本发明涉及胃病治疗技术领域，具体涉及一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物及其制备方法。
背景技术：
胃病，是许多与胃相关疾病的统称，它们有相似的症状，如上腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、呕吐等等，临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃黏膜脱垂症、急性胃扩张、幽门梗阻等，一种多病因疾病，诸如遗传、环境、饮食、药物，细菌以及吸烟，过度饮酒等都可引起胃病，上述这些因素可导致胃酸过度分泌而破坏胃、十二指肠的保护层，从而产生溃疡。现代理论认为：幽门螺杆菌在胃病的主要原因；最常见的有上腹部不适或疼痛、恶心、呕吐、腹泻、食欲不振。胃炎及十二指肠溃疡的症状则为上腹部烧灼痛，特别是在两顿饭之间，早餐前或在饮用橙汁、咖啡之后发生。严重者可有柏油便、黑便或血便。
西咪替丁是治疗胃病最常用的用药，其具有显著抑制胃酸分泌的作用，能明显抑制基础和夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、分肽胃泌素、胰岛素和食物等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效，对抗病毒及免疫增强有一定的作用，西咪替丁的结构式为：
西咪替丁在市场上销售主要是片剂、胶囊剂及注射剂，中国专利文献“(申请号：201110299598.5)”公开了一种注射用西咪替丁冻干制剂，其注射剂的制备工艺为：将枸橼酸加如注射用水中搅拌溶解，加入西咪替丁，搅拌溶解，加热至50～70℃，保温，加入活性炭，搅拌，静置吸附15～25分钟，过滤除炭，补加注射用水，精滤，中间体取样，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥，压胶塞，锁铝盖，包装即得，西咪替丁易溶于甲醇，乙醇中溶解，水中微溶，该工艺添加的辅料不足，制备出注射剂达到效果不是很好。
中国专利文献“(申请号：201410184660.x)”公开了一种西咪替丁胶囊及其制备方法，其内容物由以下重量份的组分组成：西咪替丁600份，玉米淀粉150～180份，十二烷基硫酸钠3～5份，纯化水360～400份，羧甲淀粉钠12～16份，硬脂酸镁2～5份，采用先制备湿颗粒、再制备干颗粒然后加入羧甲淀粉钠等总混、然后填充胶囊及抛光的方法制得西咪替丁胶囊，加入的玉米淀粉为填充剂，十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁作为润滑剂，羧甲淀粉钠作为崩解剂，纯化水作为溶剂，采用常规的试剂作为辅料，此外溶剂为水，西咪替丁很难在其中分散，达到效果不是很好。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物，包括以下重量份的原料：
西咪替丁42-46份、增容剂10-14份、润湿剂6-8份、崩解剂11-13份、润滑剂6-10份、矫味剂1-3份、溶剂12-18份。
作为优选，所述用于治疗胃病的西咪替丁组合物包括以下重量份的原料：
西咪替丁44份、增容剂12份、润湿剂7份、崩解剂12份、润滑剂8份、矫味剂2份、溶剂15份。
作为优选，所述增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比13-17:4组成的混合物。
作为优选，所述润湿剂为聚氧乙烯山梨醇四油酸酯醚。
作为优选，所述崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比4-9:2组成的混合物。
作为优选，所述润滑剂为十六十八烷基硫酸钠。
作为优选，所述矫味剂为甲基苯基环氧丙酸乙酯。
作为优选，所述溶剂为甲醇、水按照重量比4:1组成的混合物。
本发明还提供一种治疗胃病的西咪替丁组合物的制备方法，包括以下步骤：
按照要求称量各组份原料，将西咪替丁加入溶剂中，搅拌速度为30-50转/分钟，搅拌溶解1-2分钟，向其中加入增容剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂，继续搅拌3-5分钟，至原料完全溶解，随后加入湿法制粒机内进行湿法制粒，过12-18目筛，干燥整粒，胶囊灌装，即得本发明的用于治疗胃病的西咪替丁组合物。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明的一种治疗胃病的西咪替丁组合物的制备方法，通过西咪替丁作为基料，通过加入辅料，制备出西咪替丁组合物，西咪替丁在水中溶解度低，因此本发明通过西咪替丁在溶剂中溶解，加入的增容剂、润湿剂使西咪替丁可以充分的溶解，随后在加入崩解剂、润滑剂通过湿法制粒，使药物具有良好的溶出度与流动性，本发明通过探究崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比4-9:2组成的混合物，使药物具有最佳的溶出度，而中国专利文献“(申请号：201410184660.x)”公开了一种西咪替丁胶囊及其制备方法中使用羧甲淀粉钠作为崩解剂，崩解溶出效果不好，此外，还通过探究增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比13-17:4组成的混合物时得出最佳的溶出度、流动度等性能，此外还探究高温高湿条件对药物性能影响，得出本发明制备出的西咪替丁组合物杂质显著降低，稳定性好，含水稳定，吸湿性明显改善。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本实施例的一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物，包括以下重量份的原料：
西咪替丁42份、增容剂10份、润湿剂6份、崩解剂11份、润滑剂6份、矫味剂1份、溶剂12份。
本实施例的增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比15:4组成的混合物。
本实施例的润湿剂为聚氧乙烯山梨醇四油酸酯醚。
本实施例的崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比6.5:2组成的混合物。
本实施例的润滑剂为十六十八烷基硫酸钠。
本实施例的矫味剂为甲基苯基环氧丙酸乙酯。
本实施例的溶剂为甲醇、水按照重量比4:1组成的混合物。
本实施例的一种治疗胃病的西咪替丁组合物的制备方法，包括以下步骤：
按照要求称量各组份原料，将西咪替丁加入溶剂中，搅拌速度为40转/分钟，搅拌溶解1.5分钟，向其中加入增容剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂，继续搅拌4分钟，至原料完全溶解，随后加入湿法制粒机内进行湿法制粒，过15目筛，干燥整粒，胶囊灌装，即得本发明的用于治疗胃病的西咪替丁组合物。
实施例2：
本实施例的一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物，包括以下重量份的原料：
西咪替丁46份、增容剂14份、润湿剂8份、崩解剂13份、润滑剂10份、矫味剂3份、溶剂18份。
本实施例的增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比15:4组成的混合物。
本实施例的润湿剂为聚氧乙烯山梨醇四油酸酯醚。
本实施例的崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比6.5:2组成的混合物。
本实施例的润滑剂为十六十八烷基硫酸钠。
本实施例的矫味剂为甲基苯基环氧丙酸乙酯。
本实施例的溶剂为甲醇、水按照重量比4:1组成的混合物。
本实施例的一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物的制备方法同实施例1。
实施例3：
本实施例的一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物，包括以下重量份的原料：
西咪替丁44份、增容剂12份、润湿剂7份、崩解剂12份、润滑剂8份、矫味剂2份、溶剂16份。
本实施例的增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比15:4组成的混合物。
本实施例的润湿剂为聚氧乙烯山梨醇四油酸酯醚。
本实施例的崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比6.5:2组成的混合物。
本实施例的润滑剂为十六十八烷基硫酸钠。
本实施例的矫味剂为甲基苯基环氧丙酸乙酯。
本实施例的溶剂为甲醇、水按照重量比4:1组成的混合物。
本实施例的一种用于治疗胃病的西咪替丁组合物的制备方法同实施例1。
实施例4：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比13:4组成的混合物。
实施例5：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比17:4组成的混合物。
实施例6：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比2:1组成的混合物。
实施例7：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比9:2组成的混合物。
对比例1：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是西咪替丁41份、增容剂9份、润湿剂5份、崩解剂10份、润滑剂5份、矫味剂0.8份、溶剂11份。
对比例2：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是西咪替丁40份、增容剂9份、润湿剂4份、崩解剂9份、润滑剂4份、矫味剂0.5份、溶剂10份。
对比例3：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是西咪替丁47份、增容剂15份、润湿剂9份、崩解剂14份、润滑剂11份、矫味剂4份、溶剂13份。
对比例4：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是西咪替丁48份、增容剂16份、润湿剂10份、崩解剂15份、润滑剂12份、矫味剂5份、溶剂20份。
对比例5：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比13:4组成的混合物。
对比例6：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是增容剂为聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯，按照重量比19:4组成的混合物。
对比例7：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比3:2组成的混合物。
对比例8：
与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯，按照重量比11:2组成的混合物。
对比例9：
采用中国专利文献“(申请号：201110299598.5)”公开了一种注射用西咪替丁冻干制剂中具体实施例3所述的材料及方法制备的颗粒剂。
对比例10：
采用中国专利文献“(申请号：201410184660.x)”公开了一种西咪替丁胶囊及其制备方法中具体实施例3所述的材料及方法制备的颗粒剂
试验方法：
1、流动性检测试验：
固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angleofrepose)表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。
发明人采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，得出表1结果。
2、装量差异检测
参照《中国药典》2005版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检测，取供试品10粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示装量相比较(凡标示量以某种成分量标示的，应与平均装量相比较)，装量差异限度应在±10.0％以内，超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度一倍。
3、溶出度检测
溶出检测方法：采用篮法，在37℃和100rpm搅拌速度下，置于900ml的0.3％sds溶液中。在90分钟后，取1ml样品，并通过hplc检测治疗心脑血管的药物组合物含量。
实验例1：性能检测实验
表1性能检测实验结果
从表1中得出，实施例1至7中装量差异、休止角、溶出度、流动性均优于对比例1-8、中国专利文献“(申请号：201110299598.5)”公开了一种注射用西咪替丁冻干制剂及中国专利文献“(申请号：201410184660.x)”公开了一种西咪替丁胶囊及其制备方法中制备出药剂的性能，此外休止角越小，流动性越大，溶出度反而不佳。
实验例2：
崩解剂蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯用量筛选实验：
本实验例为在用于治疗胃病的西咪替丁组合物时，蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯作为崩解剂，促进药物的溶出，达到最佳的效果，因而控制各原辅料重量百分含量：西咪替丁44份、增容剂12份、润湿剂7份、崩解剂12份、润滑剂8份、矫味剂2份、溶剂16份，并将增容剂聚山梨醇酯-60、聚乙二醇单月桂酸酯的用量比控制在13-17:4，在此基础上调整蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯的重量百分含量。
表2蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月硅酸酯用量筛选实验
筛选实验数据过多，此处仅列出部分重要实验数据，发明人经过大量的实验筛选发现，蔗糖单月硅酸酯含量过小溶出度达不到要求，含量越大，反而越差，蔗糖脂肪酸酯4-9％、蔗糖单月硅酸酯在2％时，崩解和溶出的速度最佳。
实验例3：影响因素实验——高温高湿环境
参照中国药典2015版原料药物与制剂稳定性试验指导原则，在高温40℃土2℃、相对湿度90％土5％条件下进行试验，10天后取样，制备多批，检测取平均值。检测结果见表3-1，表3-2。
表3-1：高湿实验0天检测结果
表3-2：高湿实验10天后检测结果
本发明惊喜地发现实施例1-7采用本发明制备方法制得的用于治疗胃病的西咪替丁组合物杂质显著降低，稳定性好，含水稳定，吸湿性明显改善，而对比例1-10含水稳定，吸湿性都差。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。