本发明属于医药
技术领域：
：，具体涉及一种含有米格列奈钙的固体药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：：糖尿病是指由于胰岛素分泌绝对不足或者相对不足而引起的体内糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种多原因的代谢性疾病，其共同特点是慢性高血糖，临床表现为血液中含糖过高或尿中有糖，临床典型症状可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。中医称糖尿病为消渴症，是指消瘦烦渴的意思。在具体临床工作中，具备“三多一少"的人一般已处于糖尿病中晚期阶段，已被各种各样的并发症困扰，而在糖尿病前期通常没有症状。此外，还有相当部分的人始终不会表现出典型的症状。糖尿病严重时可发生酮症酸中毒昏迷和非酮症高渗性昏迷等，而且可伴有各种感染。病程长者可能并发神经、肾及视网膜等病变，并伴有大血管病变，主要是心、脑以及下肢血管病变。近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67％。1994至1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查，25～64岁人群的糖尿病患病率为2.5％(人口标化率为2.2％)，糖耐量异常为3.2％(人口标化率为2.1％)。最近10年，糖尿病流行情况更为严重。2002年全国营养调查的同时进行了糖尿病的流行情况调查。该调查利用空腹血糖>5.5mmol/l作为筛选指标，高于此水平者进行口服葡萄糖耐量试验(ogtt)。18岁以上的城市人口的糖尿病患病率为4.5％，农村为1.8％。城市中，年龄在18～44岁、45～59岁及60岁以上人群的糖尿病患病率分别为2.96％、4.41％和13.13％，而农村相应年龄段的患病率则分别为1.95％、0.98％和7.78％。2007至2008年，在中华医学会糖尿病学分会(cds)的组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，考虑性别、年龄、城乡分布和地区差异的因素后，估计我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7％，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村约4310万，城市约4930万。2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况，应用who1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7％，再次证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家，若同时以糖化血红蛋白(hba1c)≥6.5％作为糖尿病诊断标准，则其患病率为11.6％。米格列奈通过关闭胰腺β细胞膜上的atp依赖性k+通道，造成ca2+内流，使细胞内ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。但是，米格列奈只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短；而传统的口服糖尿病药则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脲类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢。这种额外的进食使患者的体重增加；而他们在开始时就常常是肥胖者。米格列奈不同于传统的磺酰脲类药物之处在于该药给药后起效迅速而作用时间短，抑制ⅱ型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生。米格列奈体内体外都可以刺激双相胰岛素分泌，而且效果逆转迅速。研究人员利用轻度、中度和重度链脲素诱导的大鼠模型比较了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖对降低餐后血糖的效果。在餐前向试验动物给药米格列奈(0.1和3mg/kg)、那格列奈(25、50和100mg/kg)或伏格列波糖(0.03、0.1和0.3mg/kg)。结果证明米格列奈的降糖效果最显著。在轻度和中度动物模型中，米格列奈显著而且迅速降低了血糖水平和血糖auc。在严重糖尿病模型中，也观察到了米格列奈抑制进食诱导的血糖水平升高的趋势。该试验表明米格列奈可以预防ii型糖尿病出现的餐后高血糖。利用糖尿病狗模型比较了米格列奈和格列齐特的降糖效果和促胰岛素分泌作用。结果米格列奈降低血糖的效力较格列齐特更强，而且不像后者那样容易产生低血糖。同时米格列奈显示了迅速的促胰岛素分泌作用。米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后最新的格列奈类降糖药，是作为早期及轻中度ⅱ型糖尿病患者的一线治疗药物，具有“体外胰岛”之美称。米格列奈(mitiglinide)由日本桔生制药公司(kissei)研制，于2004年1月29日获得日本厚生省批准，2004年5月首次在日本上市，用于治疗ii型糖尿病。商品名glufast。剂型为片剂，剂量为5mg/片和10mg/片。米格列奈钙(mitiglinidecalciumhydrate)为米格列奈的药用盐，为已上市药物的主药成分，为一种白色到灰白色的结晶粉末。分子式为：c38h48can2o6·2h2o，分子量为704.91，易溶于甲醇，乙醇，难溶于水。米格列奈钙化学名为：双〔(2s)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸〕单钙二水合物，结构式如下：由于米格列奈钙难溶于水，需要采用适宜的固体分散技术来增加水溶性，提高溶出速度，满足制剂溶出度的要求。在日本，米格列奈钙普通片剂2004年获得pmda批准，由武田公司销售，所用辅料为：滑石粉，玉米淀粉，聚维酮k15，硬脂酸钙，微晶纤维素，一水乳糖，无水二氧化硅。生产工艺大致为，填充剂玉米淀粉，微晶纤维素，一水乳糖混合，用玉米淀粉浆作为粘合剂，湿法制粒，干燥后加入助流剂无水二氧化硅，润滑剂滑石粉和硬脂酸钙，混合，压片即得。从上述结构式可以看出，米格列奈钙分子中存在酰胺键，在碱性条件下，或与碱性物质(例如硬脂酸钙)长期接触，会发生水解反应，酰胺键断裂，生成相应的降解杂质。结构如下：从此角度看，市售品制剂中加入碱性物质硬脂酸钙显然是不合适。此外，米格列奈钙水溶性极差，例如，在水中，仅为1.44-1.45mg/ml。导致其生物利用度低。通过检索，现有技术并没有同时兼顾如上两个方面，即降低制剂终产品制备和存储过程中水解杂质a和水解杂质b含量以增加制剂稳定性，并且提高口服制剂生物利用度的口服制剂处方及工艺的研究。药物速溶传递系统(fastdissolvingdrugdeliverysystems)最早开发于20世纪70年代，主要分为口腔速崩片(orallydisintegratingtablets)和口腔速溶膜剂(oralthinfilm)。口腔速溶膜剂不需要饮水服用，放在舌上即溶，且黏附后不易吐出，具有给药方便，患者顺应性好等优点，尤其适合吞咽困难的老人和儿童。技术实现要素：如上所述，米格列奈钙原料药在碱性条件下酰胺键发生断裂，发生降解，生成杂质a，杂质b等杂质，并且水溶性很差，导致其生物利用度低下。为降低制剂制备和存储过程中水解等降解杂质的产生并提高生物利用度，发明人经过研究，得出一种含有米格列奈钙的固体药物组合物，由主药米格列奈钙，成膜材料，增塑剂，崩解剂，唾液刺激剂，矫味剂，ph调节剂组成。该组合物通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂，米格列奈钙搅拌，调节ph，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂，成膜材料，分散崩解剂，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得。其特征在于，所述成膜材料为聚维酮k15；增塑剂为山梨醇，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，唾液刺激剂为柠檬酸，矫味剂为三氯蔗糖，ph调节剂为氢氧化钠。所述口腔速溶膜剂烘干前溶液ph值为5.0-6.0。单位剂量米格列奈钙含量为5mg，10mg。所述含有米格列奈钙的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有米格列奈钙的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂柠檬酸，米格列奈钙，搅拌，用ph调节剂调节ph至5.0-6.0，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂山梨醇，成膜材料聚维酮k15，分散崩解剂交联羧甲基纤维素钠，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得。通过如下实验进一步说明本发明专利申请。针对米格列奈钙原料药存在的缺陷，发明人拟通过制备口腔速溶膜剂的方式，将原料药固体分散于口腔速溶膜剂中，以增加制剂的水溶性，进而增加其生物利用度。通过控制膜剂烘干前溶液的ph来降低原料药中酰胺键的分解。同时在膜剂中增加矫味剂和唾液刺激剂，提高病人的顺应性。试验证明所得口腔速溶膜剂溶出度良好，口感良好，稳定性试验表明降解杂质a和b的产生被显著抑制，达到了本发明最初的目的。实验一：处方筛选试验根据经验设计如下处方组成：制备工艺：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂柠檬酸，米格列奈钙，搅拌，用ph调节剂调节ph至5.0-6.0，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂山梨醇，成膜材料聚维酮k15，分散崩解剂交联羧甲基纤维素钠，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得。试验结果分析：通过对三个处方所制备的膜剂，外观观察，初步确定处方一为最优处方，其膜剂表面光滑，整体呈半透明状，韧性强度相对较好，方便脱模。通过如下性质检测试验进一步测试其性能：试验二：膜厚度测定采用螺旋测微器(量程0～25mm，分辨率0.001mm)测定，每个处方取三份样品，重复3次，取平均值，所得结果如下：分别考察了3批膜剂样品的厚度，结果如上表所示。米格列奈钙口腔速溶膜剂的厚度均在0.05mm左右，如上表数据可以看出，三个处方所得膜剂厚度均一。试验二：崩解时间分别取三个处方所得膜剂样品，三份，用夹子夹住后放入装有50ml蒸馏水的烧杯中，(37±1)℃恒温水浴，测定膜剂的崩解时间。将膜剂放入水浴开始计时，重复3次，求平均值所得结果如下表所示：如上表数据所示，所检测样品崩解时间均在20s内，处方一样品崩解时间稍短。试验四:膜剂力学性质的测定良好的膜剂须具有合适的柔韧性和拉伸性能，便于服用和贮存，分别取三个处方所得膜剂样品，三份，采用bld-200s电子剥离试验机，将大约10cm×1cm大小膜剂，以50mm·min-1的速度纵向拉伸，直到膜剂断裂，通过下列公式计算弹性模量，拉伸强度及延长率。弹性模量＝外加应力/应变力/横断面积。抗拉强度＝外加应力/横截面积。百分伸长率＝长度增加量/原来的长度×100，如上表所示，三个处方所得样品，其抗拉强度在120n·mm-2左右，延长百分比在10％左右，弹性模量在21n·mm-2左右，具有良好的韧性。通过上述膜厚度，崩解时间，力学性质测定，进一步确认，处方一为最优处方。参照处方一5.0mg膜剂处方，同比放大2倍，得10mg处方，两个规格膜剂处方如下：同法观察10mg规格样品外观，测定其厚度，崩解时间，力学性质，所得结果如下：试验五：体外溶出度考察根据文献，在2010版中国药典二部，在桨法的基础上进行改进后，加上了自制的用来固定膜剂的不锈钢网碟，放置于溶出仪释放杯底部，杯内装有100ml纯化水为介质，转速为75r·min-1，在1、5、10、20和30min时固定位置取5ml释放液，同时补充介质。测定含量，并计算不同时间的累积释放率。考察上述两个规格(实施例1-2)的口腔速溶膜剂及市售米格列奈钙片剂(glufast，5mg，此样品不用不锈钢网碟固定)体外溶出度，数据如下：测定的2个规格膜剂样品的溶出度数据如上表所示。由结果可知，膜剂释放速度较快，在10min时的溶出度可达80％左右，在30min内基本释放完全。而市售片剂在30min时，累计溶出度刚刚超过70％。实验五：12个月加速稳定性实验取上述2个规格口腔速溶膜剂，含包装(实施例1-2)及市售品glufast，5mg(含包装)三组样品分别编号a-c分别置40℃±2℃，75％±5％rh条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：表5实施例1-3与市售片剂样品稳定性比较由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-2所述处方和工艺所制备的米格列奈钙口腔速溶膜剂，在40℃±2℃，75％±5％rh加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.1％，总杂质均低于0.5％，杂质a低于0.05％，杂质b低于0.05％，溶出度超过90％；与之相对应，市售米格列奈钙片剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至大于0.5％，杂质a增加至0.466％，杂质b增加至0.496％，总杂质则超过5.0％，溶出度仅为71％。基于如上分析，依本发明所述实施例1-2所述处方和工艺所制备的米格列奈钙口腔速溶膜剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售片剂，即通过本发明的处方和工艺使米格列奈钙片剂的稳定性得到了明显增强，酰胺键降解杂质，杂质a和杂质b得到显著抑制，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。具体实施方式通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。实施例15mg规格米格列奈钙口腔速溶膜剂的制备(单位：g)处方：制备工艺：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂柠檬酸，米格列奈钙，搅拌，用ph调节剂调节ph至5.0-6.0，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂山梨醇，成膜材料聚维酮k15，分散崩解剂交联羧甲基纤维素钠，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切，以pvc/铝箔包装，即得。实施例210mg规格米格列奈钙口腔速溶膜剂的制备(单位：g)制备工艺：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂柠檬酸，米格列奈钙，搅拌，用ph调节剂调节ph至5.0-6.0，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂山梨醇，成膜材料聚维酮k15，分散崩解剂交联羧甲基纤维素钠，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切，以pvc/铝箔包装，即得。当前第1页12当前第1页12