匀并加热至65℃，使阿奇霉素充分混溶于壳聚糖溶液中，制成混悬液；往混悬液中加入饱和硫酸钠溶液使其凝聚成囊，制得微囊溶液；在微囊溶液中加入2倍体积的1％醋酸溶液，并用40％氢氧化钠溶液调ph值8.5，固化；微囊经固化处理后，分离固液相，固相用水洗涤至无醋酸，过滤，55℃烘干，即得微囊。s4：往步骤s3制得的微囊中加入蔗糖、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、甜菊素、十二烷基硫酸钠，混匀，再加适量50％乙醇混匀，过20目筛制粒，60℃烘干、过20目筛整粒、分装，即得所述阿奇霉素颗粒。三、阿奇霉素微囊的质量评价1、测定阿奇霉素微囊的包封率和载药量采用紫外分光光度法检测。包封率＝微囊内的阿奇霉素的量/投药量×100％。以阿奇霉素为对照品，用甲醇稀释至500mg/l。分别取上述本发明实施例1-3制备的阿奇霉素微囊，置研钵中研细，精密称取细粉约50mg，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声波处理30min，再用甲醇定容，摇匀，过滤，取续滤液。在210nm处测定吸光度，然后计算包封率和载药量，结果见表6。表6实施例1-3阿奇霉素微囊的包封率、载药量情况实施例包封率(％)载药量(％)实施例191.2566.03实施例291.3466.28实施例390.9865.94从表6可以看出，本发明实施例的阿奇霉素微囊的包封率均达到90％以上，载药量均达65％以上，说明本发明制备的阿奇霉素微囊药物包封率和载药量均较好。2、阿奇霉素微囊稳定性考察将上述本发明实施例1-3制备的阿奇霉素微囊，分别用铝塑复合膜包装好，置稳定性加速试验箱内试验:温度：40±2℃，相对湿度：75±5％，加速试验3个月，分别于第0、1、2、3个月取样品考察外观性状、载药量等指标，结果见表7。表7微囊稳定性考察结果表时间外观性状载药量(％)0无粘连，颗粒圆整、均匀66.121无粘连，颗粒圆整、均匀65.972无粘连，颗粒圆整、均匀66.013无粘连，颗粒圆整、均匀65.89结果表7表明：本发明实施例1-3制备的阿奇霉素微囊在温度：40±2℃，相对湿度：75±5％的条件下放置3个月，各项指标均符合规定，与0月时的样品比较，均无明显变化，说明本发明制备的阿奇霉素微囊质量较为稳定。四、阿奇霉素颗粒的稳定性考察将上述本发明实施例1-3样品分别用铝塑复合膜包装好，置稳定性加速试验箱内试验:温度：40±2℃，相对湿度：75±5％，加速试验3个月，同时以市售阿奇霉素颗粒做对照。分别于第0、1、2、3取样品考察外观性状、水分、口感等指标，结果见表8。表8阿奇霉素颗粒稳定性考察结果表由表8结果可知，本发明实施例1-3样品较市售阿奇霉素颗粒口感好，说明本发明阿奇霉素颗粒有效掩盖了阿奇霉素的苦味，提高了患者的依从性；在温度：40±2℃，相对湿度：75±5％的条件下加速试验3个月后，本发明实施例1-3样品外观性状、口感、水份等与0月比均无明显变化，而市售阿奇霉素颗粒的水份变化较大，说明本发明阿奇霉素颗粒质量较为稳定。以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。当前第1页12