结核化疗药物在银屑病治疗中的应用的制作方法

本发明涉及医药技术领域，具体涉及结核化疗药物在银屑病治疗中的应用，特别涉及结核化疗药物联合用药在银屑病治疗中的应用。

背景技术：

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病。该病病程相对较长，目前尚不能完全治愈。作为一种红斑鳞屑性皮肤病，常常造成患者外观损害，且严重影响患者的生活质量甚至身心健康。疾病后期还极有可能损害患者的关节及多个内脏器官，对患者的生命健康造成极大威胁。

目前文献显示银屑病的病因尚不明确，通常认为主要由免疫介导，是一种“自身免疫系统失调性疾病”。多数学者认为该病是由于患者的多基因遗传造成的一种由ｔ淋巴细胞介导的免疫疾病，同时学者们认为该病也可能因为患者严重创伤而致的感染、不合理用药、过度吸烟饮酒以及其他合并疾病等原因引发。

银屑病按照其临床特征进行分类，主要分为寻常型、关节型、脓疱型及红皮病型，而90%以上的银屑病均属于寻常型。寻常型银屑病多出现于头皮膝、肘和躯干、四肢等部位，并且呈现出对称分布的特点，其中基本皮损多以红色丘疹的斑块为主，其表面附着银白色鳞屑，若将其刮除则会有点状出血现象发生。而面部皮损则为点滴状浸润性红斑和皮疹；头皮皮损则为明显的束状发生；腋下及乳房等多摩擦的部位皮损呈现为鳞屑减少而出现渗出和糜烂的症状。关节型银屑病的皮损状况同寻常型银屑病，但其一般先有皮损，后出现关节症状，亦可同时出现。任何关节均可受累，并增加了关节畸形的发生率。红皮病型银屑病的临床表现多为全身皮肤潮红同时伴有肿胀的发生，皮损处则出现大量糠状鳞屑，另外可能会有发热等全身症状的发生。脓疱型银屑病：分为局限性或泛发性。①局限性脓疱性银屑病皮损局限于手掌及足跖，对称分布，皮损为红斑基础上的小脓疱。②泛发性脓疱性银屑病常急性发病，在寻常性银屑病皮损或无皮损的正常皮肤上迅速出现大小不等黄白色浅表无菌性小脓疱，密集分布，可融合，迅及全身，可有寒战、高热等全身症状。部分病例有发热、头痛、关节疼痛及浅表淋巴结肿大等表现。

麻风病是一种在体征表象上与银屑病有着相似特征的皮肤病，该病由麻风杆菌引起，是一种慢性接触性传染病。主要侵犯人体皮肤和神经，如果不治疗可引起皮肤、神经、四肢和眼的进行性和永久性损害。本病潜伏期长，发病于不知不觉中。银屑病与麻风病的区别主要是：1.病因方面，银屑病病因目前未知，麻风病是由麻风杆菌所致，银屑病可以出现与麻风病类似的皮损，但往往表面覆有银白色鳞屑，可出现薄膜现象及点状出血；2.慢性银屑病没有神经损害，而麻风病患者可有神经损害表现，皮损常伴有感觉障碍，周围神经干常粗大；3.病理学检查：银屑病患者可见表皮角化过度，角化不全，有时可见中性白细胞组成的小脓肿，颗粒层变薄和消失，棘层增厚，表皮突延长，真皮乳头内有毛细血管扩张，迂曲并向上延长。乳头顶端表皮变薄，上部有炎症细胞浸润。麻风病的病理表现：真皮浅层中的结核样麻风病变类似结核结节，但是极少有干酪样坏死。瘤型麻风病变有多量泡沫细胞组成的肉芽肿构成，夹杂有少量淋巴细胞。病灶围绕小血管和皮肤附件，以后随病变发展而融合成片。但是表皮与浸润灶之间有一层无细胞浸润的区域。

对于银屑病的治疗，白细胞介素(il)类药物是目前研发的热点,例如：优特克单抗，苏金单抗用于中重度银屑病的全身治疗。目前有外用药物、口服药物、生物药物等多种药物被批准用于银屑病的对症治疗（rizvis,chaudharik,syedba.thepsoriasisdrugsmarket.natrevdrugdiscov,2015,14(11):745-746）。轻中度银屑病患者通常使用调节基因转录、抑制细胞增殖、促进角质细胞分化的局部外用制剂，如皮质激素类、维生素ａ酸类他扎罗汀、钙调磷酸酶抑制剂他克莫司、维生素ｄ类似物卡泊三醇以及由卡泊三醇和丙酸倍他米松组成的复方制剂。对于更加严重的银屑病患者，除了需要采用光线治疗，还要使用诸如甲氨蝶呤、阿维ａ酸或环孢素类的口服全身治疗药物。磷酸二酯酶-４抑制剂阿普司特也用于治疗银屑病。tnf拮抗剂依那西普（恩利），英夫利昔单抗（类克）以及阿达木单抗（修美乐），在银屑病的治疗中效果显著。然而，由于tnf抑制剂与恶性肿瘤的发病率上升相关，限制了这类药物的应用。

以上药物的应用与研发在银屑病的治疗中取得了巨大的进展，但是对于银屑病患者来说，生物治疗价格极其昂贵，患者经济负担巨大，且这些药物短期及长期毒副作用显著。更关键的是以上所有治疗药物没有考虑到银屑病的确切病因，进行对因治疗，致使该病无法完全控制或彻底治愈。例如，临床上的部分胃炎、胃溃疡甚至胃黏膜相关淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌的感染有关；a组β溶血性链球菌感染与感染后肾小球肾炎、风湿性关节炎及风湿性心脏瓣膜病等有关。在发现这种相关性之前，以上疾病的治疗以对症治疗为主，但是在发现致病原因之后，上述疾病的治疗原则应发生根本性的改变。

技术实现要素：

本发明的目的是为了克服已有银屑病治疗药物存在的价格昂贵、毒副作用强、未对因治疗的缺陷，提供一种结核化疗药物的医药新用途，即结核化疗药物在银屑病治疗中的应用。

本发明申请人在临床观察中，发现银屑病的致病原因中，结核菌的感染可能起了至关重要的作用。通过抗结核治疗可以在短期内对银屑病达到极佳的治疗效果。由此得出，银屑病的发生与结核菌感染所致的免疫反应有关，是一种结核感染后的迟发型变态反应。

本发明结核化疗药物在银屑病治疗中的应用，具体为：给银屑病患者同时服用异烟肼、利福平，以及结核化疗药物对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、盐酸莫西沙星和盐酸左氧氟沙星中的任意一种。

上述服用方法为口服，且各结核化疗药物的口服方法分别为：

异烟肼：成人按体重每日口服5mg/kg，每日最高量0.3g；或每次口服15mg/kg，每次最高量900mg，每周2-3次；小儿（14岁以下）按体重每日口服10-20mg/kg，每日最高量0.3g，顿服；

利福平：成人，每日0.45-1.2g，空腹顿服；1个月以上小儿按体重每日口服10-20g/kg，空腹顿服，每日最高量0.6g；老年患者（大于60岁），按体重每日口服10g/kg，空腹顿服；

对氨基水杨酸钠：成人每次6-10g，一日2次；小儿按体重每日口服0.2-0.3g/kg，分3-4次，每日最高量12g；持续治疗4周，观察毒副作用调节剂量；

吡嗪酰胺：按患者体重每日口服15-30mg/kg，每日最高量2g，顿服；或每次50-70mg/kg，每次最高量4g，每周2-3次；

乙胺丁醇：按患者体重每日口服15mg/kg，一日1次；或0.75-1g每日1次；

盐酸莫西沙星片：口服0.4g/次，一日一次，未成年人禁用；

盐酸左氧氟沙星：口服0.2g/次，一日两次，未成年人禁用。

相对于现有银屑病治疗药物，本发明技术方案具有以下有益效果：

1、如果银屑病的病因是结核杆菌感染所致，则本发明从银屑病的病因出发，彻底改变了原有银屑病治疗药物的治疗理念，做到了对因治疗。

2、本发明可以通过结核化疗药物联合用药治疗各种类型的银屑病，且可通过银屑病的顽固程度调整联合用药种类及其剂量，减少常规银屑病用药时间及药物的毒副作用。临床试验证明，95％以上的银屑病患者，短期内（6-10周）症状明显缓解，10-18周痊愈，痊愈后巩固治疗至第28周为一个治疗周期（治疗周期按服药第一天算起）且少有复发，达到了根治银屑病的目的。

3、本发明结核化疗药物价格低廉，减小了银屑病患者需长期服药造成的经济负担。

附图说明

图1为病例一中患者治疗前后右上臂外侧皮肤特征图；图1（a）为治疗前，图1（b）为治疗后；

图2为病例一中患者治疗前右上臂外侧皮肤病理图；

图3为病例二中患者治疗前后腹部皮肤特征图；图3（a）为治疗前，图3（b）为治疗后；

图4为病例二中患者治疗前腹部皮肤病理图；

图5为病例三中患者治疗前后右腰部皮肤特征图；图5（a）为治疗前，图5（b）为治疗后；

图6为病例三中患者治疗前右腰部皮肤病理图；

图7为病例四中患者治疗前后颈部皮肤特征图；图7（a）为治疗前，图7（b）为治疗后；

图8为病例四中患者治疗前颈部皮肤病理图；

图9为病例五中患者治疗前后左前臂部皮肤特征图；图9（a）为治疗前，图9（b）为治疗后；

图10为病例五中患者治疗前左前臂部皮肤病理图；

图11为病例六中患者治疗前后右侧前臂部皮肤特征图；图11（a）为治疗前，图11（b）为治疗后；

图12为病例六中患者治疗前右侧前臂部皮肤病理图；

图13为病例七中患者治疗前后右侧前臂部皮肤特征图；图13（a）为治疗前，图13（b）为治疗后；

图14为病例七中患者治疗前右侧前臂部皮肤病理图；

图15为病例八中患者治疗前后右侧前臂部皮肤特征图；图15（a）为治疗前，图15（b）为治疗后；

图16为病例八中患者治疗前右侧前臂部皮肤病理图。

具体实施方式

下面结合病例对本发明结核化疗药物联合用药在银屑病治疗中的应用方法作进一步详细说明。

一、病理检查过程：

步骤一、取材与固定：

取新鲜组织块(厚度不超过0.5厘米)投入预先配好的固定液中(10％福尔马林，bouin氏固定液)，使组织、细胞的蛋白质变性凝固，防止细胞死后的自溶或细菌的分解，从而保持细胞本来的形态结构。

步骤二、脱水透明：

用低浓度到高浓度酒精作脱水剂，逐渐脱去组织块中的水分。再将组织块置于既溶于酒精，又溶于石蜡的透明剂二甲苯中透明，以二甲苯替换出组织块中的酒精。

步骤三、浸蜡包埋：

将已透明的组织块置于已溶化的石蜡中，放入熔蜡箱保温。待石蜡完全浸入组织块后进行包埋：先制备好容器(如折叠一小纸盒)，倒入已溶化的石蜡，迅速夹取已浸透石蜡的组织块放入其中，冷却凝固成硬块即成。

步骤四、切片与贴片：

将包埋好的蜡块固定于切片机上，切成5-8μm厚的薄片。切下的薄片往往皱折，要放到加热的水中烫平，再贴到载玻片上，放45℃恒温箱中烘干。

步骤五、脱蜡：

用he染色，以增加组织细胞结构各部分的色彩差异，利于观察。苏木精(hematoxylin，he)是一种碱性染料，可将细胞核和细胞内核糖体染成蓝紫色，被碱性染料染色的结构具有嗜碱性。伊红(eosin，e)是一种酸性染料，能将细胞质染成红色或淡红色，被酸性染料染色的结构具有嗜酸性。染色前，须用二甲苯脱去切片中的石蜡，再经由高浓度到低浓度酒精，最后入蒸馏水，就可染色。

步骤六、染色：

he染色过程是：①将已入蒸馏水后的切片放入苏木精水溶液中染色数分钟。②酸水及氨水中分色，各数秒钟。③流水冲洗1小时后入蒸馏水片刻。④入70％和90％酒精中脱水各10分钟。⑤入酒精伊红染色液染色2-3分钟。

步骤七、脱水透明：

染色后的切片经无水乙醇脱水，再经二甲苯使切片透明。

步骤八、封固：

将已透明的切片滴上加拿大树胶，盖上盖玻片封固。待树胶略干后，贴上标笺，将切片标本置于显微镜下观察。

二、具体病例

病例一

鲁成红，男，49岁，体重70kg。现病史：躯干、四肢出现红斑、脱屑2年，有轻度的瘙痒，无其他明显自觉症状，无咳嗽及发热。

查体：躯干、四肢近端遍布约0.4×0.4cm大小红斑、丘疹，边界清，有多量脱屑，刮除后易出血。患者右上臂部皮肤病变特征如图1（a）所示。

病理诊断：如图2所示，右上臂皮肤，角化不全角质内可见出血，中性粒细胞聚集，表皮突规则下延，真皮浅层血管周围慢性炎症细胞浸润，根据以上病理变化，符合寻常型银屑病表现。

联合用药方案：

异烟肼口服：每日0.2g，顿服；利福平口服：每日0.45g，空腹顿服；对氨基水杨酸钠口服：每次4g，每日2次。

病情转归：6周左右患者既往的皮肤病变明显缓解，在11周左右皮肤病变基本痊愈。服药15周后患者同一部位皮肤状态如图1（b）所示。皮损已经全部消退，皮肤已变得光滑，病变部位色素减退。自服药之日计算，持续服药至28周停药，至今已有1年未复发。

病例二

闫栓民，男，48岁，体重68kg。现病史：全身起红斑、脱屑伴瘙痒7年。7年前头皮起红斑、脱屑伴瘙痒，未引起重视。2年前口服中药后皮疹消退，后无明显诱因再次复发，其他各种治疗效果不佳。半月来出现全身皮肤受累。查体：头皮、面部、颈部、前胸、后背、四肢见较多大红斑，相互延续斑块，弥漫成片。患者腹部皮肤病变特征如图3（a）所示。

病理诊断：如图4所示，腹部表皮角化过度，伴局灶性角化不全，角化物及表皮中见微脓肿，表皮增生，皮角增宽下延，棘细胞气球样变或轻度海绵水肿，基底色素大部分脱失；真皮乳头见少量噬黑色素细胞，浅层小血管周围少量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，符合寻常型银屑病改变。

联合用药方案：

异烟肼口服：每日0.3g，顿服；利福平口服：每日0.45g，空腹顿服；对氨基水杨酸钠口服：每次8g，每日2次。

病情转归：服药6周时症状明显缓解。17周后患者同一部位皮肤状态如图3（b）所示，皮损完全消退，自服药之日计算，持续服药至28周停药，停药2年未见复发。

病例三

姓名：肖利华，性别：男，年龄：42岁，体重59kg。现病史：15年前无明显诱因，全身起红斑、鳞屑。查体：面部、四肢见散在红斑，银白色鳞屑，躯干部见米粒至豆粒大小红斑，患者腰部皮肤病变特征如图5（a）所示。

病理诊断：如图6所示，腰部皮肤角化过度，伴局灶性角化不全，颗粒层局部消失，棘层增生肥厚，皮脚增宽下延，基底色素脱失，表皮内少量单核细胞浸润，伴少量淋巴细胞浸润，真皮乳头纤维组织增生，偶见红细胞外渗，小血管周围少量淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞浸润，符合银屑病表现。

联合用药方案：异烟肼口服：一日0.3g，顿服。利福平口服：一日0.45g，空腹顿服。吡嗪酰胺：每日2g，顿服。

病情转归：7周左右患者既往的皮肤病变明显缓解。在14周左右皮肤病变痊愈。服药23周后患者同一部位皮肤状态如图5（b）所示。皮损已经全部消退，皮肤已变得光滑。自服药之日计算，持续服药至28周停药，至今未复发。

病例四

姓名：王梅章，性别：女，年龄：22岁，体重：51kg。现病史：周身起红色丘疹、脱屑伴痒1个月。查体：面颈部、躯干、四肢散在约0.4×0.4cm大小红色丘疹，部分上覆白色鳞屑。患者否认既往有结核病史，胸部x片显示，肺门淋巴结钙化影，未见活动性肺结核。患者颈部皮肤病变特征如图7（a）所示。

病理诊断：如图8所示，（颈部）表皮角化过度，伴局灶性角化不全，角化物及表皮中见多个微脓肿，浅层小血管周围少量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，符合脓疱型银屑病改变。

联合用药方案：异烟肼口服：一日0.3g，顿服。利福平口服：一日0.6g，空腹顿服。吡嗪酰胺：每日2g，顿服。

病情转归：服药6周后患者皮损明显缓解，16周时症状明显缓解。18周后患者同一部位皮肤状态如图7（b）所示。皮损已经全部消退，皮肤已变得光滑，自服药之日计算，持续服药至28周后停药，至今已过3年未复发。

病例五

姓名：王红兵，性别：男，年龄：55岁，体重：52kg。现病史：周身皮肤出现红色伴瘙痒5个月。3个月前头皮、躯干、四肢出现大片红斑，皮疹，瘙痒剧烈，有关节疼痛，无发热。查体：头皮、躯干部、四肢皮肤密布大小不一的红斑，部分融合成斑块，形状不规则，抓痕明显，部分已渗血、结痂。患者左前臂部皮肤病变特征如图9（a）所示。

病理诊断：如图10所示，左前臂部表皮角化过度，伴角化不全，不全角化物中见微脓肿，表皮增生明显，皮脚增宽下延，个别棘细胞气球样变，中底层核分裂象多见，基底色素大部分脱失，表皮中少量炎症细胞散在浸润，真皮浅层小血管周围少量淋巴细胞，中性粒细胞浸润，符合寻常型银屑病改变。

治疗方案：

联合用药方案：异烟肼口服：一日0.3g，顿服。利福平口服：一日0.6g，空腹顿服。乙胺丁醇：每日1g，顿服。

病情转归：服药18周后患者同一部位皮肤状态如图9（b）所示。皮损已经全部消退，皮肤已变得光滑，自服药之日计算，持续服药至28周停药，至今1年未复发。

病例六

姓名：乔振华，性别：男，年龄：48岁，体重62kg。现病史：全身皮肤出现少量红斑伴瘙痒5年。5个月前躯干、四肢出现大片红斑，皮疹，剧烈瘙痒，伴有大量的白色皮屑，无关节疼痛，无发热。查体：头皮、躯干部、四肢皮肤密布大小不一的红斑，部分融合成片，形状不规则，上有大量的白色皮屑。患者右侧前臂部皮肤病变特征如图11（a）所示。

病理诊断：如图12所示，右侧前臂部表皮角化过度，伴角化不全，不全角化物中见微脓肿，表皮中少量炎症细胞散在浸润，真皮浅层小血管周围少量淋巴细胞，中性粒细胞浸润，符合寻常型银屑病改变。

治疗方案：

联合用药方案：异烟肼口服：一日0.3g，顿服。利福平口服：一日0.6g，空腹顿服。乙胺丁醇：每日1g，顿服。

病情转归：服药10周后患者症状明显缓解，服药17周后症状完全缓解。服药26周同一部位皮肤状态如图11（b）所示。皮损已经全部消退，皮肤已变得光滑，自服药之日计算，持续服药至28周停药，至今3年无复发。

病例七

姓名：何晓飞，性别：男，年龄：36岁，体重71kg。现病史：全身皮肤出现红斑伴瘙痒2年，伴有大量的白色皮屑，无关节疼痛，无发热。近期自觉瘙痒加重，皮损面积变大，前来我处就诊。查体：头皮、躯干部、四肢皮肤密布大小不一的红斑，部分融合成片，形状不规则，上有大量的白色皮屑，刮出易出血。患者右侧前臂部皮肤病变特征如图13（a）所示

病理诊断：如图14所示，右侧前臂部表皮角化过度，伴角化不全，皮脚下延，真皮内可见微脓肿，表皮中少量炎症细胞散在浸润，真皮浅层小血管周围少量淋巴细胞，中性粒细胞浸润，符合寻常型银屑病改变。

治疗方案：

联合用药方案：异烟肼口服：一日0.3g，顿服。利福平口服：一日0.6g，空腹顿服。盐酸左氧氟沙星口服：0.2g，餐后一日两次。

病情转归：服药6周后患者症状明显缓解，服药10周后症状完全缓解。服药20周同一部位皮肤状态如图13（b）所示。皮损已经全部消退，皮肤已变得光滑，自服药之日计算，持续服药至28周停药，至今2年无复发。

病例八

姓名：马进义，性别：男，年龄：58岁，体重72kg。现病史：全身皮肤出现少量红斑伴瘙痒10年。5个月前躯干、四肢出现浮肿，伴有大片红斑及皮疹，后皮疹融合成片，剧烈瘙痒，伴有大量的白色皮屑，无关节疼痛，但自诉偶有发热。查体：头皮、躯干部、四肢皮肤发红，上附有大量的皮屑。患者右侧前臂部皮肤病变特征如图15（a）所示

病理诊断：如图16所示，右前臂部表皮角化过度，伴角化不全，不全角化物中见微脓肿，表皮增生明显，皮脚增宽下延，个别棘细胞气球样变，基底色素大部分脱失，表皮中少量炎症细胞浸润，真皮浅层小血管周围少量淋巴细胞，中性粒细胞浸润，结合临床符合银屑病改变。

治疗方案：

联合用药方案：异烟肼口服：一日0.3g，顿服。利福平口服：一日0.6g，空腹顿服。盐酸莫西沙星口服：每日0.4g，一日一次。

病情转归：服药9周后患者症状明显缓解，服药16周后症状完全缓解。服药27周同一部位皮肤状态如图15（b）所示。皮损已经全部消退，皮肤已变得光滑，自服药之日计算，持续服药至28周停药，至今2年半无复发。

以上所述仅是本发明的较佳实施例，本发明的技术方案并不受此限制。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在本发明所提供的技术启示下，利用其它抗结核药物及其组合进行银屑病治疗的技术方案，均应视为本发明的保护范围。