一种双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法与流程

本发明涉及一种载药高分子制剂的医药制剂，尤其涉及一种双氯芬酸钠缓释制剂的制备方法。

背景技术：

羟丙基β-环糊精在医药工业中，是一种理想的注射剂增溶剂和药物赋形剂。可以提高难溶性药物的水溶性，增加药物稳定性、提高药物生物利用度，使药剂的疗效增加或服用量减少，可以调整或控制药物的释放速度，降低药物毒副作用。可用于口服药物、注射剂、粘膜给药系统(包括鼻粘膜、直肠、角膜等)、透皮吸收给药系统、亲脂性靶向药物的载体。

聚乳酸对人体有高度安全性，有良好的生物相容性及生物可降解性，被广泛应用于药物缓释。目前，聚乳酸载药微球的制备方法主要有相分离法、乳化溶剂挥发法、喷雾法等。

双氯芬酸钠双氯芬酸钠是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药，其作用机理为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸向前列腺素的转化。同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三酯结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯的合成。双氯芬酸钠是非甾体消炎药中作用较强的一种，它对前列腺素合成的抑制作用强于阿司匹林和消炎痛等。由于双氯芬酸钠生物半衰期约2小时，需要每日3-4次频繁给药。可引起头痛及腹痛、便秘、腹泻、胃烧灼感、恶心、消化不良等胃肠道反应。为减轻它的副作用，多以缓释制剂用于临床。缓释剂型有效地提高了双氯芬酸钠临床疗效，减轻了其胃肠道副作用。目前双氯芬酸钠缓释制剂主要使用骨架剂技术生产，常用乙基纤维素，丙烯酸树脂，乳糖，微晶纤维素等辅料。但用此类技术生产的剂型存在突释和储存期间药物释放改变的风险，且辅料用量大，不利于口服。对此为临床提供一种安全有效、质量可靠、生产效率高，辅料用量适中，药物释放稳定的双氯芬酸钠缓释制剂很有必要，鉴于此，提出本发明。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种安全有效、质量可靠、生产效率高，辅料用量适中，药物释放稳定的双氯芬酸钠缓释制剂及其制备方法。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种双氯芬酸钠缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂由双氯芬酸钠、羟丙基β-环糊精、聚乳酸、甘露醇、聚乙二醇200、95％乙醇和丙酮组成。所述的双氯芬酸钠缓释制剂各组分按重量比含双氯芬酸钠100，含95％乙醇120～150，含羟丙基β-环糊精150～200，含甘露醇20～30，含丙酮180～200，含聚乳酸100～120，含聚乙二醇20020～30。所述的聚乳酸相对分子量为5000～20000

本发明的另一个目的是提供制备成一种双氯芬酸钠缓释制剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

1)将双氯芬酸钠溶于95％乙醇中，得双氯芬酸钠溶液，记为溶液a；

2)在溶液a中加入羟丙基β-环糊精和甘露醇，得溶液b；

3)将聚乳酸和聚乙二醇溶于丙酮中，得聚乳酸和聚乙二醇200溶液，记为溶液c；

4)将溶液b和溶液c混合，得溶液d；

5)将溶液d转移至磁力搅拌器中，控制溶液d的温度在15℃～18℃，连续搅拌溶液d12小时，再在2小时内将溶液d温度降至0℃～1℃并静置12小时，静置期间维持溶液d温度在0℃～1℃；

6)将步骤5得到的溶液d加热，待溶液d温度升至15℃～18℃时即连续搅拌12小时，搅拌时溶液d温度控制在15℃～18℃；

7)将步骤6得到的溶液d用低温喷雾干燥法制得双氯芬酸钠缓释制剂。

本发明的双氯芬酸钠缓释制剂经与市售相同剂型双氯芬酸钠缓释制剂的体外累积释药量对比研究，证明本发明的双氯芬酸钠缓释制剂药物释放更稳定，缓释功能更好。且其制备方法生产效率高，囊材用量适中，物料干燥温度低，制得载药制剂大小均匀，包封率大于80％，载药量大于50％。

附图说明

图1中曲线a为本发明实施例1所得制剂的体外累积释药量曲线，曲线b为市售相同剂型双氯芬酸钠缓释制剂的体外累积释药量曲线。在图1中，横坐标为时间(小时)，纵坐标为累积释药量(％)。

图2中曲线a为本发明实施例2所得制剂的体外累积释药量曲线，曲线b为市售相同剂型双氯芬酸钠缓释制剂的体外累积释药量曲线。在图2中，横坐标为时间(小时)，纵坐标为累积释药量(％)。

图3中曲线a为本发明实施例3所得制剂的体外累积释药量曲线，曲线b为市售相同剂型双氯芬酸钠缓释制剂的体外累积释药量曲线。在图3中，横坐标为时间(小时)，纵坐标为累积释药量(％)。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

为了保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同批次的原料、辅料，并采用了一致的生产工艺制备双氯芬酸钠缓释制剂。

实施例一：

1)将100g双氯芬酸钠溶于100g95％乙醇中，得双氯芬酸钠乙醇溶液，记为溶液a；

2)在溶液a中加入150g羟丙基β-环糊精和20g甘露醇，得溶液b；

3)将100g聚乳酸和20g聚乙二醇200溶于180g丙酮中，得聚乳酸和聚乙二醇200溶液，记为溶液c；

4)将溶液b和溶液c混合，得溶液d；

5)将溶液d转移至磁力搅拌器中，控制溶液d的温度在15℃～18℃，连续搅拌溶液d12小时，再在2小时内将溶液d温度降至0℃～1℃并静置12小时，静置期间维持溶液d温度在0℃～1℃；

6)将步骤5得到的溶液d加热，待溶液d温度升至15℃～18℃时即连续搅拌12小时，搅拌时溶液d温度控制在15℃～18℃；

7)将步骤6得到的溶液d用低温喷雾干燥法制得双氯芬酸钠缓释制剂，喷雾干燥的温度控制在50℃，喷嘴口径：0.5mm，真空度：0.03mpa，流量：500ml/小时。

取低温喷雾干燥所得样品，所得样品测得包封率为80.25％，载药率为50.10％，体外释放实验证明这种制剂能缓慢释放双氯芬酸钠，双氯芬酸钠最终释放可达90％以上，见图1。

实施例二：

1)将100g双氯芬酸钠溶于130g95％乙醇中，得双氯芬酸钠乙醇溶液，记为溶液a；

2)在溶液a中加入180g羟丙基β-环糊精和25g甘露醇，得溶液b；

3)将110g聚乳酸和25g聚乙二醇200溶于190g丙酮中，得聚乳酸和聚乙二醇200溶液，记为溶液c；

4)将溶液b和溶液c混合，得溶液d；

5)将溶液d转移至磁力搅拌器中，控制溶液d的温度在15℃～18℃，连续搅拌溶液d12小时，再在2小时内将溶液d温度降至0℃～1℃并静置12小时，静置期间维持溶液d温度在0℃～1℃；

6)将步骤5得到的溶液d加热，待溶液d温度升至15℃～18℃时即连续搅拌12小时，搅拌时溶液d温度控制在15℃～18℃；

7)将步骤6得到的溶液d用低温喷雾干燥法制得双氯芬酸钠缓释制剂，喷雾干燥的温度控制在55℃，喷嘴口径：0.75mm，真空度：0.035mpa，流量：700ml/小时。

取低温喷雾干燥所得样品，所得样品测得包封率为81.06％，载药率为50.90％，体外释放实验证明这种制剂能缓慢释放双氯芬酸钠，双氯芬酸钠最终释放可达90％以上，见图2。

实施例三：

1)将100g双氯芬酸钠溶于150g95％乙醇中，得双氯芬酸钠乙醇溶液，记为溶液a；

2)在溶液a中加入200g羟丙基β-环糊精和30g甘露醇，得溶液b；

3)将120g聚乳酸和30g聚乙二醇200溶于200g丙酮中，得聚乳酸和聚乙二醇200溶液，记为溶液c；

4)将溶液b和溶液c混合，得溶液d；

5)将溶液d转移至磁力搅拌器中，控制溶液d的温度在15℃～18℃，连续搅拌溶液d12小时，再在2小时内将溶液d温度降至0℃～1℃并静置12小时，静置期间维持溶液d温度在0℃～1℃；

6)将步骤5得到的溶液d加热，待溶液d温度升至15℃～18℃时即连续搅拌12小时，搅拌时溶液d温度控制在15℃～18℃；

7)将步骤6得到的溶液d用低温喷雾干燥法制得双氯芬酸钠缓释制剂，

喷雾干燥的温度控制在60℃，喷嘴口径：1mm，真空度：0.04mpa，流量：1000ml/小时。

取低温喷雾干燥所得样品，所得样品测得包封率为81.20％，载药率为50.74％，体外释放实验证明这种制剂能缓慢释放双氯芬酸钠，双氯芬酸钠最终释放可达90％以上，见图3。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。