本发明涉及包含乙酸及乙酸盐的血液透析用a剂及其制造方法。更具体而言,本发明涉及保存稳定性优异的固体状血液透析用a剂及其制造方法,所述固体状血液透析用a剂包含乙酸及乙酸盐,能够减少乙酸气味,并且能够抑制因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的ph上升。此外,本发明涉及使用该血液透析用a剂的血液透析用剂。
背景技术:
:以肾功能不全患者为对象的透析疗法是以调节血中电解质成分浓度、除去尿毒症性物质、矫正酸碱平衡等为目的而实施的。通常实施的透析疗法大致分为腹膜透析和血液透析,两种方法都使用透析液。透析液中包含多种成分,但应当以适当的浓度配合具有制剂稳定性、符合治疗目的且对生物体的负担小的成分。例如,腹膜透析所使用的透析液中,一般主要使用乳酸钠作为碱化剂,而血液透析所使用的透析液中包含碳酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸钠等,从制剂化的难易度、施予路径、生物体适应性的观点出发来选择与各透析方法相适合的成分。另外,已知通常腹膜透析的透析效率比血液透析徐缓,对心脏、细胞的负担小,并且肾功能的下降比血液透析慢。另一方面,一般来说,血液透析每周进行3次左右,每一次透析进行4~5小时左右,在透析处理中以较快的速度进行除水、体内代谢物的去除,因此,引起失衡综合征、低血压的情况较多。也由于这样的透析效率的不同,腹膜透析和血液透析中使用的透析液在配方上有差异。例如,目前世界上市售的许多血液透析用剂中含有钾,日本国内不销售不含钾的血液透析用剂。其原因在于,血液透析的时间效率良好,不含钾时,有因急剧的钾离子的去除而引起低钾血症的危险,因此,必须含有不低于致死危险区域的浓度的氯化钾。另一方面,对于肾功能不全患者而言,钾本身为应当充分除去的电解质,因此在透析进行徐缓的腹膜透析用剂中不含钾是合理的。例如,专利文献1中公开了需要进行营养管理及/或血糖管理的肾功能不全患者用的腹膜透析液,其特征在于,作为渗透压调节物质的葡萄糖、作为阳离子的钠离子(na+)、钙离子(ca+)、镁离子(mg+)的各浓度在规定的范围内,并且包含氯离子(cl-)及/或有机酸根离子作为阴离子,改变该有机酸的种类和浓度,由此调节除水性能。血液透析用剂为液体状时,其体积大,因而运输成本高,另外也需要与其相称的保存空间,因此,近年来在日本国内固体制剂的使用已成为主流。就固体制剂而言,在透析处理前使用专用的装置等溶解于规定量的水中来制备透析液,因此无需运送大容量的透析液,能够减轻医疗从业人员的负担。固体状血液透析用剂最初由包含电解质及ph调节剂的a-1剂、仅包含葡萄糖的a-2剂、包含碳酸氢钠的b剂这三种试剂构成,但目前在日本国内流通的许多透析剂为由a剂和b剂组成的二剂型固体状血液透析用剂。通常,a剂中包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、ph调节剂(酸及作为任意成分的缓冲成分)及葡萄糖,b剂中包含碳酸氢钠。另外,为了防止不溶性盐的析出,禁止在b剂中配合氯化钙、氯化镁。另外,例如专利文献2中也提出了能够在透析处理中根据患者的病况而改变碳酸氢根离子浓度、钠离子浓度的三剂型血液透析用剂,其包含:主要包含电解质成分(除碳酸氢钠及氯化钠以外)的a剂;主要包含氯化钠的s剂;及主要包含碳酸氢钠的b剂。如今,用作血液透析用剂的碳酸氢盐透析剂在临床上作为透析液使用时,以成为以下的表1所示这样的组成及浓度的方式调配。[表1]na+:130~150meq/lk+:0~3.0meq/lca2+:2.0~4.0meq/lmg2+:0~2.0meq/lcl-:90~120meq/lhco3-:20~40meq/l乙酸:0~12meq/l柠檬酸:0~3meq/l葡萄糖:0~250mg/l血液透析用a剂中通常包含乙酸作为ph调节剂。乙酸在短时间内被代谢,因而在生物体的蓄积少,溶解血液透析用a剂时的ph比含有柠檬酸、盐酸的情况更大,因此与皮肤、机械接触时的影响小。因此,包含乙酸的血液透析用剂不仅在固体制剂中而且在液体状制剂中也普及开来。就医药品中的通常的固体制剂而言,在至少一部分中,以必要的量均匀且稳定地维持必要的成分成为条件,需要与液体状制剂不同的特殊制剂化技术。为液体状时,由于全部成分溶解而处于均匀的状态,因此成分含量均匀性不会成为问题,但就固体制剂而言,要制成含量被均匀地包含的状态并不容易。固体状血液透析用剂的情况下,一般来说,通过加工成所包含的电解质成分的一部分或全部被混合或造粒的状态,从而含量均匀性的提高自不必说,还解决了其他许多课题。例如,专利文献3中公开了在抑制粒状物(造粒物)中包含的成分量不均匀这样的不良情况的同时能够实现制造效率的提高的透析用剂及其制造方法。另外,专利文献4中公开了下述内容:通过造粒使某特定的累计细孔容积之比为50%以下时,可得到溶解性、储存时的固化抑制等优异的a剂用造粒物。另外,近年来,也有学会等报道称,透析液中的总乙酸根离子含量越低,在生理上越理想,优选小于6meq/l或者小于4meq/l,愈发强烈地要求开发出能够设定为低总乙酸根离子含量的血液透析用剂。固体状血液透析用a剂中包含乙酸作为ph调节剂的情况下,乙酸气味屡屡成为问题。此外,乙酸有时与其他成分反应而发生固化。另外,乙酸也成为促进血液透析用a剂中通常广泛包含的葡萄糖类分解的主要原因。以往,关于减少由血液透析用a剂中包含的乙酸的挥发引起的乙酸气味的方法,提出了各种方案。例如,专利文献5中公开了下述内同:在碳酸氢盐透析液的制备所使用的透析用a剂中,含有乙酸及乙酸盐,并且使乙酸:乙酸盐的摩尔比满足1∶0.5~2,由此能够制备总乙酸根离子浓度为2meq/l以上且小于6meq/l这样的碳酸氢盐透析液,不仅透析用a剂中的成分的稳定性优异,而且能够减少乙酸气味。另外,专利文献6中公开了下述内容:在碳酸氢盐透析液的制备所使用的固体状透析用a剂中,包含葡萄糖、乙酸及乙酸盐,且乙酸及乙酸盐的至少一部分为碱金属双乙酸盐,并且将乙酸:乙酸盐的摩尔比设定为1∶0.5~2,由此能够制备总乙酸根离子浓度为2meq/l以上且小于6meq/l这样的碳酸氢盐透析液,不仅透析用a剂中的成分的稳定性优异,而且能够减少乙酸气味。如此,为了能够实现储存时的固化抑制、乙酸气味的减少、葡萄糖的劣化抑制等不良情况的消除,现有技术中已进行了若干研究。然而,现有技术的问题解决手段局限于利用由制造方法带来的物性差异的方法、对含有的成分设置限制等应对性方法,对于造粒物和除此以外的共存成分、对于所含有的最佳形态或构成的理解尚不能说是充分的,尤其是关于乙酸气味的减少方法,存在改善的余地。现有技术文献专利文献专利文献1:日本特开2001-190662号公报专利文献2:日本专利第5099464号公报专利文献3:日本特开2012-105964号公报专利文献4:日本特开2016-209485号公报专利文献5:日本专利第5376480号公报专利文献6:日本专利第5517321号公报技术实现要素:发明要解决的课题本发明的目的在于提供保存稳定性优异的固体状血液透析用a剂,其能够减少乙酸气味,并且能够抑制因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的ph上升。用于解决课题的手段为解决上述课题,本申请发明人进行了深入研究,结果发现,作为固体状血液透析用a剂,使下述第1组分和第2组分共存,由此能够抑制乙酸的挥发,减少乙酸气味,所述第1组分由实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物构成,所述第2组分包含乙酸及乙酸盐。进而,本申请发明人还发现,上述固体状血液透析用a剂能够抑制因保存而导致的固化,能够抑制溶解于水时的ph上升,即使共存有葡萄糖也可抑制葡萄糖的分解、着色等,具有优异的保存稳定性。特别地,本申请发明人发现,上述固体状血液透析用a剂即使为上述第1组分和上述第2组分均匀地分散的状态,也能够减少乙酸气味,抑制因保存而导致的固化,抑制溶解于水时的ph上升,即使共存有葡萄糖也可抑制葡萄糖的分解、着色等,具有优异的保存稳定性。本发明是基于上述见解进一步反复研究而完成的。即,本发明提供如下所示的方式的发明。项1.固体状血液透析用a剂,其为包含第1组分和第2组分的固体状血液透析用a剂,上述第1组分为实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物,上述第2组分包含乙酸及乙酸盐。项2.如项1所述的固体状血液透析用a剂,其中,上述第1组分包含氯化镁。项3.如项1或2所述的固体状血液透析用a剂,其中,上述第1组分包含氯化镁,上述第2组分包含氯化钾。项4.如项1所述的固体状血液透析用a剂,其中,上述第1组分包含氯化钾,上述第2组分包含氯化镁。项5.如项1~4中任一项所述的固体状血液透析用a剂,其中,作为上述乙酸及乙酸盐,包含乙酸及碱金属乙酸盐。项6.如项1~4中任一项所述的固体状血液透析用a剂,其中,作为上述乙酸及乙酸盐,包含碱金属双乙酸盐。项7.如项1~4中任一项所述的固体状血液透析用a剂,其中,作为上述乙酸及乙酸盐,包含高级乙酸盐化合物。项8.如项1~7中任一项所述的固体状血液透析用a剂,其中,上述第1组分及/或上述第2组分包含氯化钠。项9.如项1~8中任一项所述的固体状血液透析用a剂,其中,上述第1组分包含氯化钠。项10.如项1~9中任一项所述的固体状血液透析用a剂,其中,上述第1组分及/或上述第2组分包含葡萄糖。项11.如项1~10中任一项所述的固体状血液透析用a剂,其中,上述第2组分包含葡萄糖。项12.二剂型血液透析用剂,其包含:项1~11中任一项所述的固体状血液透析用a剂;及含有碳酸氢钠的血液透析用b剂。项13.三剂型血液透析用剂,其包含:不含氯化钠的、项1~7、10及11中任一项所述的固体状血液透析用a剂;含有氯化钠的血液透析用s剂;和含有碳酸氢钠的血液透析用b剂。项14.固体状血液透析用a剂的制造方法,其包括下述工序:第1工序,制备实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物;及第2工序,得到包含上述第1工序中得到的造粒物、和乙酸及乙酸盐的固体状血液透析用a剂。发明的效果本发明的血液透析用a剂能够有效地抑制乙酸的挥发,减少乙酸气味。此外,本发明的血液透析用a剂能够抑制因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的ph上升,具有优异的保存稳定性。因此,通过本发明的血液透析用a剂,能够实现血液透析用剂的品质的提高、医疗场所的使用环境的改善等。具体实施方式1.固体状血液透析用a剂本发明的血液透析用a剂为包含第1组分(第1颗粒组合物)和第2组分(第2组合物)的固体状血液透析用a剂,其特征在于,上述第1组分为实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物,上述第2组分包含乙酸及乙酸盐。如此,在血液透析用a剂中,以成为使由特定成分的造粒物形成的第1组分、与包含特定成分的第2组分共存的状态的方式进行制剂化,由此能够减少乙酸气味,抑制因保存而导致的固化,抑制共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解,及抑制溶解于水时的ph上升。以下,对本发明的血液透析用a剂进行详细说明。<第1组分>本发明的血液透析用a剂中包含的第1组分为实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物。本发明中的“造粒物”不仅指使各成分粒子聚集或反应而在一级粒子中混合存在有多成分粒子的状态,而且指一级粒子彼此结合而成的聚集块状态。氯化镁是成为镁离子及氯离子的供给源的物质。用作第1组分的制造原料的氯化镁使用水合物或无水物均可,优选氯化镁的一部分或全部为水合物的形态。使用氯化镁的水合物时,氯化镁的水合物中包含的至少一部分结晶水因造粒时的加热或放热而脱离,从而发挥作为粘合剂的作用,能够使电解质原料有效地造粒。作为氯化镁的水合物,具体而言,可举出氯化镁二水合物、氯化镁四水合物、氯化镁六水合物、氯化镁八水合物、氯化镁十二水合物等一~十二水合物。这些氯化镁的水合物中,优选可举出氯化镁六水合物。这些氯化镁的水合物可以单独使用一种,另外,也可以组合两种以上而使用。氯化钾是成为钾离子的供给源的物质。第1组分中,实质上含有氯化镁及氯化钾中的仅一者。此处,所谓“实质上含有......仅一者”,是指在氯化钾及氯化镁中,含有其中一者而实质上不含另一者。即,氯化镁及氯化钾实质上不在同一组分中共存。因此,第1组分可分为下述两种方式:含有氯化镁、且实质上不含氯化钾的第1方式;和含有氯化钾、且实质上不含氯化镁的第2方式。第1组分为上述第1方式的情况下,关于第1组分中的氯化镁的含量,以由血液透析用a剂制备的血液透析液的镁离子浓度成为0.5~2.0meq/l、优选0.75~1.5meq/l的方式考虑透析用剂中包含的其他镁盐的含量等进行适当设定即可,例如,可举出:相对于第1组分的总量100重量份而言,以氯化镁的无水物重量换算计,为0.1~50重量,优选为0.1~40重量份,进一步优选为0.3~30重量份。本发明中,所谓“氯化镁的无水物重量换算”,是指:氯化镁为水合物的形态时,除去结晶水(水合物中的水分子)的重量,换算为无水物的重量而求出的值。第1组分为上述第1方式时,第1组分实质上不含氯化钾。此处,所谓“实质上不含氯化钾”,是指只要为不损害本发明的效果的范围则容许含有少量的氯化钾,具体而言,可举出:相对于第1组分的总量100重量份而言,氯化钾为1重量份以下,优选小于0.3重量份,进一步优选为0重量份。另外,第1组分为上述第2方式时,关于第2组分中的氯化钾的含量,以由血液透析用a剂制备的血液透析液的钾离子浓度成为0.5~3meq/l的方式考虑透析用剂中包含的其他钾盐的含量等进行适当设定即可,例如,可举出:相对于第1组分的总量100重量份而言,氯化钾为0.1~50重量份,优选为0.1~40重量份,进一步优选为0.3~30重量份。第1组分为上述第2方式时,第1组分实质上不含氯化镁。此处,所谓“实质上不含氯化镁”,是指只要为不损害本发明的效果的范围则容许含有少量的氯化镁,具体而言,可举出:相对于第1组分的总量100重量份而言,以无水物重量换算计,氯化镁为1重量份以下,优选小于0.3重量份,进一步优选为0重量份。氯化钙是成为钙离子的供给源的物质。用作第1组分的制造原料的氯化钙使用水合物或无水物均可,优选氯化钙的一部分或全部为水合物的形态。使用氯化钙的水合物时,有时氯化钙的水合物中包含的至少一部分结晶水也会因造粒时的加热或放热条件而脱离,从而发挥作为粘合剂的作用。作为氯化钙的水合物,具体而言,可举出氯化钙一水合物、氯化钙二水合物、氯化钙四水合物、氯化钙六水合物等一~六水合物。这些氯化钙的水合物中,优选可举出氯化钙二水合物。这些氯化钙的水合物可以单独使用一种,另外,也可以组合两种以上而使用。关于第1组分中的氯化钙的含量,以由血液透析用a剂制备的血液透析液的钙离子浓度成为1.5~4.5meq/l、优选2.5~3.5meq/l的方式考虑透析用剂中包含的其他钙盐的含量等进行适当设定即可,例如,可举出:相对于第1组分的总量100重量份而言,以氯化钙的无水物重量换算计,为0.1~70重量份,优选为0.1~60重量份,进一步优选为0.3~50重量份。本发明中,所谓“氯化钙的无水物重量换算”,是指:氯化钙为水合物的形态时,除去结晶水(水合物中的水分子)的重量,换算为无水物的重量而求出的值。就第1组分而言,将上述成分与根据需要配合的其他成分一同造粒,制成造粒物的形态。关于构成第1组分的造粒物的粒径,没有特别限制,例如,可举出:以tyler标准筛计,从10目(网孔1700μm)的筛通过但不从80目(网孔180μm)的筛通过的粒子的比例为90重量%以上,优选为93重量%以上,进一步优选为95重量%以上。关于第1组分的水分含量,没有特别限制,例如,可举出3重量%以下,优选可举出2重量%以下,进一步优选可举出1.5重量%以下。在满足这样的水分含量的情况下,能够更有效地抑制乙酸气味、因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的ph上升。本发明中,第1组分的水分含量为使用卡尔费休水分计测得的值。<第2组分>第2组分为包含乙酸及乙酸盐的组分。本发明的血液透析用a剂中,构成上述第1组分的造粒物以外的含有成分全部为第2组分的构成成分。第2组分中使用的乙酸可以为冰乙酸。另外,作为第2组分中使用的乙酸盐,只要是作为血液透析液的成分可容许的物质则特别限制,例如,可举出乙酸钠、乙酸钾等碱金属乙酸盐;乙酸钙、乙酸镁等碱土金属乙酸盐。这些乙酸盐可以为无水乙酸盐。这些乙酸盐中,从基于长年的使用实际成果的安全性、成本的观点考虑,优选可举出碱金属乙酸盐,进一步优选可举出乙酸钠。另外,这些乙酸盐可以单独使用一种,另外,也可以组合两种以上而使用。另外,第2组分中包含的乙酸及乙酸盐的至少一部分可以为碱金属双乙酸盐的形态。通过使用碱金属双乙酸盐,能够更有效地实现乙酸气味的减少、因保存而导致的固化的抑制、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解的抑制、及溶解于水时的ph上升的抑制。所谓碱金属双乙酸盐,是指1摩尔碱金属乙酸盐与1摩尔乙酸复合化而成的复合体(mh(c2h3o2)2;m表示碱金属原子),从1摩尔碱金属双乙酸盐供给1摩尔乙酸盐(碱金属乙酸盐)和1摩尔乙酸。作为本发明中使用的碱金属双乙酸盐,具体而言,可举出双乙酸钠、双乙酸钾等。这些碱金属双乙酸盐可以单独使用一种,另外,也可以组合两种以上而使用。碱金属双乙酸盐中,优选可举出双乙酸钠。另外,第2组分中包含的乙酸及乙酸盐的至少一部分可以为高级乙酸盐化合物的形态。所谓高级乙酸盐化合物,是指乙酸(一级化合物)与乙酸盐(一级化合物)彼此结合而生成的化合物。通过使用碱金属双乙酸盐,能够更有效地实现乙酸气味的减少、因保存而导致的固化的抑制、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解的抑制、及溶解于水时的ph上升的抑制。第2组分中,关于乙酸及乙酸盐的摩尔比,没有特别限制,基于要对血液透析液赋予的ph的范围等进行适当设定即可,例如,作为第2组分中的乙酸:乙酸盐的摩尔比,优选可举出1∶o.5~10,进一步优选可举出1∶0.5~3.0,尤其优选可举出1∶0.7~2.0。此处,在包含碱金属双乙酸盐作为乙酸及乙酸盐的情况下,来自1摩尔碱金属双乙酸盐的乙酸及乙酸盐作为1摩尔乙酸和1摩尔乙酸盐而计算上述摩尔比。另外,在包含高级乙酸盐化合物作为乙酸及乙酸盐的情况下,该高级乙酸盐化合物中的乙酸:乙酸盐的摩尔比为1∶x时,来自1摩尔该高级乙酸盐化合物的乙酸及乙酸盐作为1摩尔乙酸、x摩尔乙酸盐而计算上述摩尔比。关于第2组分中的乙酸和乙酸盐的含量,只要以由血液透析用a剂制备的血液透析液的乙酸根离子浓度成为0.5~12meq/l、优选1.5~10meq/l、进一步优选2~6meq/l的方式进行适当设定即可,例如,可举出:相对于第2组分的总量100重量份而言,乙酸与乙酸盐的总量为1~100重量份,优选为5~80重量份,进一步优选为5~25重量份。另外,上述第1组分为第1方式(即,实质上不含氯化钾的方式)时,第2组分中可以含有氯化钾。第2组分中含有氯化钾时,关于其含量,以血液透析液的钾离子浓度成为0.5~3meq/l的方式考虑血液透析用剂中包含的其他钾盐的含量等进行适当设定即可。另外,上述第1组分为第2方式(即,实质上不含氯化镁的方式)时,第2组分中可以含有氯化镁。第2组分中含有氯化镁时,关于其含量,以血液透析液的镁离子浓度成为0.5~2.0meq/l、优选0.75~1.5meq/l的方式考虑血液透析用a剂中包含的其他镁盐的含量等进行适当设定即可。第2组分可以为包含上述成分和根据需要配合的其他成分的非造粒物的形态,另外,也可以是上述成分与根据需要配合的其他成分一同形成造粒物的形态。此外,第2组分也可以为非造粒物与造粒物的组合。在收纳有本发明的血液透析用a剂的容器内,第2组分可以以上述成分和根据需要配合的其他成分均匀地分散的状态存在,另外,也可以以上述成分和根据需要配合的其他成分不均匀地分散或分布的状态存在。<氯化钠>本发明的血液透析用a剂中,可以包含氯化钠作为钠离子的供给源。在本发明的血液透析用a剂中含有氯化钠的情况下,氯化钠可以包含于第1组分或第2组分中的任一者中,另外,也可以包含于第1组分及第2组分这两者中。在本发明的血液透析用a剂中含有氯化钠的情况下,关于其含量,以由血液透析用a剂制备的血液透析液的钠离子浓度成为120~150meq/l、优选135~145meq/l的方式考虑透析用剂中包含的其他钠盐的含量等进行适当设定即可。<葡萄糖>出于维持患者的血糖值的目的,本发明的血液透析用a剂中可以包含葡萄糖。葡萄糖具有因与氯化钙、氯化镁等电解质的接触而变得不稳定的倾向,但就本发明的血液透析用a剂而言,通过使上述第1组分以造粒物的形态与上述第2组分共存,从而即使含有葡萄糖,也能够稳定地维持葡萄糖。本发明的血液透析用a剂中含有葡萄糖的情况下,葡萄糖可以包含于第1组分及第2组分中的任一者中,另外,也可以包含于第1组分及第2组分这两者中,从进一步提高葡萄糖的稳定性的观点考虑,优选包含于第2组分中。本发明的血液透析用a剂中含有葡萄糖的情况下,关于其含量,可根据最终制备的血液透析液所具备的葡萄糖浓度进行适当设定。具体而言,血液透析用a剂中的葡萄糖的含量以最终制备的透析液中的葡萄糖浓度成为0~2.5g/l、优选1.0~2.0g/l的方式进行适当设定即可。<其他成分>本发明的血液透析用a剂中,除前述的成分以外,还可根据需要包含成为钙离子、镁离子、钠离子、钾离子、氯离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡萄糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的其他有机酸盐及/或无机盐。含有这些成分的情况下,可以包含于第1组分及第2组分中的任一者中,另外,也可以包含于第1组分及第2组分这两者中。作为成为钙离子的供给源的化合物,例如,可举出乙酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、琥珀酸钙、苹果酸钙等有机酸的钙盐。这些有机酸的钙盐可以单独使用一种,也可以组合两种以上而使用。作为成为镁离子的供给源的化合物,例如,可举出乙酸镁、乳酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁等镁的有机酸盐。这些镁的有机酸盐可以单独使用一种,也可以组合两种以上而使用。作为成为钠离子的供给源的化合物,例如,可举出乳酸钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、琥珀酸钠、苹果酸钠等钠的有机酸盐。这些钠的有机酸盐可以单独使用一种,也可以组合两种以上而使用。作为成为钾离子的供给源的化合物,例如,可举出乙酸钾、乳酸钾、柠檬酸钾、葡萄糖酸钾、琥珀酸钾、苹果酸钾等钾的有机酸盐。这些钾的有机酸盐可以单独使用一种,也可以组合两种以上而使用。关于这些有机酸盐及/或无机酸盐,根据要在最终制备的血液透析液中含有的各种离子的种类进行适当选择即可。本发明的血液透析用a剂中,关于这些有机酸盐及/或无机盐的含量,可根据最终制备的血液透析液所具备的各离子浓度进行适当设定。具体而言,本发明的血液透析用a剂中包含的电解质成分的含量以最终制备的血液透析液满足下述表2所示的各离子浓度的方式进行适当设定即可。[表2]透析液中的浓度钠离子的情况120~150meq/l,优选135~145meq/l钾离子的情况0.5~3meq/l,优选1.5~2.5meq/l钙离子的情况1.5~4.5meq/l,优选2.5~3.5meq/l镁离子的情况0~2.0meq/l,优选0.5~1.5meq/l柠檬酸根离子的情况0~18meq/l,优选0~3meq/l氯离子的情况90~135meq/l,优选100~120meq/l乳酸根离子的情况0~10meq/l苹果酸根离子的情况0~10meq/l葡萄糖酸根离子的情况0~10meq/l琥珀酸根离子的情况0~10meq/l就本发明的血液透析用a剂而言,通过在第2组分中含有乙酸及乙酸盐,从而能够使制备的血液透析液具备适当的ph,本发明的血液透析用a剂中可以根据需要进一步包含除乙酸及乙酸盐以外的ph调节剂。作为本发明的血液透析用a剂中可使用的ph调节剂,只要是作为透析液的成分可容许的物质则特别限制,例如,可举出盐酸、乳酸、葡萄糖酸等液体状的酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、葡萄糖酸内酯等固体状的酸、以及它们的钠、钾、钙、镁盐等。这些ph调节剂中,可优选使用有机酸。ph调节剂可以单独使用一种,另外,也可以组合两种以上而使用。另外,本发明的血液透析用a剂中含有除乙酸及乙酸盐以外的ph调节剂的情况下,ph调节剂可以包含于第1组分及第2组分中的任一者中,另外,也可以包含于第1组分及第2组分这两者中。本发明的血液透析用a剂中含有除乙酸及乙酸盐以外的ph调节剂的情况下,关于其含量,以最终制备的血液透析液的ph成为7.2~7.6、优选7.2~7.5的方式进行适当设定即可。<第1组分和第2组分的含有方式>本发明的血液透析用a剂以第1组分与第2组分共存的状态包含两者。就本发明的血液透析用a剂而言,只要第1组分与第2组分在收纳的容器内共存即可,例如,可以为第1组分和第2组分均匀地分散的状态,也可以是第1组分和第2组分不均匀地分散或分布。<血液透析用a剂的水分含量>关于本发明的血液透析用a剂的水分含量,没有特别限制,由第1组分和第2组分具有的水分含量决定,例如,若为本发明的血液透析用a剂包含氯化钠的情况,作为该血液透析用a剂的水分含量,可举出5.0重量%以下,优选可举出2.0重量%以下,进一步优选可举出1.5重量%以下。本发明的血液透析用a剂满足这样的水分含量时,能够更有效地抑制乙酸气味、因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的ph上升。本发明中,血液透析用a剂的水分含量为使用卡尔费休水分计测得的值。<制造方法>本发明的血液透析用a剂可通过下述方式制造:制备构成第1组分的造粒物,并在该造粒物中混合第2组分所包含的成分。具体而言,作为本发明的血液透析用a剂的制造方法,可举出包括下述第1工序及第2工序的方法。第1工序:制备实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物。第2工序:得到包含上述第1工序中得到的造粒物、和乙酸及乙酸盐的固体状血液透析用a剂。上述第1工序中,使用第1组分中包含的成分进行造粒即可。造粒可以按照本
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中通常采用的方法进行。上述第1工序中得到的造粒物可根据需要供于干燥、冷却、过筛等后处理。尤其是在进行干燥的情况下,考虑到制剂稳定性、流动性,优选充分地除去水分。造粒物中的水分量很大程度上取决于使用的原料的总结晶水量,作为目标,在上述第1工序中加水进行造粒的情况下,除去与加入的水相同量的水,此外,优选地,相对于使用的原料最初保持的总结晶水100重量份而言,以除去80重量份~20重量份、进一步优选80~40重量份、尤其优选75~50重量份的结晶水的方式进行干燥。通过在原料不分解的温度范围内对该造粒物充分地干燥,能够更有效地实现乙酸气味的减少、固化的抑制、及包含葡萄糖时的稳定性的提高。上述第2工序中,混合或添加第1工序中得到的造粒物(第1组分)、和构成第2组分的成分即可。上述第2工序中,可以向第1工序中得到的造粒物(第1组分)分开地添加构成第2组分的成分,另外,也可以将构成第2组分的成分预先混合后添加该混合物。第2组分中含有乙酸和乙酸盐的情况下,通过在上述第2工序中将乙酸和乙酸盐预先混合后向第1工序中得到的造粒物添加或混合,能够更有效地实现乙酸气味的减少、固化的抑制、及包含葡萄糖时的稳定性的提高。<血液透析用a剂的包装方式>本发明的血液透析用a剂收纳于包装容器而提供。作为血液透析用a剂的包装中使用的包装容器,没有特别限制,例如,可举出柔性囊、硬质瓶等。作为该包装容器,具体而言,可举出二氧化硅蒸镀层压袋、铝蒸镀层压袋、氧化铝蒸镀层压袋、铝层压袋、聚乙烯制硬质瓶等。尤其地,使用铝箔等金属箔的包装袋(铝层压袋等)能够降低透湿度,能够更有效地抑制乙酸挥发。另外,关于这些包装容器的透湿度,从更有效地减少乙酸气味这样的观点考虑,优选可举出0.5g/m2·24h(40℃,90%rh)以下,进一步优选可举出0.2g/m2·24h(40℃,90%rh)以下。该透湿度为按照jisz0208防湿包装材料的透湿度试验方法(杯式法)中规定的测定方法测得的值。此外,为了有效地降低该血液透析用a剂的水分含量,收纳本发明的血液透析用a剂的包装容器中可以进一步包含干燥剂。作为干燥剂,没有特别限制,例如,可举出沸石、硫酸镁、硫酸钠、二氧化硅凝胶、氧化铝等。在包装容器中收纳干燥剂的情况下,可以使用这些物质被配合于构成容器的塑料的一部分(例如,聚乙烯层)中的容器,也可以在包装容器内设置能够收纳干燥剂的空间(其他的腔室)。另外,也可以将干燥剂以放入无纺布等的状态收纳于包装容器,以使得不混入血液透析用a剂中。2.血液透析用剂本发明的血液透析用剂含有:上述血液透析用a剂;及包含碳酸氢钠的血液透析用b剂。上述血液透析用b剂中可根据需要包含葡萄糖。在上述血液透析用b剂中含有葡萄糖的情况下,以最终制备的血液透析液中的葡萄糖浓度成为0~2.5g/l、优选1.0~1.5g/l的方式适当设定其含量即可。但是,就上述血液透析用b剂而言,理想的是不含碳酸氢钠以外的电解质成分,优选所含有的成分实质上由碳酸氢钠组成。从运输、保存的观点考虑,理想的是,上述血液透析用b剂为固体状。另外,作为固体状血液透析用b剂的形状,具体而言可举出粉末剂、颗粒剂等。就上述血液透析用b剂的使用量而言,以最终制备的血液透析液中的碳酸氢根离子成为20~40meq/l、优选25~35meq/l的方式进行适当设定即可。上述血液透析用a剂中包含氯化钠的情况下,本发明的血液透析用剂以由上述血液透析用a剂及含有碳酸氢钠的血液透析用b剂组成的二剂型血液透析用剂的形式使用。另外,上述血液透析用a剂中不含氯化钠的情况下,本发明的血液透析用剂以由上述血液透析用a剂、含有氯化钠的血液透析用s剂、及含有碳酸氢钠的血液透析用b剂组成的三剂型血液透析用剂的形式使用。就该三剂型血液透析用剂而言,如专利文献2所记载,通过在血液透析时调节血液透析用s剂与血液透析用b剂的添加量的比率,从而能够制备下述血液透析液:根据患者的病况,即使在血液透析中也能够自如地改变碳酸氢根离子浓度,并且能够将钠、钾、钙、镁等电解质的浓度维持在恒定水平。上述血液透析用s剂中可根据需要包含葡萄糖。在上述血液透析用s剂中含有葡萄糖的情况下,以最终制备的血液透析液中的葡萄糖浓度成为0~2.5g/l、优选1.0~1.5g/l的方式适当设定其含量即可。但是,就上述血液透析用s剂而言,理想的是不含氯化钠以外的电解质成分,优选所含有的成分实质上由氯化钠组成。从运输、保存的观点考虑,理想的是,上述血液透析用s剂为固体状。另外,作为固体状血液透析用s剂的形状,具体而言,可举出粉末剂、颗粒剂等。就上述血液透析用s剂的使用量而言,考虑上述血液透析用a剂中的钠盐的量等,以最终制备的血液透析液满足上述表1所示的钠浓度的方式进行适当设定即可。本发明的血液透析用剂用于制备碳酸氢盐血液透析液。具体而言,通过将上述血液透析用a剂、上述血液透析用b剂、及上述血液透析用a剂中不含氯化钠时的上述血液透析用s剂与规定量的水(优选为纯化水)混合而进行稀释来制备碳酸氢盐血液透析液。实施例以下,举出实施例来具体地说明本发明。但是,本发明并不解释成限定于以下的实施例。试验例11.固体状血液透析用a剂的制作实施例1分别称量氯化钠928.8g、氯化钙二水合物28.2g、氯化镁六水合物18.0g,各自放入不同的塑料袋中,在密闭的状态下,用送风式托盘干燥机加热至70℃。加热后,将这些原料和纯化水18.0g放入一个塑料袋内并密封,充分地混合后,再次放入送风式托盘干燥机中,于70℃静置20分钟。接着,将塑料袋的全部内容物均匀地铺满不锈钢的方平底盘(vat),放入130℃的送风式托盘干燥机中,干燥2小时。造粒物因干燥而固化,因此在干燥期间用匙粉碎两次,干燥结束后从网孔为2000μm的筛通过,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)118.70g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比为1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g、葡萄糖(第2组分)26.25g,在塑料袋内充分地混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。实施例2分别称量氯化钠928.8g、氯化钾25.3g、氯化钙二水合物28.2g,各自放入不同的塑料袋中,在密闭的状态下,用送风式托盘干燥机加热至70℃。加热后,将这些原料和纯化水18.0g放入一个塑料袋内并密封,充分地混合后,再次放入送风式托盘干燥机中,于70℃静置20分钟。接着,将塑料袋的全部内容物均匀地铺满不锈钢的方平底盘,放入130℃的送风式托盘干燥机中,干燥2小时。造粒物因干燥而固化,因此在干燥期间用匙粉碎两次,干燥结束后从网孔为2000μm的筛通过,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)118.70g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比为1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g、葡萄糖(第2组分)26.25g,在塑料袋内充分地混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。比较例1分别称量氯化钠928.8g、氯化钾25.3g、氯化镁六水合物18.0g,各自放入不同的塑料袋中,在密闭的状态下,用送风式托盘干燥机加热至70℃。加热后,将这些原料和纯化水18.0g放入一个塑料袋内并密封,充分地混合后,再次放入送风式托盘干燥机中,于70℃静置20分钟。接着,将塑料袋的全部内容物均匀地铺满不锈钢的方平底盘,放入130℃的送风式托盘干燥机中,干燥2小时。造粒物因干燥而固化,因此在干燥期间用匙粉碎两次,干燥结束后从网孔为2000μm的筛通过,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)118.70g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比为1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g、葡萄糖(第2组分)26.25g,在塑料袋内充分地混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。比较例2分别称量氯化钠928.8g、氯化钾25.3g、氯化钙二水合物28.2g、氯化镁六水合物18.0g,各自放入不同的塑料袋中,在密闭的状态下,用送风式托盘干燥机加热至70℃。加热后,将这些原料和纯化水18.0g放入一个塑料袋内并密封,充分地混合后,再次放入送风式托盘干燥机中,于70℃静置20分钟。接着,将塑料袋的全部内容物均匀地铺满不锈钢的方平底盘,放入130℃的送风式托盘干燥机中,干燥2小时。造粒物因干燥而固化,因此在干燥期间用匙粉碎两次,干燥结束后从网孔为2000μm的筛通过,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)118.70g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比为1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g、葡萄糖(第2组分)26.25g,在塑料袋内充分地混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。2.血液透析用a剂的评价针对各血液透析用a剂,按照以下所示的方法,进行于40℃/75%rh保存时的开始时及保存1个月、2个月、3个月、5个月后的挥发乙酸浓度的测定、固化和着色的确认、制成35倍浓缩a液时的ph及5-hmf量的测定。另外,按照以下所示的方法,对用作各血液透析用a剂的原料的造粒物(第1组分)、及各血液透析用a剂的水分含量进行测定。(1)挥发乙酸浓度的测定将检测管设置于收纳有各血液透析用a剂的袋内,使一定量的试样气体在乙酸测定用的检测管中通过,用检测管式气体测定器(制造商:gastec,型号:gv-100s)测定挥发乙酸浓度。(2)固化和着色的确认通过目视对收纳有各血液透析用a剂的袋内进行确认,确认固化和着色的有无。所谓固化,是指因内容物的变化而丧失流动性、带湿气这样的状态。(3)ph及5-hmf的测定将各血液透析用a剂溶解于纯化水中,形成浓缩为最终制备的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液状态,制备35倍浓缩a液。具体而言,溶解于纯化水,使各血液透析用a剂总量为500ml,由此制备35倍浓缩a液。针对各35倍浓缩a液,使用ph计(制造商:堀场制作所,型号:f-73),于液温25℃测定ph。就作为葡萄糖的分解物的5-羟甲基糠醛(以下记载为5-hmf)的量而言,针对用0.2μm过滤器过滤的溶液,使用分光光度计,测定5-hmf的吸收波长(波长284nm)的吸光度(abs)。(4)水分含量的测定针对作为各血液透析用a剂的原料使用的造粒物(第1组分)、及刚制造后的各血液透析用a剂,使用卡尔费休水分计(制造商:平沼产业,型号:aqv-2200)测定水分含量。将结果示于表3~8。结果,在将包含氯化镁及氯化钾的造粒物(第1组分)、与乙酸及乙酸盐(第2组分)混合的情况下(比较例1及2),随着保存时间的经过,挥发乙酸浓度的上升、固化、着色、葡萄糖的分解变得显著。与此相对,在将包含氯化镁或氯化钾中的仅一者和氯化钙的造粒物(第1组分)、与乙酸及乙酸盐(第2组分)混合的情况下(实施例1及2),即使保存5个月后,也能够充分地抑制挥发乙酸浓度的上升,并且也能够充分地抑制固化、着色、溶解于水时的ph的上升、葡萄糖的分解。需要说明的是,在所有实施例及比较例中,作为血液透析用a剂的原料使用的造粒物(第1组分)、及血液透析用a剂的水分含量均为充分低的值。[表3]开始时的测定结果[表4]40℃/75%rh保存1个月的测定结果[表5]40℃/75%rh保存2个月的测定结果[表6]40℃/75%rh保存3个月的测定结果[表7]40℃/75%rh保存5个月的测定结果[表8]试验例21.固体状血液透析用a剂的制作实施例3将氯化钠1000kg、氯化钙二水合物33.4kg、氯化镁六水合物22.3kg、及纯化水适量放入诺塔混合机(制造商:hosokawamicron株式会社,型号:dbx-5000rw)中,混合30分钟,得到造粒物。接着,将该造粒物连续地供给至振动筛,连续地转移经排出的造粒物。在干燥温度为155℃的条件下连续干燥,然后冷却,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)115.70g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g、氯化钾(第2组分)3.0g,在塑料袋内充分地混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。比较例3将氯化钠1000kg、氯化钾28.9kg、氯化钙二水合物33.4kg、氯化镁六水合物22.3kg、及纯化水适量放入诺塔混合机(制造商:hosokawamicron株式会社,型号:dbx-5000rw)中,混合30分钟,得到造粒物。接着,将该造粒物连续地供给至振动筛,将排出的造粒物连续地转移至干燥机。在干燥温度为155℃的条件下,连续干燥,然后冷却,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)118.70g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比为1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g,在塑料袋内混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。2.血液透析用a剂的评价(1)造粒物(第1组分)的含量测定分别称量115.72g、118.72g实施例3和比较例3中使用的造粒物(第1组分),用水溶解,使其总量为500ml,得到各自的造粒物浓缩液。针对这些造粒物浓缩液,用液相离子色谱进行各主要成分的含量测定。将结果示于表9。关于该结果,在实施例3和比较例3中制作的造粒物(第1组分)中,确认到了如预期那样的电解质含量。[表9]a剂用造粒物的含量分析(n=5测定平均值)(2)挥发乙酸浓度的测定、固化和着色的确认、ph及水分含量的测定针对实施例3及比较例3的血液透析用a剂,分别进行于40℃/75%rh保存时的开始时及保存1个月的测定、和于50℃(无湿度管理)保存5天后的挥发乙酸浓度的测定、固化和着色的确认、制成35倍浓缩a液时的ph及5-hmf量的测定。另外,进行作为各血液透析用a剂的原料使用的造粒物(第1组分)、及刚制造后的各血液透析用a剂的水分含量的测定。具体的测定条件与上述试验例1同样。将结果示于表10~13。关于该结果,在将包含氯化镁、氯化钾及氯化钙的造粒物(第1组分)、与乙酸及乙酸盐(第2组分)混合的情况下(比较例3),保存后,挥发乙酸浓度的上升、固化、着色变得显著。与此相对,在将包含氯化镁及氯化钙的造粒物(第1组分)、与氯化钾、乙酸及乙酸盐(第2组分)混合的情况下(实施例3),即使在保存后,也能够充分地抑制挥发乙酸浓度的上升,并且还能够充分地抑制固化、着色、溶解于水时的ph的上升。另外,在实施例3及比较例4中,作为血液透析用a剂的原料使用的造粒物(第1组分)、及血液透析用a剂的水分含量均为充分低的值。[表10]开始时的测定结果[表11]40℃/75%rh保存1个月的测定结果[表12]50℃保存5天的测定结果[表13]试验例31.固体状血液透析用a剂的制作实施例4将实施例3中使用的造粒物(第1组分)486kg、氯化钾12.4kg、乙酸:乙酸钠的摩尔比为1:1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物21.5kg、及葡萄糖106.4kg放入诺塔混合机(制造商:hosokawamicron株式会社,型号:dbx-5000rw)中,混合60分钟,然后排出,称量150.2g,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到血液透析用a剂。比较例4将比较例3中使用的造粒物(第1组分)581kg、乙酸与乙酸钠的固体状混合物25.7kg、及葡萄糖127.2kg放入诺塔混合机(制造商:hosokawamicron株式会社,型号:dbx-5000rw)中,混合60分钟,然后排出,然后称量150.2g,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到血液透析用a剂。2.血液透析用a剂的评价针对实施例4及比较例4的血液透析用a剂,分别进行于40℃/75%rh保存时的开始时及保存1个月的测定、和于50℃(无湿度管理)保存5天后的挥发乙酸浓度的测定、固化和着色的确认、制成35倍浓缩a液时的ph及5-hmf量的测定。具体的测定条件与上述试验例1同样。将结果示于表14~16。关于该结果,在将包含氯化镁、氯化钾及氯化钙的造粒物(第1组分)、与乙酸及乙酸盐(第2组分)混合的情况下(比较例4),保存后,挥发乙酸浓度的上升、固化、着色、溶解于水时的ph的上升、葡萄糖的分解变得显著。与此相对,将包含氯化镁及氯化钙的造粒物(第1组分)、与氯化钾、乙酸、及乙酸盐(第2组分)混合的情况下(实施例4),即使在保存后,也能够充分地抑制挥发乙酸浓度的上升,并且能够充分地抑制固化、着色、溶解于水时的ph的上升、及葡萄糖的分解。[表14]开始时的测定结果[表15]40℃/75%rh保存1个月的测定结果[表16]50℃保存5天的测定结果制造例1.固体状血液透析用a剂的制作实施例5分别称量氯化钠928.8g、氯化钙二水合物32.5g、及氯化镁六水合物22.5g,各自放入不同的塑料袋中,在密闭的状态下,用送风式托盘干燥机加热至70℃。加热后,将这些原料和纯化水18.0g放入一个塑料袋内并密封,充分地混合后,再次放入送风式托盘干燥机中,于70℃静置20分钟。接着,将塑料袋的全部内容物均匀地铺满不锈钢的方平底盘,放入130℃的送风式托盘干燥机中,干燥2小时。造粒物因干燥而固化,因此在干燥期间用匙粉碎两次,干燥结束后从网孔为2000μm的筛通过,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)118.70g、氯化钾27.5g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比为1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g、及葡萄糖(第2组分)26.25g,在塑料袋内充分地混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。实施例6分别称量氯化钠928.8g、氯化钙二水合物37.9g、及氯化镁六水合物30.0g,各自放入不同的塑料袋中,在密闭的状态下,用送风式托盘干燥机加热至70℃。加热后,将这些原料和纯化水18.0g放入一个塑料袋内并密封,充分地混合后,再次放入送风式托盘干燥机中,于70℃静置20分钟。接着,将塑料袋的全部内容物均匀地铺满不锈钢的方平底盘,放入130℃的送风式托盘干燥机中,干燥2小时。造粒物因干燥而固化,因此在干燥期间用匙粉碎两次,干燥结束后从网孔为2000μm的筛通过,制作造粒物(第1组分)。称量得到的造粒物(第1组分)118.70g、氯化钾33.0g、乙酸∶乙酸钠的摩尔比为1∶1的乙酸与乙酸钠的固体状混合物(第2组分)5.27g、及葡萄糖(第2组分)26.25g,在塑料袋内充分地混合后,放入包含铝层压层的隔湿性包装材料中并密封,得到固体状血液透析用a剂。当前第1页12