本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种咪达那新片及其制备方法。
背景技术：
：膀胱过度活动症(oab)是一种以尿急症状为特征的征候群，常伴有尿频、尿急、和夜尿，或伴有急迫性尿失禁，严重降低患者的生存质量。全世界大约5千万～1亿人口患有膀胱过度活动症，比糖尿病及消化性溃疡还常见。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，是一种新型高效抗胆碱药，其选择性作用于m3和m1受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，中枢和外周不良反应较少。咪达那新片(商品名)于2007年6月于日本上市，规格为0.1mg。由于本品规格极小，生产过程中需重点关注其含量均匀性；研究中发现，咪达那新在高温条件下易产生氧化降解杂质，故在制备样品过程中，可通过避免干燥过程(粉末直压)、减少干燥时间(流化床制粒或部分制粒)或者隔离空气(真空干燥)来降低该氧化杂质的形成。中国专利cn102579393a公开了一种提高咪达那新含量均匀度及溶出的固体组合物，将原辅料进行微粉化处理，提高药物溶出及生物利用度；cn102861010a将咪达那新与α-环糊精水溶液喷雾干燥获得颗粒，再进行后续处理，以提高体外溶出度；研究过程中发现，虽咪达那新在水中溶解度极低，但由于规格极小，在处方组成及配比合适的情况下，其溶出属于快速溶出型，无需增加工序提高体外溶出度。中国专利cn103479594b提供了一种咪达那新薄膜片及其制备方法，采用流化床制粒工艺，压片并进行包衣，可获得溶出及含量均匀度均合格的样品。中国专利cn104415034a公开了一种含量均匀度好、溶出迅速、稳定性优异的咪达那新药物组合物及其制备方法，首先使用惰性不挥发性溶剂将咪达那新溶解，再选择多孔性辅料将药物吸收，获得粉末，最后与崩解剂、赋形剂混合，压片。该工艺操作复杂，且对辅料尤其是不挥发性溶剂的选择很局限，且用量必须很低，操作局限性很多。中国专利cn106580899a公开了一种制备咪达那新片剂的方法，取咪达那新与助溶剂分散溶解于无水乙醇中，再喷洒于辅料中，加入润滑剂，混合后直接压片，但该工艺并未十分成熟，且对物料的性质要求较高。技术实现要素：本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含量均匀度好、溶出快速及有关物质稳定的咪达那新片剂。本发明的另一目的是提供一种上述咪达那新的片剂的制备方法。本发明的技术方案如下：一种咪达那新片剂，它由原料药与赋形剂构成片剂或片芯，其中原料药为咪达那新，赋形剂包括：填充剂、粘合剂及润滑剂。进一步的，该咪达那新片剂或其片芯包括活性组分咪达那新、填充剂、粘合剂和润滑剂，在其制备过程中先将活性组分溶解在乙醇溶剂或乙醇水混合溶剂中，然后加入粘合剂和水制成粘合剂溶液，再与填充剂和润滑剂进行制粒压片。在一种优选方案中，在咪达那新片剂的制备过程中，先将活性组分加入到乙醇水混合溶剂中，搅拌溶解后，加入粘合剂分散均匀并溶解，最后加入水搅拌均匀制成粘合剂溶液。实验发现，在咪达那新片剂的制备过程中，其各组分的加入顺序影响片剂的均匀度、溶出速度及有关物质含量。本发明在制备过程中采用将活性成分咪达那新先溶于乙醇水溶剂中，再加入粘合剂和水制成含活性成分的粘合剂溶液，最后加入其他辅料制粒。实验发现，相对于其他湿法造粒的方式，采用本发明的这种方式不仅可以提高制剂的溶出速度，还可以提高制剂中有效物质的含量，有效提升各制剂的含量均匀度，更能降低产品中的总杂质含量以及最大单杂含量，还能提高活性成分的溶出速度。在一种优选方案中，在咪达那新片剂的制备过程中，将填充剂缓慢加入粘合剂溶液中制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与润滑剂混合，压片，包衣。在片剂制粒过程中，干燥方式可以为减压干燥工艺、鼓风干燥工艺或沸腾干燥工艺，但本发明发现，采用减压干燥工艺可以最大程度地降低产品中的杂质含量，使产品中的总杂和最大单杂含量均达到最低，更有利于片剂的储存和使用。优选的，在减压干燥工艺中，采用的真空度为-0.05～-0.5mpa，干燥温度为45～65℃，干燥时间为3～5h，水分小于等于5％。在一种更优选的方案中，所述乙醇水混合溶剂为90～99％的乙醇水混合溶剂，所述填充剂选自微晶纤维素和预胶化淀粉，所述润滑剂选自硬脂酸镁；所述粘合剂选自聚维酮。在一种方案中，本咪达那新片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：咪达那新0.06～0.1份，预胶化淀粉40～65份，微晶纤维素45～65份，聚维酮1～5份，硬脂酸镁0.2～1份。在另一种方案中，片剂的片芯各成分质量百分比如下：咪达那新质量百分比为0.06％～0.1％，预胶化淀粉40％～65％，微晶纤维素45％～65％，聚维酮k301％～5％，硬脂酸镁0.2％～1％。在一种优选方案中，片芯包含如下质量份的组分：咪达那新0.06～0.08份，预胶化淀粉40～50份，微晶纤维素45～55份，聚维酮1～3份，硬脂酸镁0.2～0.5份。在另一种优选方案中，片芯各成分质量百分比如下：咪达那新质量百分比为0.06～0.08％，预胶化淀粉40％～50％，微晶纤维素45％～55％，聚维酮k301％～3％，硬脂酸镁0.2～0.5％。本发明中采用聚维酮为粘合剂，实验发现，粘合剂的用量需保持在合理范围内时，才能使本片剂维持在较高的溶出速度和较低的总杂质含量以及最大单杂含量，而过高或过低的粘合剂用量均难以达到该效果。优选的粘合剂用量为1～5份或1％～5％，进一步优选1～3份或1％～3％。在一种优选方案中，片芯包含如下质量份的组分：咪达那新1.0份，预胶化淀粉650份，微晶纤维素750份，聚维酮42份，硬脂酸镁4份,包衣剂420份。在一种优选方案中，片芯包含如下质量份的组分：咪达那新1.0份，预胶化淀粉700份，微晶纤维素700份，聚维酮28份，硬脂酸镁6份,包衣剂420份。在另一种优选方案中，片芯包含如下质量份的组分：咪达那新1.0份，预胶化淀粉650份，微晶纤维素750份，聚维酮21份，硬脂酸镁4份,包衣剂420份。本发明片剂的包衣可采用现有的胃溶型薄膜包衣材料。本发明提供了一种咪达那新片的制备方法，包括如下步骤：(1)预处理：取活性成分和辅料，过筛后备用；(2)粘合剂溶液的制备：将活性组分溶解在乙醇溶剂或乙醇水混合溶剂中，然后加入粘合剂和水制成粘合剂溶液；(3)制粒压片包衣：将填充剂缓慢加入粘合剂溶液中制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与润滑剂混合，压片，包衣。在咪达那新片剂的制备过程中，取咪达那新，加入适量95％乙醇中，搅拌溶解后，再加入粘合剂聚维酮k30，最后加入适量纯化水使成为含有原药的35～50％(优选40～50％)v/v乙醇水溶液；取预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀后，缓慢加入上述含药粘合剂，20目制粒，整粒在20～80(优选20～60)目。在片剂制备方法，优选的制粒过程如下：取咪达那新，加入适量95％乙醇中，搅拌溶解后，再加入粘合剂聚维酮k30，最后加入适量纯化水使成为含有原药的48％v/v乙醇水溶液；取预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀后，缓慢加入上述含药粘合剂，20目制粒，20～80(优选20～60)目整粒。在片剂制备中，干燥方式可以为减压干燥工艺、鼓风干燥工艺或沸腾干燥工艺，但本发明发现，采用减压干燥工艺可以最大程度地降低产品中的杂质含量，使产品中的总杂和最大单杂含量均达到最低，更有利于片剂的储存和使用。优选的，在减压干燥工艺中，采用的真空度为-0.05～-0.5mpa，干燥温度为45～65℃，干燥时间为3～5h，水分小于等于5％。上述片剂制备方法，干燥过程中开箱次数应小于等于三次。采用本发明的技术方案，优势如下:本发明所提供的方案，无需对原料药进行微粉或其他处理，即可保证成品溶出为快速溶出型，且在5min左右即完全溶出。本发明在制备方法，将原料药与粘合剂分步溶解于乙醇溶液中，再以溶液状态加入其他混粉中，能大大提高含量均匀度；进一步采用与空气隔离减压干燥工艺；通过各特征的相互协同作用，使得最终产品能较好地降低其活性成分氧化降解杂质，保证有关物质优于原研品，提高制剂中有效物质的含量，有效保证各制剂的含量均匀度；本发明提供的辅料品种与原研品完全一致，工艺简单，可操作性强。制备实施例下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的内容完全不局限于此。实施例1片剂配方(10000制剂单位量)：制备工艺：1、预处理1.1配料：按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素，分别过80目筛，备用。1.2粘合剂溶液的配制：取配方量咪达那新加入到480g95％乙醇中，搅拌溶解后，缓慢加入42g聚维酮k30分散均匀，搅拌溶解，加入纯化水600g搅拌均匀，备用。2、制粒、干燥、整粒2.1将微晶纤维素及预胶化淀粉混匀，缓慢加入咪达那新聚维酮k30乙醇水溶液制软材，20目制粒。2.2将湿颗粒置于减压干燥箱中，50℃干燥至颗粒水分不高于5％，20目整粒。3、总混取颗粒与配方量硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。4、压片根据中间体检测结果定片重，选用ф7.0mm浅凹冲头压片，硬度：30n～70n；片重差异：±7.5％。5、包衣5.1包衣液的配制：称取420g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到2kg纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～5％。实施例2片剂配方(10000制剂单位量)：制备工艺：1、预处理1.1配料：按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素，分别过80目筛，备用。1.2粘合剂溶液的配制：取配方量咪达那新加入到480g95％乙醇中，搅拌溶解后，缓慢加入28g聚维酮k30分散均匀，搅拌溶解，加入纯化水600g搅拌均匀，备用。2、制粒、干燥、整粒2.1将微晶纤维素及预胶化淀粉混匀，缓慢加入咪达那新聚维酮k30乙醇水溶液制软材，20目制粒。2.2将湿颗粒置于减压干燥箱中，50℃干燥至颗粒水分不高于5％，20目整粒。3、总混取颗粒与配方量硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。4、压片根据中间体检测结果定片重，选用ф7.0mm浅凹冲头压片，硬度：30n～70n；片重差异：±7.5％。5、包衣5.1包衣液的配制：称取420g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到2kg纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～5％。实施例3片剂配方(10000制剂单位量)：制备工艺：1、预处理1.1配料：按配方量称取预胶化淀粉、微晶纤维素，分别过80目筛，备用。1.2粘合剂溶液的配制：取配方量咪达那新加入到48g95％乙醇中，搅拌溶解后，缓慢加入21g聚维酮k30分散均匀，搅拌溶解，加入纯化水60g搅拌均匀，备用。2、制粒、干燥、整粒2.1取部分微晶纤维素，缓慢加入咪达那新聚维酮k30乙醇溶液制软材，20目制粒。2.2将湿颗粒置于减压干燥箱中，50℃干燥至颗粒水分不高于5％，60目整粒。3、总混取颗粒与剩余的微晶纤维素、配方量的预胶化淀粉及硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。4、压片根据中间体检测结果定片重，选用ф7.0mm浅凹冲头压片，硬度：30n～70n；片重差异：±7.5％。5、包衣5.1包衣液的配制：称取420g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到2kg纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～5％。比较例1片剂配方(10000制剂单位量)：制备工艺：1、预处理1.1配料：按配方量称取咪达那新、预胶化淀粉、微晶纤维素，分别过80目筛，备用。1.2粘合剂溶液的配制：取480g95％乙醇，缓慢加入36g聚维酮k30分散均匀，搅拌溶解，加入纯化水600g搅拌均匀，备用。2、制粒、干燥、整粒2.1取配方量的咪达那新，分别与预胶化淀粉、微晶纤维素按递加混合法分步混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。2.2将湿颗粒置于减压干燥箱中，50℃干燥至颗粒水分不高于5％，20目整粒。3、总混取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。4、压片根据中间体检测结果定片重，选用ф7.0mm浅凹冲头压片，硬度：30n～70n；片重差异：±7.5％。5、包衣5.1包衣液的配制：称取420g胃溶型薄膜包衣粉，缓慢加入到2kg纯化水中，待包衣粉全部加入并分散均匀后，继续搅拌45分钟，即得；5.2将素片置高效包衣机内，包衣增重至2％～5％。比较例2片剂配方(10000制剂单位量)：制备工艺：采用鼓风干燥工艺(烘箱干燥)，50℃干燥至颗粒水分不高于5％，其余步骤参照实施例1。比较例3片剂配方(10000制剂单位量)：制备工艺：采用沸腾干燥工艺，进风温度：60℃，物料温度：40℃，风机频率：25hz。颗粒水分≤5.0％停止干燥。其余步骤参照实施例1。比较例4(cn103479594b比较例1)片剂配方(以每10000片计)：制备工艺：1)取咪哒那新原料，粉粹，过200目筛，备用；2)取咪哒那新原料，缓慢加入到配置好的60％乙醇水溶液中，搅拌、溶解，作为粘合剂，备用；3)取微晶纤维素、预胶化淀粉置于湿法混合颗粒机中，搅拌8分钟，将溶有咪哒那新的粘合剂缓慢均匀地加入到物料中，并用适量60％乙醇水溶液润洗粘合剂储备容器，一并加入物料中制备软材，过24目筛制粒；4)湿颗粒于50±5℃热风循环烘箱干燥，控制水分在1.0～3.0％，整粒，计算回收率，外加入硬脂酸镁混匀；5)中间产品体检：按主要理论含量计算理论片重，以理论片重±5％分别计算片重控制范围，选择7mm圆浅冲压片；6)以欧巴代为薄膜包衣剂，用80％乙醇水溶液制成包衣液进行包衣，包衣增重至3％～5％。7)取上述薄膜包衣片，以聚氯乙烯固体药用硬片，药品包装用铝箔，铝塑复合袋进包装即得。比较例5(cn106361716a比较例1)片剂配方(以每1000片量计)：制备工艺：取配方量的预胶化淀粉、微晶纤维素(ph102)和聚维酮k30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min,备用；将配方量的咪达那新分散溶于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中压片硬度为8kg,模具为7mm浅凹。实施例4、效果验证(各检查项可参照2015年版中国药典第四部进行)1、检测实施例与对比例样品的含量均匀度(通则0941)，具体结果见表1表1实施例样品含量均匀度检测结果样品含量(％)含量均匀度(a+2.2s)实施例197.16.3实施例298.55.7实施例396.76.1比较例199.611.0比较例297.55.8比较例396.96.0比较例4/10.62(a+1.8s)比较例5/13.87(a+1.8s)2、检测实施例和比较例的样品有关物质，具体结果见表2hplc法：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(5μm，4.6μmm*250mm，商品名：inertsilods-3)a液：辛烷磺酸钠的磷酸溶液(取1.08g辛烷磺酸钠，加0.1％稀磷酸溶液(1→1000)溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调ph至2.8)b液：液相色谱用乙腈流动相：改变a液与b液的混合比例来控制梯度检测器：uv测定波长：220nm表2实施例样品有关物质检测结果3、检测实施例和比较例的样品崩解时限(通则0921)，具体结果见表3表3实施例样品崩解时限检测结果4、检测实施例和比较例的样品溶出度(通则0931)，具体结果见表4表4实施例样品溶出度检测结果当前第1页12