本发明为医药
技术领域：
，涉及了一种治疗黄斑变性的药物组合物，此药物组合物为以菊糖为主要活性成分的药物组合物。
背景技术：
：年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，amd)是一种随年龄增长而发病率逐渐上升的黄斑疾病，主要由视网膜色素上皮细胞和视网膜退行性病变而引起的不可逆性的中心视力下降或丧失。在百分之十的黄斑变性病人中，负责供应营养给视网膜的微血管会出现渗漏，甚至形成疤痕，新生的不正常血管亦很常见，血管渗漏的液体会破坏黄斑，引起视物变形，视力下降，过密的疤痕引致中心视力显著下降，影响生活质量，甚至变盲，有时，黄斑变性也可由外伤、感染或炎症引起，此病还有一定的遗传因素。总之，其主要与黄斑区长期慢性光损伤，脉络膜血管硬化，视网膜色素上皮细胞老化有关。在西方国家，黄斑变性是造成50岁以上人群失明的主要原因，在美国黄斑变性导致的失明比青光眼、白内障和糖尿性视网膜病变这三种常见病致盲人数总和还要多。在中国黄斑变性发病率也不低，60-69岁发病率为6.04％-11.19％。随着中国人口老龄化的加快，该病有明显的上升趋势，但是一般人对黄斑变性的认识与关注却不够。近年来，黄斑变性药物的开发逐渐得到重视，但国内外均还没有找到效果十分理想，安全性又很好的药物。菊糖，又称为菊粉，主要成分是一类结构相似的多聚糖。菊糖在自然界中分布十分广泛，人们日常食用的植物：洋葱、大蒜、香蕉、小麦等都含有菊糖，细菌和真菌中也含有菊糖，然而，在自然界中菊糖主要存在于菊科植物中，是目前发现的少有的几种可溶性膳食纤维，作为药品及保健品安全性极高。众多报道认为，菊糖具有促进新陈代谢、改善血管障碍、改善肠道微环境、调节血脂、降低血糖、预防肥胖、促进矿物质吸收和维生素代谢等生理活性。虽然菊糖具有较多的活性和作用，但尚未见有可用于眼底黄斑变性治疗的文献报道。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种药物组合物，该组合物可用于治疗、预防或改善黄斑变性。本发明中的药物组合物为含有以菊糖为主要活性成分的药物组合物。优选的是，菊糖可以为菊芋菊糖或菊苣菊糖。优选的是，所述药物组合物中除了含有主要的活性成分菊糖外，还可以含有药学上可接受的辅料。本发明所述的治疗黄斑变性的药物组合物，药物组合物可以是制备成药物制剂，优选为片剂、胶囊剂、滴眼剂、眼膏剂，更优选为片剂、胶囊剂。所述的治疗黄斑变性的药物组合物，所述的药物制剂为包括，以重量比计算，菊芋菊糖1-50份，辅料50-99份，优选为菊芋菊糖10-20份，辅料80-90份。所述的片剂包括，以重量比计算，菊糖1-50份，填充剂45-85份，崩解剂5-20份，粘合剂、甜味剂等适量，优选为菊糖12份，填充剂75份，崩解剂10份，粘合剂、甜味剂等适量。优选的是，上述填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；粘合剂乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，甜味剂为天冬酰苯丙氨酸甲酯、环己基氨基磺酸钠、甜菊糖、麦芽糖中的一种或多种；还可以含有润滑剂，为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或多种。所述的胶囊剂包括，以重量比计算，菊糖2-16份，填充剂60-90份，润滑剂0.5-1份，其他适量。优选的是，上述填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。临床试验表明本发明中的药物组合物对黄斑变性具有明显的治疗效果。本发明中的药物组合物在治疗黄斑变性方面具有如下特点：1、疗效确切。目前，黄斑变性还没有明确的治疗方法来提高视力或防止视力恶化，但是本发明所制备的药物组合物对黄斑变性具有很好的疗效。在患者的临床试用实验研究中，在视力提高，自觉症状消失，amsier表检查恢复正常等方面菊糖的效果显著的优于杞菊地黄丸。2、安全性高，毒副作用小。本发明药物组合物所含活性成分菊糖，急毒性试验表明，毒副作用小，安全性高。具体实施例以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。在本发明的内容、精神和/或范围内，对本发明技术特征的替换和/或组合，对本领域的技术人员来说都是显而易见，且包含在本发明之中的。实施例1一种治疗黄斑变性的片剂菊芋菊糖1mg大豆低聚糖30mg微晶纤维素50mg乳糖35mg交联聚维酮20mg天冬酰苯丙氨酸甲酯8mg羟甲基纤维素钠2mg制备工艺：将上述原料混合均匀，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入滑石粉0.7％混匀，压片机上压制成片。实施例2一种治疗黄斑变性的片剂菊苣菊糖10mg微晶纤维素45mg乳糖40mg交联聚维酮5mg天冬酰苯丙氨酸甲酯3mg羟甲基纤维素钠2mg制备工艺：将上述原料混合均匀，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入滑石粉1％混匀，压片机上压制成片。实施例3一种治疗黄斑变性的片剂菊芋菊糖12mg微晶纤维素30mg乳糖45mg交联聚维酮10mg天冬酰苯丙氨酸甲酯2mg羟甲基纤维素钠2mg制备工艺：将上述原料混合均匀，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁0.7％混匀，压片机上压制成片。实施例4一种治疗黄斑变性的片剂菊苣菊糖50mg大豆低聚糖5mg微晶纤维素20mg乳糖25mg交联聚维酮15mg天冬酰苯丙氨酸甲酯3mg羟甲基纤维素钠2mg制备工艺：将上述原料混合均匀，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁1％混匀，压片机上压制成片。实施例5一种治疗黄斑变性的片剂菊芋菊糖40mg大豆低聚糖20mg微晶纤维素60mg乳糖20mg交联聚维酮20mg天冬酰苯丙氨酸甲酯3mg羟甲基纤维素钠2mg制备工艺：将上述原料混合均匀，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁1％混匀，压片机上压制成片。实施例6一种治疗黄斑变性的片剂菊苣菊糖20mg微晶纤维素60mg乳糖150mg交联聚维酮35mg天冬酰苯丙氨酸甲酯8mg羟甲基纤维素钠2mg制备工艺：将上述原料混合均匀，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁1％混匀，压片机上压制成片。实施例7一种治疗黄斑变性的胶囊剂菊芋菊糖100mg大豆卵磷脂300mg微粉硅胶5mg乳糖200mg淀粉500mg50％乙醇800mg聚山梨酯80180mg70％糖浆400mg滑石粉5mg制备工艺：将菊芋菊糖与大豆卵磷脂在50℃回流搅拌条件下使之溶于20倍无水乙醇中，反应60分钟后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥10小时得菊芋菊糖磷脂复合物，研磨过120目筛；取菊芋菊糖磷脂复合物与微粉硅胶、乳糖、淀粉混匀，又取50％乙醇和聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，加入滑石粉0.05克，按每粒含0.02g菊芋菊糖装入硬胶囊壳，得胶囊剂。实施例8一种治疗黄斑变性的胶囊剂菊苣菊糖20mg微粉硅胶5mg乳糖400mg淀粉500mg50％乙醇800mg聚山梨酯80180mg70％糖浆400mg滑石粉5mg制备工艺：菊苣菊糖与微粉硅胶、乳糖、淀粉混匀，取50％乙醇和聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，加入滑石粉0.05克，按每粒含0.004g菊苣菊糖装入硬胶囊壳，得胶囊剂。实施例9一种治疗黄斑变性的胶囊剂菊芋菊糖60mg大豆卵磷脂300mg微粉硅胶7mg乳糖100mg淀粉600mg50％乙醇750mg泊洛沙姆180mg70％糖浆400mg滑石粉5mg制备工艺：将菊芋菊糖与大豆卵磷脂在50℃回流搅拌条件下使之溶于20倍无水乙醇中，反应60分钟后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥10小时得菊芋菊糖磷脂复合物，研磨过120目筛；取菊芋菊糖磷脂复合物与微粉硅胶、乳糖、淀粉混匀，又取50％乙醇和泊洛沙姆混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，加入滑石粉0.05克，按每粒含0.012g菊芋菊糖装入硬胶囊壳，得胶囊剂。实施例10一种治疗黄斑变性的胶囊剂菊苣菊糖160mg硬脂酸镁10mg乳糖220mg淀粉400mg50％乙醇500mg聚山梨酯80180mg70％糖浆400mg滑石粉5mg制备工艺：菊苣菊糖与硬脂酸镁、乳糖、淀粉混匀，又取50％乙醇和聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，加入滑石粉0.05克，按每粒含0.032g菊苣菊糖装入硬胶囊壳，得胶囊剂。实施例11一种治疗黄斑变性的胶囊剂菊芋菊糖200mg硬脂酸镁300mg乳糖200mg淀粉600mg50％乙醇800mg泊洛沙姆180mg70％糖浆400mg滑石粉5mg制备工艺：菊芋菊糖与硬脂酸镁、乳糖、淀粉混匀，又取50％乙醇和泊洛沙姆混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，加入滑石粉0.05克，按每粒含0.040g菊芋菊糖装入硬胶囊壳，得胶囊剂。实施例12一种治疗黄斑变性的滴眼剂菊芋菊糖0.25g氯化钠0.9g尼泊金甲酯0.023g尼泊金丙酯0.011g蒸馏水加至100ml取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，与60℃时溶入菊糖和氯化钠，过滤，加蒸馏水至足量，灌装，100℃、30min灭菌。实施例13一种治疗黄斑变性的眼膏剂菊芋菊糖0.1g眼用基质加至100g取菊糖置于无菌乳钵中加10ml注射用水溶解后，加入适当的基质研磨吸收后，再逐渐加其余基质，研匀即得。实施例14临床实施例1试验方法1.1试验分组80例受试者采用随机双盲法分为试食组和杞菊地黄丸对照组，其中试食组60人，对照组20人，试食组又分为3个小组，每组各20人，年龄45-65岁。分组如下:试食组1组，男10人，女10人，平均年龄57.3岁；试食组2组，男9人，女11人，平均年龄56.5岁；试食组3组，男12人，女8人，平均年龄58.2岁；对照组，男8人，女12人，平均年龄58.2岁。以上各组病例的年龄、性别、视力等因素基本一致，p＞0.05，无显著差异，具有可比性，试验采用自身前后对照和组间对照。1.2诊断标准试食组和杞菊地黄丸对照组病例均按中华眼科学会眼底病学组制定的老年性黄斑变性临床诊断标准进行诊断。治疗组及对照组共116眼,均经眼底荧光血管造影确诊。1.3治疗及观察方法试食1组服用本发明实施例1中片剂，每日3次，每次2片(每粒含菊糖1mg)，服用时间为6个月。试食2组服用本发明实施例3中片剂，每日3次，每次2片(每粒含菊糖12mg)，服用时间为6个月。试食3组服用本发明实施例4中片剂，每日3次，每次2片(每粒含菊糖50mg)，服用时间为6个月。对照组服用杞菊地黄丸，按照说明书服用，每日2次，每次6g。均定期检查视力、眼底及眼底荧光血管造影和amsier表检查,追踪观察时间1年。2结果两组均经一年后进行比较。2.1视力比较判断标准：视力好转：治疗后比原视力提高2行；视力恶化：治疗后较原视力下降。治疗前后2组患者视力分布情况见表1。表1治疗后两组视力变化表1的数据统计结果显示，治疗组视力变化效果明显优于对照组。由上述数据可以看出，治疗组好转比例均大于50％，且治疗2组好转比例达到80.0％，对照组仅为26.7％，治疗组与对照组两者好转率比较有显著性差异，p＜0.05，具有可比性。2.2自觉症状消失比较表2治疗后自觉症状消失变化由表2的上述数据可以看出，治疗组自觉症状消失比例均大于50％，且治疗2组自觉症状消失比例达到86.7％，对照组仅为16.7％，治疗组与对照组两者比较有显著性差异，p＜0.05，具有可比性。2.3amsier表检查结果比较治疗组120只眼中,初诊检查86只眼amsier表检查异常,经治疗后amsier表检查恢复正常有60只眼；对照组40只眼中,初诊30只眼amsier表检查异常,经治疗后amsier表检查恢复正常者5只眼，两者对比有显著性差异，p＜0.05。治疗组60例86只眼的临床观察,在视力提高，自觉症状消失，amsier表检查恢复正常等方面较对照组均具显著性差异，p＜0.05。实施例15急毒性试验毒性实验1.材料1.1实验动物健康小鼠20只，体重18g-20g，雌雄各半。1.2实验药物实验组：将菊芋菊糖12mg、微晶纤维素30mg、乳糖45mg、交联聚维酮10mg、天冬酰苯丙氨酸甲酯2mg、羟甲基纤维素钠2mg混合后，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁0.7％混匀，压片机上压制成的片剂。对照组：将微晶纤维素30mg、乳糖45mg、交联聚维酮10mg、天冬酰苯丙氨酸甲酯2mg、羟甲基纤维素钠2mg混合后，加入5％的淀粉浆，20目筛挤压过筛制粒，60℃恒温干燥2小时，干颗粒20目筛整粒，加入硬脂酸镁0.7％混匀，压片机上压制成的片剂。2.实验过程将小鼠随机分为实验组与对照组，每组各10只，采用灌服方式给药，24h内分3次灌服。观察小鼠各项指标变化，并将小鼠剖检，观察其内脏等实质器官的病理变化。3.实验结果实验数据显示，实验组小鼠所观察到的各项指标与对照组比较无显著差异，且将小鼠剖检后各器官无明显病理性变化，与对照组无差异。4.结论以菊糖为活性成分的本发明药物组合物无毒性，在临床用药上安全性高。实施例16人的疗效及毒性评价：随机抽取就诊的患者60例，年龄49～65岁，男28人，女32人，进行疗效和毒性评价；1、60例正常人服用本发明实施例3中片剂，疗效全部好转。2、毒性评价：用药前和服用药物持续一个月之后各作一次体检，体检项目：(1)一般体检项目：体温、脉搏、呼吸；(2)血、尿、大便常规检查，治疗前后各作一次；(3)肝功能ast、alt；肾功能bun、cr及血糖；心功能cpk、ldh、ekg；凝血功能及血小板。根据体检结果分析得出，60例患者均没有出现异常症状。从疗效及毒性评价上可以看出，本发明药物组合物毒副作用较小，安全有效。当前第1页12