本发明涉及一种用于调节发育节律的组合物，尤其涉及一种其由多种中药材按君、臣、佐、使相配伍的组合物，实现对内分泌激素水平进行调节，使得患者的各项性早熟特征的发展得到延缓和治愈，适合在儿童性早熟防治中应用。
背景技术：
儿童性早熟是现代医学病名，人体正常的性发育有一定的生理规律，这种规律是受下丘脑--垂体--性腺轴调节，通过内分泌激素，促使性器官发育和性征出现。当机体受到不正常内因、外因影响时，造成内分泌失调而导致疾病的发生。
根据卫生部关于印发性早熟诊断指南《试行》的通知，卫办医政发(2010)195号文：儿童性早熟年龄：男孩9岁以前，女孩8岁以前，呈现第二性征。按发病机理和临床表现，“性早熟”可以分为中枢性性早熟和外周性性早熟。以往被称为真性性早熟和假性性早熟。近年来儿童性早熟逐年上升，呈现低龄化。1988年上海地区对4岁～7岁女孩进行调查，乳房发育的比率为1.7％。据国外报道发病率0.6％。
儿童性早熟在祖国医学书籍中尚无这方面的专门论述，但早在2000多年前的《内经》记载“女子二七天癸至，月事已时下。”说明女子的月经来潮正常年龄应该是14岁。目前儿童性早熟患病率逐渐上升，呈现低龄化发展。在正在接受治疗的患儿中，最小年龄是一个生下来3个月来月经的患儿，另有一名1岁2个月出现乳房发育，血性分泌物，外阴着色等症状的患儿。
儿童性早熟是一种世界性疾病，直接影响人口素质的提高，影响国民经济的发展，造成社会问题。目前儿童性早熟治疗主要沿用西医手段，国际上公认的治疗中枢性性早熟的药物是促性腺激素释放激素类似物(gnrha)，但是价格昂贵，且作用过强，一般患儿应用3个月～6个月后会出现生长轴受抑制的现象，身高增长减慢甚至停止。需同时注射生长激素，部分随访报道还有成年导致多囊卵巢综合征。对于临床上大量病情较轻，处于早、中期的性早熟患儿不主张采用过于积极的西药治疗。由于西药治疗有一定的毒副作用，相对价格昂贵，家长患儿难以接受。对于处于这一阶段的患儿采用中药介入治疗是最好的契机。
中医研究将儿童性早熟作为一项专门的课题，已有20余年。近年来，不少西学中的儿科专家也致力于这方面的研究，在病因病机上提出了阴虚火旺、肝郁化火、痰湿凝结，以及肾阴虚肾阳亢等，采用疏肝解郁的丹栀逍遥散，祛痰湿的二陈汤，滋阴潜阳的六味地黄丸、知柏地黄丸、大补阴丸等方药。已在临床上取得一定疗效，但未形成体系。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种防治儿童性早熟的组合物，对儿童的性发育节律进行调节，使得患者的各项性早熟特征的发展得到延缓和治愈，实现在儿童性早熟防治中应用。
麦芽，性味甘，平，归脾胃经，为临床常用之品。
现代中药研究认为，麦芽含有麦角胺类化合物，能够抑制催乳素的分泌。《金匮要略》指出“见肝之病，当知肝传脾，当先实脾。”肝气郁结势必影响脾胃的运化功能，麦芽能使脾胃功能恢复正常，肝气条达，气血充盈。麦芽含有b族维生素，b族维生素能增加肝脏对雌激素兴奋性的灭活作用。儿童性早熟中女孩是以雌激素高为主要病因的疾病，为重用此药提供了理论依据，并以此为君药。
紫草，性味甘，咸，归心，肝经，具有凉血和活血作用，有明显的抑制动情及发育的效果，为臣药。经验证，停药后，动情周期及发育力均恢复，可见紫草有明显的抗垂体促性腺激素及抗绒毛膜促性腺激素作用，能减轻子宫卵巢的重量，特别对卵巢重量减轻尤为明显，如：卵泡减少。紫草粗提物能和甾体激素竞争受体而影响结合，但没有甾体激素样作用的生物活性。紫草能作用于脑垂体，抑制lh和fsh的合成，临床上证明了紫草能显著降低lh和fsh水平。
紫草具有双向性，用药期间有减轻子宫卵巢的重量的作用，停药后这种作用自然消退。因此，在临床上治疗儿童性早熟时，从开始到治疗结束一直用紫草，这样不给孩子在用药后带来副作用。
肉苁蓉，性味甘、咸、温，归肾、大肠经，具有补肾阳，益精血，调节内分泌，促进代谢及强壮作用，为臣药。以此药材补肾的主要意义在于改善机体内的调节机能，通过机体本身内在功能恢复而起积极的治疗作用。该药温而不燥，补而不峻，补阳益阴，主治肾虚，肾气上通于脑髓，滋润乳房、下连冲任而系胞宫，肾与性脉发育子宫、卵巢的功能有关。同时性激素也引起乳房周期性变化。由于其还具有雄性激素样作用，可以拮抗雌性激素对乳房的影响。
骨碎补，性味苦温，归肾肝经，为臣药。
薏苡仁，性味甘淡微寒，为佐药，具有健脾渗湿，止带，疏肝除痹，提高免疫的功能。
白蔻仁，又称白豆蔻，豆蔻，性味辛温，有理气宽中，燥寒湿之功效，为佐药。
夏枯草，性味苦、辛、寒，入肝经，行肝经开肝郁的要药，清肝火，散结消肿，治瘰疬、瘿瘤、乳痈肿痛，为佐药。夏枯草有降压作用，用药量要顾虑，即补且泄，入肝之气分，补厥阴血脉，解阴中、郁结之热。
陈皮，性味辛苦，入脾、胃、肺经，为佐药。
白术，性温味甘苦，归脾胃经，健脾益气，燥湿，为佐药。
浙贝，味大苦，性寒，入手太阴、少阳，足阳明、厥阴，具有化燥、散结、消瘰疬、瘿瘤。疏肝解郁，清热化痰，散结解毒，行气止痛，消痰核的作用，为使药。
近10年来，根据小儿“脾常不足，肝常有余，肾常虚”的生理病理特点，发现儿童性早熟与脾、肝、肾有密切关系。在病因病机上提出：“先有脾伤，后有肾损”，“可谓责之于脾，累及于肾”系一种“正虚邪实”病。正虚是指小孩体质而言，小儿稚阴稚阳，脏腑娇嫩，发育未臻完善。邪是指发病年龄幼小，病程长，危害大和后遗症多等。临床表现“先天之本肾，后天之本脾，两本同病。”只有在脾健运，命门火盛条件下，才能得水谷之养，强壮形体，得阳和之气，以资温煦，脾病易传肾，造成脾肾两伤。反之命门火衰微，不能温养脾土，亦可致不能健运。故治疗上需脾肾兼顾。
一种防治儿童性早熟的组合物，按重量份，以麦芽6～40为君药。
另一种防治儿童性早熟的组合物，按重量份，以麦芽6～40为君药，还加入紫草6～12、肉苁蓉6～12和骨碎补3～9等一种或几种为臣药。
另一种防治儿童性早熟的组合物，按重量份，以麦芽6～40为君药，以紫草6～12、肉苁蓉6～12和骨碎补3～9等一种或几种为臣药，还加入夏枯草6～20、陈皮6～12和白术6～12之一种或几种为佐药。
另一种防治儿童性早熟的组合物，按重量份，以麦芽6～40为君药，以紫草6～12、肉苁蓉6～12和骨碎补3～9等一种或几种为臣药，夏枯草6～20、陈皮6～12和白术6～12之一种或几种为佐药，还加入浙贝为使药。
另一种防治儿童性早熟的组合物，按重量份，包括麦芽6～40、紫草6～12、肉苁蓉6～12、骨碎补3～9、薏苡仁6～20、白术6～12、陈皮6～12、白蔻仁6～12、夏枯草6～20和浙贝6～12。
对于年龄在10岁半左右，真性性早熟患者，子宫内膜厚度在0.3cm以上(双层)，卵泡4个以上，容积大于0.3cm。按重量份，在上述提供的各种组合物中还加入白芨3～6、大蓟3～6、小蓟3～6、血余炭6～12和炒蒲黄3～6等一种或几种。
本发明提供的各种组合物，通过水煎法制成汤药，或按中医传统方法制成膏剂、丸剂、栓剂、散剂和贴剂等使用。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
本发明实施例所用药材除另有注明，均可以从中药材销售公司获得。所获得的药材除另有注明，均为中药材饮片。饮片既可以从销售公司获得，也可以是获得后经加工而成。
本实施例中，中枢性性早熟(真性性早熟)的诊断标准如下：
1)第2性征提前出现：女孩在8岁前，见有乳房增大、阴道分泌物增多，阴毛、腋毛生长，以及月经来潮等现象。男孩在9岁前，见阴茎和睾丸增大，阴毛、腋毛生长，痤疮，声音低沉，以及出现阴茎勃起和遗精等现象。
2)骨龄大于实际年龄1岁以上。
3)性腺增大，女孩在b超下见卵巢容积大于1ml，并可见多个直径大于4mm的卵泡。男孩睾丸容积大于4ml，并随病程延长，进行性增大。
4)性激素：卵泡刺激素(fsh)大于5.1iu/l，或黄体生成激素(lh)大于2.5iu/l，或雌二醇(e2)大于20pg/l，或lh峰大于5iu/l，或lh(促黄体生成素)峰值/fsh(促卵泡生成素)峰值大于0.6。t(睾酮)大于100ng。
5)排除颅内或其他内分泌疾病。
本实施例中，外周性性早熟(假性性早熟)的诊断标准如下：
1)第2性征提前出现，女孩在8岁前，出现乳房增大、阴道分泌物增多，阴毛、腋毛生长，以及月经来潮等现象。男孩在9岁前，出现阴茎和睾丸增大，阴毛、腋毛生长，痤疮，声音低沉，以及出现阴茎勃起和遗精等现象。
2)骨龄大于实际年龄1岁以上。
3)性腺增大，女孩在b超下见卵巢容积大于1ml，并可见多个直径大于4mm的卵泡。男孩睾丸容积大于4ml，并随病程延长，进行性增大。
4)性激素检查正常。
本实施例中，病例的纳入标准如下：
1)符合上述诊断标准，已排除因颅脑疾病而手术患儿。
2)年龄在11岁以下女童。
本实施例中，病例的排除标准如下：
1)不符合上述诊断标准者。
2)过敏体质或对多种药物过敏者。
3)合并严重的心血管，肝，肾，血液病，恶性肿瘤者。
4)无法按时复诊者。
实施例1汤剂的制备
取重量份麦芽6～40为君药，重量份紫草6～12、肉苁蓉6～12和骨碎补3～9，依据病症对症下药，还加入薏苡仁、白术、陈皮、白蔻仁、夏枯草和浙贝等之一种或几种。用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，然后采用先煎和后下的传统煎制工艺，常压煎煮20分钟滤出药液。
给药方式为：一日两次服用，给药1年以上。
实施例2对性早熟改善情况的观察
30例患者服用本实施例提供的汤剂，并按如下方式进行疗效判断：
1.b超复查(3个月复查一次，与前次检查比较)：乳腺缩小或未增大；
2.b超复查(3个月复查一次，与前次检查比较)：内膜明显变薄或未增厚；
3.b超复查(3个月复查一次，与前次检查比较)：卵泡体积缩小或未增大；
4.身高按正常生理平均标准增长，每年增高5cm～6cm；
5.骨龄复查：实际年龄与骨龄之间差距缩小，甚至达到1岁以内；
6.10.5岁以前不出现月经。
临床疗效评定标准：(治疗时间1年以上)
1.临床治愈：在治疗期间，达到上述第6条疗效判断标准；
2.显效：临床治疗达到上述1～5条疗效判断标准中的任意3条；
3.有效：临床治疗达到上述1～5条疗效判断标准中的任意2条；
4.无效：临床症状无任何改善。
以上30例患者的临床疗效情况详见表1。
表1
20例真性性早熟患者在接受本实施例提供的组合物进行治疗前后各项指标变化情况详见表2。
表2
由表2可见，本实施例提供的组合物使得患者的各项性早熟特征的发展得到延缓，治疗前后未发生明显的变化。同时，还对延缓骨龄增长有明显疗效，从而可有效改善患者在成年的身高。
目前，对儿童性早熟的检查、诊断、疗效判断和治愈等尚缺乏中医标准。因此在整个临床过程中，采用西医检查、诊断和治愈标准。在中医理论指导下，根据小儿：“脾常不足”、“肝常有余”和“肾常虚”等生理病理特点，整个临床过程中，从脾、肝和肾三脏器入手，重在治脾，调脾为主，疏肝为辅，护肾固元。辨病辨证相结合，取得了较为满意的效果。进一步证明了中医中药治疗儿童性早熟，疗效是肯定的，无毒副作用。经上万人次的重复使用纯中药“保幼方”，治疗儿童性早熟，已经取得了明显的效果。
经实践，儿童性早熟是因为食入肥甘厚味损伤脾胃造成运化失司，功能失调所致。在治疗上必须以调为主。“以养为补，以补为养”，扶正气调平衡的一种平衡观点。“以养为补”中的养是指受损后的机体得到补养。待养后使人体精气正常，促进自身免疫机制的运行，获得健康成长。“以补为养”中的补是通过获得天然无害物质(不含激素)补养精气，调理身体阴阳平衡。“扶正气，调平衡”基于小儿生理病理特征“稚阴稚阳”，阳气未充，阴气未盛，易于受邪为根本之法。“脾常不足，肝常有余，肾常虚。”在一定程度上与儿童性早熟有一定关系。临床根据病情用药时，应结合临床实际，变换为“时而养，时而调”，时而以“养”为主，如养脾胃常用二芽，寇仁，苡仁，时而以“调”为养，我们在理解古人对脾胃的含义上，重于“调”，在儿童性早熟病儿身上，病人脾常不足，再食入垃圾食品或者有害食品(肥甘厚味)，进一步损伤了小儿“脾常不足”的生理病理功能的特点。所以在治疗儿童性早熟上，应该是调养脾胃，邪气未除，不宜先补，“补”则有留邪之疑。如肉苁蓉等药物在治疗中，形成调养结合这种“以养为调，以调为养，调养结合”重视调养的法则，收到了意想不到的临床疗效。
耳穴疗法是一种非药物疗法，具有简便、廉效的特点，也是中医治疗各种疾病的辅助方法，无痛苦无毒副作用，起到了中药协同作用，特别是调节内分泌方面发挥了中药所不能替代的作用，增进了治疗效果。耳穴分布的独特规律，像一个倒置的“胎儿”，分布和人体的体位一致。体现了耳穴分布具有它独特的规律。人体是一个统一的整体，人体内外、脏腑之间相互联系、相互制约和相互协调。以这种生理关系维持人体正常生命活动，保持这种正常生理关系的基本结构就是经络。经络是运行气血的通道，他内属脏腑、外络肢体、沟通内外、营养全身、抗御病邪和护卫机体，把人体的各组织器官联系成一个有机的具有生命活性的整体。
治疗儿童性早熟，在临床上依据患儿不同病情，结合其生理病理特点(脾常不足、肝常有余、肾常虚)，遵循辩证施穴、随症加减的原则，运用下列主要穴位：
神门：宁心安神。
肾：调内分泌，调整肾阴肾阳。
内分泌：调节大脑皮层、中枢神经系统和内分泌系统，从而调节丘脑下部--垂体--卵巢的功能。
肾上腺：可增加肾上腺的功能，提高人体应激能力、增强人体免疫功能，促进体内自然止血作用，常用于月经期。
脾：统血、摄血，增强运化功能，渗水利湿，消痰核，散乳结。
交感：调节植物神经功能，滋阴潜阳。
皮质下：补髓益脑，调节高级神经中枢，包括丘脑垂体功能。
肝：疏肝解郁，散结。常用于性情急躁，肝火旺。
神阙：是诸经百脉相通穴，是胎儿从母体获取营养的通道。位于任脉的重要腧穴，它与督脉相表里，内连十二经脉，五脏六腑，四肢百骸。历来被医家视为治病要穴，有转枢上下，承上启下的作用。