本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法。
背景技术：
：双氯芬酸钠是一种缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状的药物。因为双氯芬酸钠在使用过程，会对胃产生刺激性，因此现在一般使用药物制剂缓释制剂。cn103169680a专利公开了一种双氯芬酸钠缓释片制备工艺，但是工艺较为复杂，需要先将双氯芬酸钠、填充剂、致孔剂和部分的阻滞剂搅拌均匀制粒，再将颗粒置于包衣锅中采用阻滞剂整粒，加入润滑剂后压片，最后还需要在恒温箱(40-100℃)中放置12-48小时，冷却至室温包薄膜衣。这种方法工艺复杂，耗时长，生产效率太低。此外，该双氯芬酸钠缓释片制备方法还存在一些不足，例如，将阻滞剂分步加入，需要将部分阻滞剂粉碎后使用，但是采用的阻滞剂的熔点较低(60-80℃)，而常用的粉碎机，粉碎过程均会产生高温，使阻滞剂粘结成团，根本无法粉碎，必须使用特殊的粉碎设备，无法推广使用。其次，在包衣锅中加热颗粒后，加入粉末的阻滞剂在颗粒上包衣，但包衣后再整粒，整粒过程会将颗粒表面破损的，则前一步包衣的作用就大大降低了，操作复杂的同时还带来了不利的效果；压片后将片放置40-100℃高温中放置12-48小时，冷却后再包衣，这个过程耗时太长，生产一批至少需要15-20小时，药厂需要分三班生产，不利于稳定控制的产品质量，导致生产效率低，成本高。cn105534940a专利公开了另一种双氯芬酸钠缓释片组合物及其制备方法，该双氯芬酸钠缓释片以蜡质材料和离子材料组成缓释骨架，但是符合药用辅料的离子材料只能从国外购买，该辅料产品的成本太高，造成制备的成本大大增加，不利于实现大规模的产业化生产。因此，有必要研发一种工艺简单、易于操作，生产成本低，适合批量生产的双氯芬酸钠缓释片的制备方法。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低，适合批量生产双氯芬酸钠缓释片的制备方法。本发明采用的技术方案是：一种双氯芬酸钠缓释片，所述双氯芬酸钠缓释片由以下重量百分比的组分制成：优选的，所述双氯芬酸钠缓释片由以下重量百分比的组分制成：优选的，所述十六醇的纯度大于96％。市场上购买的十六醇的纯度一般为90％，本发明人经过实验发现，当十六醇的纯度低于96％时，其缓释的效果会比较差，而选择纯度大于96％的十六醇时，能很好地控制缓释的效果，因此，在实现本发明时，一般要先检测十六醇的纯度，选择纯度大于96％的十六醇批次。优选的，所述致孔剂是蔗糖、聚维酮、乳糖、甘露醇中的一种或几种。优选的，所述润滑剂是二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。优选的，所述包衣材料是羟丙甲纤维素、胃溶型丙烯酸树脂、甲基纤维素、欧巴代或乙基纤维素。现有的氯芬酸钠缓释片多采用羟丙甲纤维素作为骨架材料，羟丙甲纤维素价格昂贵，这增加了药物的制备成本，而本发明仅采用廉价的蔗糖、聚维酮、乳糖、甘露醇作为致孔剂，羟丙甲纤维素作为包衣材料，羟丙甲纤维素的用量少，这可以大大节省了生产成本。本发明还提供了双氯芬酸钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：1)将双氯芬酸钠和致孔剂置于湿法制粒机，混合均匀；2)将十六醇在水浴温度为90-100℃下，熔化成十六醇液体；3)将十六醇液体倒入1)中，搅拌混合，冷却至室温，得到小团块状物料；4)将小团块状物料粉碎，得到小颗粒物料；5)将小颗粒物料和润滑剂置于混合机中，混合均匀3-8min，得到混合物料；6)将混合物料置于压片机中压片，得到素片；7)采用包衣材料将素片包衣，即得双氯芬酸钠缓释片。包衣前，要先将包衣材料配置成适合浓度的溶液，例如，羟丙甲纤维素配制成10％水溶液，胃溶性丙烯酸树脂纤维素配制成10％乙醇液。本发明的制备工艺操作简单方便，采用常用的口服固体生产设备即可生产，国内药厂均具备相关设备，生产一批时间只需要3-5小时，在生产机器、人工和物力上大大降低成本，提高生产效率，且都可以在同一个班次中生产，有利于控制生产的双氯芬酸钠缓释片的质量。优选的，步骤1)中，混合时，湿法制粒机的转速是200-400r/min，混合时间是3-8min。优选的，步骤3)中，搅拌混合，湿法制粒机的转速是200-400r/min，混合时间是25-35min。优选的，步骤7)中，采用高效包衣锅将素片包衣，包衣的工艺设置为：进风温度为30-55℃，物料温度为35-50℃，高效包衣锅转速为3-10rpm，雾化压力为0.1-0.3mpa。本发明选择纯度大于96％的十六醇作为阻滞剂，通过与双氯芬酸钠、致孔剂、润滑剂和包衣材料的合理配合，采用合适的制备工艺制备得到双氯芬酸钠缓释片，该双氯芬酸钠缓释片药效好，具有良好的缓释性，避免了对胃的刺激。本发明的有益效果是：采用96％的十六醇作为阻滞剂，能很好地控制缓释的效果，在胃内不释放，降低了双氯芬酸钠对胃的刺激；生产过程采用一次性包衣，可以有效避免双氯芬酸钠粉尘对操作人员的呼吸道和眼睛的刺激；采用廉价的蔗糖、聚维酮、乳糖、甘露醇作为致孔剂，搭配少量的羟丙甲纤维素作为包衣材料，可以大大节省了生产成本；整个生产过程用时少，仅为3-5h，大大提高了生产效率，有利于实现批量生产。具体实施方式实施例1双氯芬酸钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：1)按以下处方称量原辅料：2)将双氯芬酸钠、蔗糖和聚维酮置于湿法制粒机中，在300rpm转速下混合5min；3)将十六醇在90-100℃温度水浴下，迅速融化成液体的十六醇；4)将十六醇溶液倒入2)中，在转速为400rpm下，搅拌混合30min，冷却至室温，得到小团块状物料；5)小团块状物料置万能粉碎机中粉碎，得到小颗粒物料；6)将小颗粒物料、润滑剂置混合机中，混合5分钟，得到混合物料；7)混合物料置压片机中压片，得到素片；8)采用蒸馏水将羟丙甲纤维素配制成10％的羟丙甲纤维素溶液，素片置高效包衣锅中包衣，包衣工艺如下，进风温度：45-55℃，物料温度：40-50℃，锅转速：3-10rpm，雾化压力:0.1-0.3mpa；包衣完成后，即得双氯芬酸钠缓释片。实施例2双氯芬酸钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：1)按以下处方称量原辅料：2)将双氯芬酸钠、甘露醇和聚维酮置于湿法制粒机中，在250rpm转速下混合8min；3)将十六醇在90-100℃温度水浴下，迅速融化成液体的十六醇；4)将十六醇溶液倒入2)中，在转速为300rpm下，搅拌混合25min，冷却至室温，得到小团块状物料；5)小团块状物料置万能粉碎机中粉碎，得到小颗粒物料；6)将小颗粒物料、润滑剂置混合机中，混合5分钟，得到混合物料；7)混合物料置压片机中压片，得到素片；8)采用蒸馏水将甲基纤维素配制成10％的甲基纤维素溶液，素片置高效包衣锅中包衣，包衣工艺如下，进风温度：40-45℃，物料温度：38-42℃，锅转速：3-10rpm，雾化压力:0.1-0.3mpa；包衣完成后，即得双氯芬酸钠缓释片。实施例3双氯芬酸钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：2)将双氯芬酸钠、乳糖和聚维酮置于湿法制粒机中，在300rpm转速下混合5min；3)将十六醇在90-100℃温度水浴下，迅速融化成液体的十六醇；4)将十六醇溶液倒入2)中，在转速为300rpm下，搅拌混合30min，冷却至室温，得到小团块状物料；5)小团块状物料置万能粉碎机中粉碎，得到小颗粒物料；6)将小颗粒物料、润滑剂置混合机中，混合5分钟，得到混合物料；7)混合物料置压片机中压片，得到素片；8)采用乙醇将胃溶性丙烯酸树脂纤维素配制成10％的胃溶性丙烯酸树脂纤维素溶液，素片置高效包衣锅中包衣，包衣工艺如下，进风温度：30-35℃，物料温度：35-40℃，锅转速：3-10rpm，雾化压力:0.1-0.3mpa；包衣完成后，即得双氯芬酸钠缓释片。对比例1双氯芬酸钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：1)按以下处方称量原辅料：2)将双氯芬酸钠、蔗糖和聚维酮置于湿法制粒机中，在300rpm转速下混合5min；3)将十六醇在90-100℃温度水浴下，迅速融化成液体的十六醇；4)将十六醇溶液倒入2)中，在转速为400rpm下，搅拌混合30min，冷却至室温，得到小团块状物料；5)小团块状物料置万能粉碎机中粉碎，得到小颗粒物料；6)将小颗粒物料、润滑剂置混合机中，混合5分钟，得到混合物料；7)混合物料置压片机中压片，得到素片；8)采用蒸馏水将羟丙甲纤维素配制成10％的羟丙甲纤维素溶液，素片置高效包衣锅中包衣，包衣工艺如下，进风温度：45-55℃，物料温度：40-50℃，锅转速：3-10rpm，雾化压力:0.1-0.3mpa；包衣完成后，即得双氯芬酸钠缓释片。对比例2双氯芬酸钠缓释片的制备方法，包括以下步骤：1)按以下处方称量原辅料：2)将双氯芬酸钠、甘露醇和聚维酮置于湿法制粒机中，在250rpm转速下混合8min；3)将十六醇在90-100℃温度水浴下，迅速融化成液体的十六醇；4)将十六醇溶液倒入2)中，在转速为300rpm下，搅拌混合25min，冷却至室温，得到小团块状物料；5)小团块状物料置万能粉碎机中粉碎，得到小颗粒物料；6)将小颗粒物料、润滑剂置混合机中，混合5分钟，得到混合物料；7)混合物料置压片机中压片，得到素片；8)采用蒸馏水将甲基纤维素配制成10％的甲基纤维素溶液，素片置高效包衣锅中包衣，包衣工艺如下，进风温度：40-45℃，物料温度：38-42℃，锅转速：3-10rpm，雾化压力:0.1-0.3mpa；包衣完成后，即得双氯芬酸钠缓释片。将实施例1-3制备的双氯芬酸钠缓释片、对比例1-2制备的双氯芬酸钠缓释片进行缓释效果的测试，采用照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法(篮法))，分别以水为溶出介质，转速为每分钟100转，检测溶出度，结果如表1所示。表1双氯芬酸钠缓释片的缓释效果的测试结果质量标准实施例1实施例2实施例3对比例1对比例22小时(30-55％)48.247.347.354.360.64小时(50-80％)67.367.967.476.482.68小时(>80％)89.088.588.293.195.8由表1可以看出，当采用十六醇的纯度为94％时，缓释效果都在每个小时释放量标准的低高限，为了保持生产的双氯芬酸钠缓释片的缓释稳定，因此采用纯度大于96％的十六醇，而当十六醇的纯度为90％时，生产的双氯芬酸钠缓释片的缓释效果不在质量标准范围内。将实施例1-3制备的双氯芬酸钠缓释片、瑞士诺华公司生产双氯芬酸钠缓释片(原研制剂，全球首家研发成功上市)、国内深圳致君药业生产双氯芬酸钠缓释片、德州德药制药有限公司生产双氯芬酸钠缓释片按仿制药一致性评价的方法，进行缓释效果的测试，采用照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法(篮法))，分别以水为溶出介质，转速为每分钟100转，检测溶出曲线，结果如表2所示。表2双氯芬酸钠缓释片的缓释效果的测试结果取样时间原研制剂实施例1实施例2实施例3深圳致君德州德药15分钟10.59.210.611.029.027.330分钟27.526.227.126.938.537.745分钟31.732.431.632.142.946.31小时41.341.041.641.949.650.92小时47.048.247.347.554.555.93小时58.559.158.859.066.968.74小时67.667.367.967.478.879.36小时79.680.980.479.389.590.68小时87.989.088.588.294.996.410小时93.394.393.694.399.299.0相似因子/92.698.397.248.947.5按仿制药一致性评价要求，在最终取样时间点，大于85％的，溶出曲线与原研制剂的相似因子大于50，达到一致性要求，本发明的双氯芬酸钠缓释片达到此要求；而市售的两个厂家相似子均达不到50，但大于42，达到相似性要求，表明本发明制备的双氯芬酸钠缓释片具有优异的缓释效果，优于国内市售产品，与原研制剂一致。当前第1页12