双氯芬酸钠多单元缓释微丸片的制作方法

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双氯芬酸钠多单元缓释微丸片及其制备方法。
背景技术：
：双氯芬酸钠是非甾体类抗炎药物，其在临床上用于治疗各种风湿、类风湿性关节炎、神经炎、关节强直性脊柱炎和癌症手术后引起的各种疼痛以及各种原因引起的发热等。虽然其具有疗效好，副作用低等特点，但因其口服吸收迅速，生物半衰期较短，t1/2约为1.5h，普通片剂常需日服3-4次才能维持药效，因而导致体内血药浓度产生峰谷现象。现在市场上已有可接受的缓释片以及缓释胶囊等。中国专利cn1460470公布了一种以生物骨架膜为载体的双氯芬酸钠缓释制剂，这种缓释制剂固然具有优越的生物相容性，但因其无法分割性，无法提供临床更为优越的剂量方案，仍旧存在一些不良的安全隐患。中国专利cn105534940a公布了一种双氯芬酸钠缓释片组合物以及制备方法，其以蜡质材料为粘合剂，以离子交换树脂为骨架材料，采用热熔包裹工艺生产非溶蚀性骨架缓释片，此发明工艺较为复杂，生产成本代价较高。将双氯芬酸钠制备成多单元缓释微丸片有望克服以上不足。多单元系统例如微丸能够被填充在胶囊中或者压片而实现口服吸收的需要，但是相比胶囊制剂或者普通缓释制剂形式，多单元制剂表现出更好的优势，（1）微丸片具有一定的机械硬度，既方便携带，也利于分割，并且分割后溶出行为依旧保持着缓释的效应；（2）多单元片剂能够反映出更好的生物利用度，因其在胃肠道中迅速崩解成小单元，扩大了与胃肠道的接触面积，并且同时也降低了因个人差异而带来的个体化差异化隐患；（3）通常胶囊的生产需要进行药物胶囊的填充，微丸片的出现，减少了生产上胶囊灌装的步骤，既降低了生产成本，又提高了生产效率。多单元微丸片剂由于微丸压片时压力对微丸缓释衣膜具有一定的破坏作用，一旦微丸的缓释衣膜被破坏，最终片剂的溶出行为或许就同微丸的溶出行为有巨大的差别，因此调整压片时的压力，以及所选择的缓冲辅料的可压性等工艺的诸多难题在一定程度上限制了此类制剂的广泛应用，目前只有少量的品种上市，如兰索拉唑多单元片剂(prevacid@solutabtm,15/30mg),安非他明缓释型口服崩解片（adzenysxr-odt,3.1/9.4/15.7/18.8mg），酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂（beloc-zoktm,50mg）。从上述上市品种分析，国外上市的微丸片载药量较低，一般是考虑到微丸比较小，挤出滚圆时挤出孔的孔径越小，微丸挤出时阻力越大，因此需要添加大量的赋形剂来形成大小、硬度均合适的微丸，并且微丸的粒径越小，包衣后压片所受到的单向压力越小，进一步减小了压力对其缓释衣层的破坏。压力的选择对缓释微丸片的形成是一个极大的挑战，使用普通的缓释材料，形成的缓释微丸缓释层较脆，塑变形较差，与缓冲辅料压片时，会造成微丸的破裂以及粘连，并且普通的缓冲辅料粉末直压的可压性都不理想，要想收获理想的微丸片，不但微丸缓释衣膜的可塑性要优越，所选用的缓冲辅料可压性也要相应的提高，这样才可以在最适当的的压力下，制备出硬度合适的片剂。因此，多单元双氯芬酸钠缓释微丸片处方工艺的关键参数需要精确控制，处方设计需要进行详细的实验和筛选。技术实现要素：基于目前技术背景，本发明的目的在于提供一种新型的双氯芬酸钠缓释制剂，其避免了传统缓释制剂的突释或延迟释放的缺点，显示出多单元制剂的优点，个别单元的破坏不会影响整个制剂的特性，因此药物的缓释更可控，而且保证多单元微丸片与单单元的微丸释放特性一致。为了解决上述问题，本发明通过处方筛选和挤出滚圆技术制备双氯芬酸钠微丸，药物形成规则的小单元可以使单元微丸在消化道内分布更均匀，并且伴随着其表面积的增加，减少了药物对胃肠道的刺激，降低了其不良反应，提高了药物的生物利用度；通过筛选缓释包衣材料，运用流化床包衣技术制得双氯芬酸钠缓释微丸，即使个别单元包衣失败也不会影响整个药物的释放行为；另外，将多单元微丸制剂与一定的填充辅料混合压制成片，便于患者携带服用，增加其顺应性。具体技术方案如下：本发明所述双氯芬酸钠多单元缓释微丸片是由包含缓释包衣膜的双氯芬酸钠微丸和填充辅料压片而成。含药微丸的重量百分比如下:其中填充剂选自微晶纤维素、乳糖和淀粉中的一种或几种，其中每1g干物料含粘合剂0.2-3ml。粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或两种，缓释膜的重量百分比如下：缓释材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰化单甘油酯和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种；抗黏剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯；颜料选自钛白粉；由以上组份配比制备出双氯芬酸钠缓释微丸单元。压片时双氯芬酸钠缓释微丸单元与填充辅料的重量百分比如下：所述填充剂为微晶纤维素、淀粉和乳糖中的一种或几种；粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或两种，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅和硬脂酸中的一种或几种，其中填充辅料占总片重的40%-60%。本发明双氯芬酸钠多单元微丸缓释片的制备过程包括一下几个部分：将双氯芬酸钠与填充剂混合后过80目筛，加入粘合剂，调整湿法制粒机参数，制备软材，用挤出滚圆机制备含药微丸，将制备好的微丸于40℃的流化床中干燥，筛分得到不同粒径的含双氯芬酸钠药物的微丸。取上述制备的适宜粒径的双氯芬酸钠含药微丸，流化床于24-30℃条件下进行缓释层包衣，包衣增重为10%-30%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。取双氯芬酸钠缓释微丸与填充辅料18目筛湿法制粒，40℃烘箱干燥，再用18目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压制成片，得到双氯芬酸钠多单元缓释微丸片。本发明所制备的多单元双氯芬酸钠缓释微丸片是由多单元微丸系统构成的制剂，是一种骨架型缓释制剂。可以在消化道中迅速崩解成为独立的微丸小单元，这些微丸单元可以在胃肠道内达到12h缓释的效果。制备的双氯芬酸钠多单元缓释微丸片在胃肠道内分布面积大，不受胃排空的影响，药物的生物利用度高。同时，双氯芬酸钠可以治疗关节炎等慢性病，将其制备成缓释片，避免了传统制剂的突释效应，使药物的缓释参数更可控，同时多单元微丸片即使再分也不会影响药物的释放特性，提供给临床更加灵活的给药方案。本发明所制备的双氯芬酸钠缓释微丸片既克服了专利cn1460470无法分割的缺点，又弥补了cn105534940a的不足，因微丸片的形成最后只需要普通的压片机即可实现，无需增加额外较昂贵的机器，减少了生产成本，更利于规模化生产。附图说明图1为市售双氯芬酸钠缓释片与本发明制得的双氯芬酸钠缓释微丸及本发明制得的双氯芬酸钠缓释微丸片的释放曲线；图中，图2为本发明制得的双氯酚酸缓释微丸片与1/4片和1/2片的释放曲线；图中，图3为实施例1、2、3双氯芬酸钠多单元缓释微丸片的释放曲线；图中，图4为实施例4、5、6双氯芬酸钠多单元缓释微丸片的释放曲线；图中，图5为实施例7、8、9双氯芬酸钠多单元缓释微丸片的释放曲线；图中，。具体实施方式通过以下的实施来进一步阐明双氯芬酸钠多单元缓释微丸片以及制备方法。实施例1称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素20g，乳糖200g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min，滚圆速度1000r/min，流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h，风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm,控制包衣增重27%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液配比：称取双氯芬酸钠微丸30g，微晶纤维素20g，乳糖8g，pvpk30质量百分比5%溶液16g，18目筛制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图3所示。实施例2称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素150g，乳糖90g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min，滚圆速度1000r/min，流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h,风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm,控制包衣增重29%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液配比：缓释材料丙烯酸树脂14.5%增塑剂柠檬酸三乙酯5%抗黏剂滑石粉10.5%水余量称取双氯芬酸钠微丸30g，微晶纤维素10g，乳糖18g，pvpk30质量百分比5%溶液12g，18目筛制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图3所示。实施例3称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素90g，乳糖150g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min，滚圆速度1000r/min，流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h，风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm,控制包衣增重25%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液配比：缓释材料丙烯酸树脂10.5%抗黏剂滑石粉12.5%水余量称取双氯芬酸钠微丸30g，微晶纤维素10g，乳糖18g，pvpk30质量百分比5%溶液12g，18目筛制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图3所示。实施例4称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素90g，乳糖150g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min，滚圆速度1000r/min，流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h，风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm,控制包衣增重27%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液配比：缓释材料丙烯酸树脂12.5%增塑剂柠檬酸三乙酯3%抗黏剂滑石粉12.5%水余量称取双氯芬酸钠微丸30g，微晶纤维素14g，乳糖14g，pvpk30质量百分比5%溶液13g，18目筛制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图4所示。实施例5称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素90g，乳糖150g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min，滚圆速度1000r/min，流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h，风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm,控制包衣增重27%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液的配比：缓释材料丙烯酸树脂12.5%抗黏剂滑石粉12.5%水余量称取双氯芬酸钠微丸30g，微晶纤维素14g，乳糖14g，pvpk30质量百分比5%溶液13g，18目筛制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图4所示。实施例6称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素90g，乳糖150g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min，滚圆速度1000r/min，流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h，风机频率26.5hz，物料温度34℃，包衣液流速2rpm,控制包衣增重10%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液的配比：缓释材料乙基纤维素10%增塑剂柠檬酸三乙酯10%抗黏剂滑石粉6%水余量称取双氯芬酸钠微丸30g，微晶纤维素28g，pvpk30质量百分比5%溶液18g，18目筛制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸镁1g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图4所示。实例7称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素90g，乳糖150g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min,滚圆速度1000r/min,流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h,风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm,控制包衣增重25%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液的配比：缓释材料丙烯酸树脂12.5%抗黏剂滑石粉10.5%水余量称取双氯芬酸钠微丸30g，微晶纤维素14g，乳糖14g，pvpk30质量百分比5%溶液13g，18目筛制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图5所示。实例8称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素90g，乳糖150g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min,滚圆速度1000r/min,流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h,风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm，控制包衣增重25%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液的配比：缓释材料丙烯酸树脂12.5%抗黏剂滑石粉12.5%水余量称取双氯芬酸钠微丸36g，微晶纤维素12g，乳糖12g，pvpk30质量百分比5%溶液10g，18目筛湿法制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50片，释放曲线如图5所示。实例9称取双氯芬酸钠60g，微晶纤维素90g，乳糖150g，通过80目筛混合后，转移至湿法制粒机内，调整参数，加入羟丙甲e15质量百分比1%的水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备双氯芬酸钠含药微丸，其中挤出筛网孔径0.5mm，挤出速度20r/min，滚圆速度1000r/min，流化床40℃干燥，筛取30-40目含药微丸备用。将筛选好的双氯芬酸钠微丸置于流化床中，配制包衣液，调整进风量130m3/h,风机频率26.5hz，物料温度28℃，包衣液流速2rpm，控制包衣增重25%，制得双氯芬酸钠缓释微丸。包衣液的配比：缓释材料丙烯酸树脂12.5%抗黏剂滑石粉12.5%水余量称取双氯芬酸钠微丸24g，微晶纤维素17g，乳糖17g，pvpk30质量百分比5%溶液15g，18目筛湿法制粒，40℃烘箱干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸0.6g，混合后压片，片剂硬度6kg，压制50g，释放曲线如图5所示。当前第1页12