本发明涉及中药软胶囊领域，具体涉及一种中药软胶囊溶胶过程中防止明胶凝冻力降低的工艺方法。
背景技术：
软胶囊又称软胶丸剂，形状有圆形、椭圆形、鱼形、管形等，是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭于胶囊壳中形成的制剂。服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物，均可使其溶于适当的油中制成软胶囊剂，不仅增加了消化道的吸收，提高疗效，并且稳定性好，用药量准确，解决了服用者难入口、口感差等不足之处。
软胶囊壳一般是由药用明胶、增塑剂、水、着色剂和（或）遮光剂组成，有时还含有芳香剂和（或）防腐剂。明胶是软胶囊壳的主要成分之一，其质量的好坏及用量直接关系到软胶囊的质量，因此第一要把好明胶的质量关。其次，在软胶囊生产工艺中溶胶是胶囊皮的配制过程，也是保证软胶囊质量的根本。一般要求明胶的冻力、粘度为主要指标，若粘度低则软胶囊壳易于皂化。冻力是明胶一项重要指标，即明胶溶液的凝冻能力,是胶冻强度的简称，在标准条件下由明胶分子中所含的极性基团、线性高分子主体、分子链间的范德华力等原因形成的凝胶刚性,与明胶分子的结构、分子量密切相关。明胶与水能形成热可逆性凝胶,明胶溶液在逐渐冷却的过程中,经历了由溶胶到凝胶的过程,最终形成了半固体的、坚韧而富有弹性、能承受很大力的胶冻。在明胶溶解过程中，温度对其冻力影响较大,根据凝胶的扩散性,胶液浓度低,水分子在其中的扩散速度快,可以均匀分散在明胶骨架空隙中,与极性基团很好地结合,形成坚韧、富有弹性的胶冻,即冻力上升。但随着温度不断升高,会破坏一些明胶分子结构,使其失去物化性能导致冻力基本呈线性下降；延长蒸胶时间会使胶液冻力降幅增大。由于水解反应时间延长,长链分子结构被破坏,因此分子链间不易形成链缠结结构,分子间范德华力作用也减弱,因此明胶冻力进一步被破坏呈下降趋势。
中药制剂多为浸膏制剂，制成硬胶囊剂需加入过多的填充剂，并且与空气接触容易吸潮，在贮存过程中会出现黏连现象，制成软胶囊可得到有效改进。但是中药浸膏制剂黏性较大，对胶皮凝冻力的要求高，在溶胶温度越高，溶胶时间越长的情况下，胶皮的凝冻力越低。因此中药软胶囊生产过程中如何减少明胶凝冻力下降，使中药软胶囊制丸封口率提高，有利于软胶囊在储存过程中不发生内容物渗出、胶囊皮发粘等问题需要亟待解决。为了能进一步提高软胶囊成品稳定性，确保产品质量。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种中药软胶囊溶胶过程中防止明胶凝冻力降低的工艺方法，确保产品在市场流动过程中不发生内容物渗出，胶皮黏连等现象，符合法定标准的要求。为了实现上述目的，发明人通过市场调研、文献检索，同行内技术交流，发现明胶类型、含水量、增塑剂量之间实现一个平衡值后，通过控制加热温度、加热时间、保温时间，可以减少明胶凝冻力的降低。经旋转粘度测定，本发明制备工艺较传统工艺制备所得胶液粘度可提高80%左右，实现胶皮质量稳定。
为了完成上述任务，本发明采用的技术方案是，一种中药软胶囊溶胶过程中防止明胶凝冻力降低的工艺方法，其特征在于，步骤如下：
（1）配制黑氧化铁、红氧化铁混悬液：称取适量纯化水置于洁净容器内，加入黑氧化铁、红氧化铁，搅拌均匀，得溶液①，备用；
（2）将纯化水、甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始水浴加热；
（3）待罐内温度达60-85℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①及焦亚硫酸钠，搅拌均匀，因投料使罐内温度降低，需继续加温至一定温度后，关闭蒸汽；
（4）旋开真空阀门，抽真空，至罐内胶液气泡基本抽出，关闭搅拌桨，关闭真空阀门；
（5）放胶：胶液过滤后放置明胶保温桶中，送至胶体贮存间，整齐摆放在规定的区域，定时保温，待制丸。
本发明工艺使用的胶囊用明胶，凝冻力为180以上。
本发明工艺方法步骤（1）中所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中的质量比为：黑氧化铁0.15-0.22、红氧化铁0.10-0.17、纯化水0.5-1.5。
推荐比例为：黑氧化铁0.18、红氧化铁0.14、纯化水1。
步骤（2）中纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水30-40、甘油10-20、聚乙二醇-4003-5。
推荐比例为：纯化水35、甘油15、聚乙二醇-4004。
本发明工艺步骤方法（3）中所述罐内温度降低至45-60℃，继续加温升至50-70℃，关闭蒸汽；步骤（3）中所述胶囊用明胶、山梨醇，溶液①、焦亚硫酸钠在胶液配方中质量比为：胶囊用明胶35-46、山梨醇3.5-5.5，溶液①0.75-1.89、焦亚硫酸钠0.3-0.5。
推荐比例为：胶囊用明胶40、山梨醇4.28，溶液①1.32、焦亚硫酸钠0.4。
步骤（4）中所述抽真空，真空度控制在-0.07mpa-0.095mpa,时间约35-70分钟。抽真空时罐体温度维持在55-70℃；
步骤（4）中“罐内胶液气泡基本抽出”的判断方法是：生产过程中采用从视窗上目测。
步骤（5）中所述过滤方式可用过滤筛也可为滤布，目数为40-60目，所得的胶液在45-60℃状态下保温2-8小时，待制丸。
胶液中也可以使用其他遮光剂，包括黄氧化铁、二氧化钛等医药及保健食品领域常用物料中的一种或多种混合物。其用量是按照本领域的常规用量。
胶液中也可以使用质量百分比为0.3-0.5%的其他抗氧化剂，包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲、乙二胺四醋酸二钠、和/或枸橼酸中的一种或多种混合物。
发明人分别采用传统工艺和本发明工艺进行了多批中药软胶囊的样品试制，通过6个月的长期稳定性试验考察，发现对传统工艺进行改良后，采用改变纯化水用量、加热温度、加热方式和胶液保温时间等，可以实现胶囊制丸封口率完好，胶皮质量稳定。
发明人在传统制备工艺基础上进行了技术改进，采用低温溶胶工艺，并严格控制加热方式、加热时间、保温时间等因素试制样品。通过本发明工艺和传统工艺制备的样品进行关键数据对比研究后，证实本发明工艺方法能使软胶囊胶皮质量稳定，制丸时封口完好，不产生内容物渗出等现象。另外，本发明的实施给中药软胶囊的生产过程带来了其他有益效果：（1）本发明与传统生产工艺相比，化胶配方中减少了约2%的纯化水用量，提高了明胶浓度。水分的减少使抽真空时间缩短，间接使胶液与加热化胶罐的接触时间变短，减少了明胶凝冻力的下降。另外真空度变高，也有利于明胶溶胀，胶体气泡变少，可保证胶皮质量稳定、软胶囊外形美观。（2）传统工艺中采用持续升温法，先将纯化水和甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始加热。待罐内温度达40℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇，再继续升温至50℃，投入色素混悬液，继续升温至胶液温度达60-70℃，关闭蒸汽阀门，保温45分钟，最后抽真空并搅拌45-60分钟。本发明工艺采用先将纯化水和甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始加热。待罐内温度达60-85℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇，投入色素混悬液，加入抗氧剂，搅拌均匀，由于投料致温度降低，需继续加温升至50-70℃，关闭蒸汽后抽真空同时搅拌35-70分钟。与传统工艺相比，不需要控制升温速度，减少了工人操作环节，同时化胶时间节省1个小时，明胶冻力度提高，形成的胶液均一稳定，无团块或颗粒状物质。（3）本发明采用水浴加热化胶，温控有保障，避免出现化胶不均匀或由于罐壁温度过高发生胶体部分焦化现象。（4）本发明所得胶液与传统工艺相比，采用40-60目即可过滤，胶液中无团块和颗粒物质，并且降低了过滤时间。
实施例1：中药软胶囊溶胶传统工艺。
1.配制红氧化铁、黑氧化铁混悬液：称取适量纯化水置于一洁净容器内，加入红氧化铁、黑氧化铁，搅拌均匀，得溶液①，备用。所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液中质量比为：黑氧化铁0.18、红氧化铁0.14、纯化水0.95。
2.将纯化水和甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始加热。所述纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量百为：纯化水37、甘油15.3、聚乙二醇-4003.8。
3.待罐内温度达40℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇。继续升温至50℃，投入溶液①。继续升温至胶液温度达60℃，关闭蒸汽阀门，保温45分钟，加入焦亚硫酸钠，继续搅拌。所述胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠在胶液配方中质量比是：胶囊用明胶38、山梨醇4.25、溶液①1.27、焦亚硫酸钠0.38。
4.旋开真空阀门，抽真空（真空度控制在-0.06mpa至-0.08mpa），抽真空时间约60分钟，至罐内胶液气泡基本抽出时，关闭搅拌桨，关闭真空阀门。
5.放胶。用100目滤布过滤于明胶保温桶中，送至胶体贮存间，整齐摆放在规定的区域，55℃保温8小时，待用。
实施例2：中药软胶囊溶胶过程中防止明胶凝冻力降低的工艺方法。
1.配制黑氧化铁、红氧化铁混悬液：称取适量纯化水置于一洁净容器内，加入黑氧化铁、红氧化铁，搅拌均匀，得溶液①，备用。所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.18、红氧化铁0.14、纯化水0.95。
2.将纯化水和甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始加热。纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水37、甘油15.3、聚乙二醇-4003.8。
3.待罐内温度达60℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇，投入溶液①、焦亚硫酸钠。此时罐内温度会降低，继续升温至胶液温度达60℃，关闭蒸汽阀门，保温45分钟，继续搅拌。所述胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠在胶液配方中质量比是：胶囊用明胶38、山梨醇4.25，溶液①1.27、焦亚硫酸钠0.38。
4.旋开真空阀门，抽真空（真空度控制在-0.06mpa至-0.08mpa），抽真空时间约60分钟，至罐内胶液气泡基本抽出时，关闭搅拌桨，关闭真空阀门
5.放胶。用80目滤布过滤于明胶保温桶中，送至胶体贮存间，整齐摆放在规定的区域，55℃保温16小时，待用。
实施例3：中药软胶囊溶胶过程中防止明胶凝冻力降低的工艺方法。
1.配制黑氧化铁、红氧化铁混悬液：称取适量纯化水置于一洁净容器内，加入黑氧化铁、红氧化铁，搅拌均匀，得溶液①，备用。所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.15、红氧化铁0.17、纯化水0.5。
2.将纯化水和甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始加热。纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水35.38、甘油20、聚乙二醇-4003。
3.待罐内温度达60℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠，继续搅拌。此时罐内温度会降低，继续升温至胶液温度达60℃，关闭蒸汽阀门。所述胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠在胶液配方中质量比是：胶囊用明胶35、山梨醇5.5、溶液①0.82、焦亚硫酸钠0.3。
4.旋开真空阀门，抽真空（真空度控制在-0.07mpa—0.095mpa），抽真空时间约60分钟，至罐内胶液气泡基本抽出时，关闭搅拌桨，关闭真空阀门。
5.放胶，用50目过滤筛过滤于明胶保温桶中，送至胶体贮存间，整齐摆放在规定的区域，55℃保温5小时，待用。
实施例4：中药软胶囊溶胶过程中防止明胶凝冻力降低的工艺方法。
1.配制黑氧化铁、红氧化铁混悬液：称取适量纯化水置于一洁净容器内，加入黑氧化铁、红氧化铁，搅拌均匀，得溶液①，备用。所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.22、红氧化铁0.1、纯化水1.5。
2.将纯化水和甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始加热。纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水33.18、甘油10、聚乙二醇-4005。
3.待罐内温度达85℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①，焦亚硫酸钠，搅拌均匀，罐内温度降低至56-58℃，继续加温升至60℃，关闭蒸汽。所述胶囊用明胶、山梨醇，溶液①、焦亚硫酸钠在胶液配方中质量比是：胶囊用明胶46、山梨醇5.5、溶液①1.82、焦亚硫酸钠0.5。
4.旋开真空阀门，抽真空（真空度控制在-0.07mpa—0.095mpa）时间约60分钟，至罐内胶液气泡基本抽出时，关闭搅拌桨，关闭真空阀门。抽真空时罐体温度维持在60-65℃。
5.放胶。用40目滤布过滤于明胶保温桶中，送至胶体贮存间，整齐摆放在规定的区域，55℃保温8小时，待用。
实施例5：中药软胶囊溶胶过程中防止明胶凝冻力降低的工艺方法。
1.配制黑氧化铁、红氧化铁混悬液：称取适量纯化水置于一洁净容器内，加入黑氧化铁、红氧化铁，搅拌均匀，得溶液①，备用。所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.18、红氧化铁0.14、纯化水1.0。
2.将配方剩余纯化水和甘油、聚乙二醇-400投入化胶罐中，开启搅拌桨，打开蒸汽阀门，开始加热。纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水35、甘油15、聚乙二醇-4004。
3.待罐内温度达70℃时，投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①，焦亚硫酸钠，搅拌均匀，罐内温度降低至56-58℃，继续加温升至60℃，关闭蒸汽。所述胶囊用明胶、山梨醇，溶液①、焦亚硫酸钠在胶液配方中质量比是：胶囊用明胶40、山梨醇4.28，溶液①1.32、焦亚硫酸钠0.4。
4.旋开真空阀门，抽真空（真空度控制在-0.07mpa—0.095mpa）时间约45分钟，至罐内胶液气泡基本抽出时，关闭搅拌桨，关闭真空阀门。抽真空时罐体温度维持在60-65℃。
5.放胶：用50目滤布过滤于明胶保温桶中，送至胶体贮存间，整齐摆放在规定的区域，55℃保温5小时，待用。
表1实施例效果观察：
实施例6，与实施例1基本相同，但步骤（1）中所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.18、红氧化铁0.14、纯化水1；步骤（2）中所述纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水35、甘油15、聚乙二醇-4004；步骤（3）中所述投入胶囊用明胶、山梨醇，、溶液①及焦亚硫酸钠在胶液配方中质量比为：胶囊用明胶40、山梨醇4.28，溶液①1.32、焦亚硫酸钠0.4。
实施例7，与实施例1基本相同，但步骤（1）中所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.15、红氧化铁0.17、纯化水0.5；
步骤（2）中所述纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水30、甘油20、聚乙二醇-4003；
步骤（3）中所述投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠，以上各组分在胶液配方中质量比为：胶囊用明胶35、山梨醇5.5，溶液①0.75、焦亚硫酸钠0.5。
实施例8，与实施例1基本相同，但步骤（1）中所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.22、红氧化铁0.10、纯化水1.5；
步骤（2）中所述纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水40、甘油10、聚乙二醇-4005；
步骤（3）中所述投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠，以上各组分在胶液配方中质量比为：胶囊用明胶46、山梨醇3.5，溶液①1.89、焦亚硫酸钠0.3。
实施例9，与实施例1基本相同，但步骤（1）中所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.15、红氧化铁0.10、纯化水0.5；
步骤（2）中所述纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水30、甘油10、聚乙二醇-4003；
步骤（3）中所述投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠，以上各组分在胶液配方中质量比为：胶囊用明胶35、山梨醇3.5，溶液①0.75、焦亚硫酸钠0.3。
实施例10，与实施例1基本相同，但步骤（1）中所述黑氧化铁、红氧化铁和纯化水在胶液配方中质量比为：黑氧化铁0.22、红氧化铁0.17、纯化水1.5；
步骤（2）中所述纯化水、甘油、聚乙二醇-400在胶液配方中质量比为：纯化水40、甘油20、聚乙二醇-4005；
步骤（3）中所述投入胶囊用明胶、山梨醇、溶液①、焦亚硫酸钠，以上各组分在胶液配方中质量比为：胶囊用明胶46、山梨醇5.5，溶液①1.89、焦亚硫酸钠0.5。