一种黄芩苷组合物、黄芩苷胶囊及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，涉及一种黄芩苷组合物、黄芩苷胶囊及其制备方法。
背景技术：
：黄芩苷是从双子叶唇形科植物黄芩的干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，常温下为淡黄色粉末，味苦。黄芩苷在水中不溶，在有机溶剂中易溶。具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、降胆固醇、抗血栓形成、缓解哮喘、泻火解毒、止血、安胎、抗变态反应及解痉作用，也为哺乳动物肝脏涎酶的特异性抑制剂，具有调节某些疾病的作用，也具有较强的抗癌反应生理效能。黄芩苷胶囊，是一种过敏介质阻释药，用于急、慢性肝炎、迁延性肝炎的辅助治疗。实际研究结果表明，对乙型肝炎表面抗原、e抗原、核心抗原有较显著的抑制作用，对乙型肝炎病毒dna复制也有抑制作用；用药后能明显降低谷丙转氨酶，对肝脏有较好的保护作用。cn106943374a公开了一种黄芩苷胶囊配方及其生产工艺，主要包括黄芩苷、溶解剂、稀释剂、乳化增溶及抗氧化稳定剂和遮光剂，其中黄芩苷用量为处方量的32％-78％，溶解剂和稀释剂主要是动植物油类，通过增加黄芩苷在动植物油中的溶解度，可有效的提升黄芩苷的稳定性；抗氧化稳定剂为维生素e和抗坏血酸棕桐酸酯，以提高产品的抗氧化性能，软胶囊外壳采用明胶、甘油、山梨醇制成，并添加遮光剂；通过飞水、搅拌加热使物料溶解混合均匀，再通过加压定型，烘干制得；此黄芩苷胶囊克服了黄芩苷口服液制剂的稳定性差、生物利用度低等问题，但是其不具有良好的流动性。cn106176935a公开了一种黄芩素铝胶囊，制备方法如下取黄芩粗粉1000g，加药材10倍重量的水，浸泡0.5h，煎煮1小时，过滤，药渣再加入药材8倍重量的水，煎煮1小时，药液滤出，合并两次煎煮液，浓缩至60℃相对密度为1.05，加乙醇使含醇量的体积百分比达75％，搅拌，静置，过滤，滤液浓缩至65℃时相对密度为1.25，并回收乙醇，得浓缩液，缓缓加入饱和明矾水溶液，使成沉淀,滤过，沉淀用水洗涤至无硫酸根为止，干燥，粉碎，制粒，装胶膏，即得黄芩素铝胶囊，制备得到的黄芩素铝胶囊中黄芩苷含量高，但是此方法无法良好控制制粒的均匀度以及物料干燥的流动性。目前，现有的黄芩苷胶囊配方以及制备工艺，由于辅料等选择不当，并且存在干燥方式粗糙，干燥效果不稳定，物料流动性较差的缺陷，使得最终的产品质量不够稳定，如何开发一种新的配方以及优良的制备工艺，对于最终得到的胶囊效果和质量控制至关重要。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种黄芩苷组合物、黄芩苷胶囊及其制备方法。为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：第一方面，本发明提供了一种黄芩苷组合物，所述组合物按重量份计包括黄芩苷180～280份，崩解剂40～80份，粘合剂1.1～10.8份，滑石粉1～5份，溶剂53.9～97.2份。本发明提供的黄芩苷组合物，通过各物料的合理搭配，使得制粒得到的颗粒性能稳定，混合均匀，质量优良。尤其是选用了适宜的粘合剂，使得胶囊具有非常优良的均匀度和稳定性。黄芩苷的重量份为180～280份，例如可以是180份、185份、190份、210份、220份、230份、240份、250份、260份、270份或280份等。崩解剂的重量份为40～80份，例如可以是40份、45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份或80份等。优选地，所述崩解剂包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代纤维素中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述崩解剂为微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的组合物。优选地，所述微晶纤维素与羧甲基淀粉钠的质量比为1:1。粘合剂的重量份为1.1～10.8份，例如可以是1.1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10.8份等。优选地，所述粘合剂包括淀粉、糊精、聚乙烯醇、羧甲基纤维素或聚维酮k30中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述粘合剂为聚维酮k30。黄芩苷在水中不溶，在有机溶剂中易溶，水溶性的粘合剂即使能制成颗粒，其溶出度也比较差。因此胶囊中用聚维酮k30的50％乙醇溶液做粘合剂，采用湿法制粒方式，在制粒时被乙醇湿润溶解，导致粒径减小，相当于粘合剂把黄芩苷进行了一次固体分散的过程，使得崩解或溶出更快更好，能让黄芩苷在制粒过程中更易与其他物料混合均匀，保证产品的均匀度。聚维酮k30的质量占组合物总质量的2％～10％，最优选为3.5％。滑石粉的重量份为1～5份，例如可以是1份、2份、3份、4份或5份等。溶剂的重量份为53.9～97.2份，例如可以是53.9份、60份、70份、80份、90份、97.2份等。优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇或水中的任意一种。优选地，所述溶剂为乙醇和水的组合。优选地，所述乙醇和水的质量比为1:1。乙醇的浓度控制在50％左右效果最佳，浓度过高颗粒粘性较差，干燥时颗粒易被破坏，造成细粉过多，不利于填充。优选地，所述乙醇的浓度为95％。作为优选技术方案，本发明提供的黄芩苷组合物按重量份计包括黄芩苷180～280份，微晶纤维素20～40份，羧甲基淀粉钠20～40份，聚维酮k301.1～10.8份，滑石粉1～5份，95％乙醇26～48.6份，水26～48.6份，所述微晶纤维素与羧甲基淀粉钠的质量比为1:1，所述乙醇和水的质量比为1:1，所述聚维酮k30在粘合剂溶液中的质量百分比为2％～10％。本发明所述粘合剂溶液，是指将粘合剂与溶剂单独配制成溶液，添加的质量，以黄芩苷与崩解剂的质量为参照剂型添加。一般粘合剂溶液的质量为黄芩苷与崩解剂的质量之和的25％～33.3％，进一步地，粘合剂溶液中的粘合剂质量分数即可得出。第二方面，本发明提供了一种黄芩苷胶囊，所述黄芩苷胶囊包括明胶空心硬胶囊和如第一方面所述的黄芩苷组合物。第三方面，本发明提供了如第二方面所述的黄芩苷胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)通过真空上料，先将一部分黄芩苷先吸入湿法制粒锅内，再将一部分崩解剂吸入到湿法制粒锅中，将一部分黄芩苷吸入到湿法制粒锅中，再加入第二部分崩解剂，最后吸入剩余的黄芩苷，搅拌混合得到混合物；(2)依次通过a、b、c三个阶段向步骤(1)得到的混合物中加入粘合剂：a直接加入第一部分粘合剂；b在蠕动泵、切割刀、搅拌桨均开启状态下，加入第二部分粘合剂；c在蠕动泵、切割刀、搅拌桨均开启状态下，加入第三部分粘合剂；(3)调整切割刀和搅拌桨速度，进行制粒；(4)将步骤(3)得到的颗粒使用流化床进行干燥得到干燥的颗粒；(5)向步骤(4)中得到的颗粒中添加滑石粉，混合得到总混颗粒，而后向明胶空心硬胶囊中填充总混颗粒，其中每个硬胶囊中填充总混颗粒250mg，即得到黄芩苷胶囊。在本发明步骤(1)预混的过程中，由于黄芩苷为主药，量比较大，所以先加一部分黄芩苷，再加其他物料，再加剩余黄芩苷，这样更易混合均匀。优选地，步骤(1)中所述真空上料的时间为5～10min，例如可以是5min、6min、7min、8min、9min或10min等。优选地，步骤(1)中所述搅拌的转速为60～100rpm，例如可以是60rpm、65rpm、70rpm、75rpm、80rpm、85rpm、90rpm、95rpm或100rpm等。优选地，步骤(1)中所述搅拌的时间为2～8min，例如可以是2min、3min、4min、5min、6min、7min或8min等。优选地，步骤(2)中所述粘合剂为聚维酮k30的50％乙醇溶液。优选地，步骤(2)中b阶段蠕动泵的速度为0～180rpm，搅拌桨的转速为0～80rpm，切割刀的速度为0～1500rpm。优选地，步骤(2)中c阶段蠕动泵的速度为0～110rpm，搅拌桨的转速为0～80rpm，切割刀的速度为0～1500rpm。优选地，步骤(2)中第一部分粘合剂、第二部分粘合剂和第三部分粘合剂的质量比为1:(3～4):(0.1～1)，例如可以是1:3:0.1、1:2.5:0.5、1:4:1等。在本发明中，粘合剂在加入时分3次加入，分次加量相对一次的量比较容易控制粘合剂的量。在制粒时搅拌时间延长后，产品的溶出度要比时间短的要好。一般优选为第一次加入粘合剂量约为总量的15％(手动加入)，加入时搅拌与切割刀均不开启。使粘合剂与物料得到渗透湿润过程。第二次加入量约为70％，此次加入是用喷枪喷雾加入的，加入时间为4.5min，此时搅拌与切刀均开启，喷雾加入能使粘合剂与物料混合更均匀充分。第三次加入约为15％，时间约2min。优选地，步骤(3)中搅拌桨的转速为80～150rpm，例如可以是80rpm、90rpm、100rpm、110rpm、120rpm、130rpm、140rpm或150rpm等。优选地，步骤(3)中搅拌桨搅拌的时间为2～6min，例如可以是2min、3min、4min、5min或6min等。优选地，步骤(3)中切割刀的速度为2000～3000rpm，例如可以是2000rpm、2200rpm、2500rpm、2700rpm、2900rpm或3000rpm等。优选地，步骤(3)中切割刀的切割时间为2～6min，例如可以是2min、3min、4min、5min或6min等。优选地，步骤(4)中所述流化床的进风量为800～2500m3/h，例如可以是800m3/h、900m3/h、1000m3/h、1100m3/h、1500m3/h、1800m3/h、2000m3/h、2100m3/h、2300m3/h或2500m3/h等。优选地，步骤(4)中，当颗粒的水分为≤3.0％时，例如可以是0、0.5％、0.8％、1.0％、1.2％、1.5％、2.3％、2.8％或3.0％等，停止干燥。本发明所述“水分”指的是，水在颗粒中所占的质量百分比。其中，步骤(3)中流化床的筛网孔径为10.0×9.5mm，进风量为800-2500m3/h。上料阶段结束后，进入干燥阶段，进风温度设为40-60℃，当水分≤3.0％时，停止干燥。将干燥后的颗粒过2.0(a)mm筛网，在回旋刀转速为300-800rpm整粒，整粒待下一步总混。在本发明中，物料由加料器加入流化床干燥器中，过滤后的洁净空气加热后由鼓风机送入流化床底部经分布板与固体物料接触，形成流化态达到气固的热质交换。物料干燥后由排料口排出，废气由沸腾床顶部排出经旋风除尘器组和布袋除尘器回收固体粉料后排空。步骤(4)中，湿颗粒使用流化床干燥时，热空气自下往上穿过物料层(颗粒层)，使颗粒形成悬浮流化(即沸腾状)，热空气把湿颗粒中的水分带走的干燥方式。由于颗粒悬浮时为沸腾运动状态，使得热空气穿透性好，易穿过颗粒内部，使得颗粒中的水分得以迅速被热空气带走。与用传统的烘箱干燥相比较，干燥效率要比烘箱要高数倍，干燥时颗粒受热均匀且稳定，不易产生结块成团和颗粒因受热不均匀颗粒有花斑等情况。优选地，步骤(5)中所述混合的时间为10～30min，例如可以是10min、15min、20min、25min或30min等。优选地，步骤(5)中所述混合的搅拌转速为10～20rpm，例如可以是10rpm、12rpm、15rpm、17rpm、18rpm、19rpm或20rpm等。优选地，步骤(5)中填充的速度为60～80转/min，例如可以是60转/min、65转/min、70转/min、75转/min或80转/min等。优选地，步骤(5)结束后，还包括将黄芩苷胶囊进行铝塑包装和外包装后，得到黄芩苷胶囊产品。其中铝塑包装的过程如下：在模具间领取下料系统、铝塑包装模具和相应的批号字符，内包材暂存区领取聚氯乙烯固体药用硬片、空白铝箔，从中间站领取相应批次的合格黄芩苷胶囊250mg胶囊，将黄芩苷胶囊250mg胶囊添加至铝塑包装机下料斗内，铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片安装在铝塑包装机上，温度达到后进行空机运转，检查铝塑热封、切割、批号打印情况，包装过程中密切注意布料情况、热封质量、切割情况、批号打印情况。铝塑板不得有缺粒、漏粒、细粉、异物、褶皱等，铝塑板边缘整齐、无裙边、卷边、开裂，批号、效期打印清晰正确。外包装的过程为：领取外包装需要的合格外包材料和待包装产品，领取外包装需要的待包装产品黄芩苷胶囊250mg胶囊铝塑板数量，外包装人员先将小盒的一边折好，将2板黄芩苷胶囊250mg胶囊铝塑板和1张说明书装入一个纸盒内，然后折好另一边。相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明提供的黄芩苷组合物，通过各物料的合理搭配，使得制粒得到的颗粒性能稳定，混合均匀，质量优良。尤其是选用了适宜的粘合剂，使得胶囊具有非常优良的均匀度和稳定性。本发明提供的黄芩苷胶囊的制备方法，通过适宜的粘合剂和制粒参数，达到很好的制粒效果，均匀度好，质量稳定；采用流化床干燥方式，干燥速率高，热效率高，温度均匀，物料干燥后流动性好；制粒锅、流化床、整粒机通过管道连体化，生产过程自动化程度高；避免人工操作引起污染，同时节省人力物力。采用高效混合方式，物料混合均匀，产品质量稳定。附图说明图1是本发明实施例1提供的黄芩苷胶囊的制备工艺流程图。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例1本实施例提供一种黄芩苷组合物黄芩苷200份，微晶纤维素20份，羧甲基淀粉钠20份，聚维酮k303.6份，滑石粉3份，95％乙醇34.2份，水34.2份。通过以下流程制备黄芩苷胶囊，流程图为图1所示：预混：打开上料口，先将一部分黄芩苷吸入湿法制粒锅内，再将微晶纤维素加入到湿法制粒锅中；再将一部分黄芩苷吸入到湿法制粒锅中，再加入第二部分羧甲淀粉钠，最后吸入剩余的黄芩苷，上料完毕后，启动搅拌桨转速80rpm。混合5分钟。在上述预混的过程中，由于黄芩苷为主药，量比较大，所以先加一部分黄芩苷，再加其他物料，再加剩余黄芩苷，这样更易混合均匀。湿法制粒：进入加粘合剂聚维酮k30的50％乙醇溶液阶段，三个阶段向步骤(1)得到的混合物中加入粘合剂：a直接加入第一部分粘合剂，搅拌和切割刀均不开启，占粘合剂总量的15％；b在蠕动泵速度为150rpm、切割刀1200rpm、搅拌桨60rpm状态下，加入第二部分粘合剂，占粘合剂总量的70％，时间4.5min；c在蠕动泵速度为100rpm、切割刀1000rpm、搅拌桨40rpm状态下，加入第三部分粘合剂，占粘合剂总量的15％，时间2min；加粘合剂阶段结束，进入到制粒阶段，调整搅拌速度为120rpm，搅拌4min，切割刀速度2500rpm，切割4min。湿整粒与颗粒干燥：湿法制粒结束后湿颗粒被整粒并吸入流化床。流化床的筛网孔径为10.0×9.5mm，进风量为2000m3/h。湿法整粒与流化床上料阶段结束，进入干燥阶段根据物料流化状态调整，进风温度设为40～60℃，水分≤3.0％时，停止干燥。干整粒：用干法整粒机将干颗粒过2.0(a)mm筛网，回旋刀转速600rpm整粒，将整粒后的颗粒装在混合料斗中。总混：将滑石粉加入至黄芩苷胶囊250mg干燥颗粒中，盖好混合料斗盖板，将混合桶固定在混合机上，转速15rpm，混合20min。胶囊填充：从模具间领取胶囊模具，正确安装好胶囊模具和设备部件，从称量后暂存间领取明胶空心硬胶囊、黄芩苷胶囊250mg总混颗粒，将装有黄芩苷胶囊250mg总混颗粒的混合料斗用料斗提升机提升至胶囊填充机上方，连接好混合料斗和下料斗，设定胶囊填充速度为60～80转/分钟，点动下料搅拌桨，使粉盘内充满黄芩苷胶囊250mg总混颗粒，调节好各上药工位的压缩深度，调节好胶囊填充参数后，将机器设定为自动模式，进行胶囊填充。铝塑包装：从模具间领取下料系统、铝塑包装模具和相应的批号字符，内包材暂存区领取聚氯乙烯固体药用硬片、空白铝箔，从中间站领取相应批次的合格黄芩苷胶囊250mg胶囊，将黄芩苷胶囊250mg胶囊添加至铝塑包装机下料斗内，铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片安装在铝塑包装机上，温度达到后进行空机运转，检查铝塑热封、切割、批号打印情况，包装过程中密切注意布料情况、热封质量、切割情况、批号打印情况。铝塑板不得有缺粒、漏粒、细粉、异物、褶皱等，铝塑板边缘整齐、无裙边、卷边、开裂，批号、效期打印清晰正确。其中，运行速度为150板/分钟，成型温度为120℃，热封温度220℃，成型压力7bar。外包装：领取外包装需要的合格外包材和待包装产品，领取外包装需要的待包装产品黄芩苷胶囊250mg胶囊铝塑板数量，外包装人员先将小盒的一边折好，将2板黄芩苷胶囊250mg胶囊铝塑板和1张说明书装入一个纸盒内，然后折好另一边。实施例2本实施例提供一种黄芩苷组合物黄芩苷280份，微晶纤维素40份，羧甲基淀粉钠40份，聚维酮k309份，滑石粉5份，95％乙醇44.5份，水44.5份。制备方法与实施例1与相同。实施例3本实施例提供一种黄芩苷组合物黄芩苷180份，微晶纤维素20份，聚乙烯吡咯烷酮20份，聚维酮k303.63份，滑石粉1份，95％乙醇26份，水26份。制备方法与实施例1与相同。实施例4本实施例提供一种黄芩苷组合物黄芩苷190份，微晶纤维素25份，羧甲基淀粉钠30份，淀粉8.1份，滑石粉2份，95％乙醇48.6份，水48.6份。制备方法与实施例1与相同。实施例5本实施例提供一种黄芩苷组合物黄芩苷200份，微晶纤维素20份，羧甲基淀粉钠20份，聚维酮k301.58份，滑石粉3份，95％乙醇34.5份，水36.5份。制备方法与实施例1与相同。实施例6本实施例提供一种黄芩苷组合物黄芩苷200份，微晶纤维素20份，羧甲基淀粉钠20份，淀粉6份，滑石粉3份，95％乙醇45份，水45份。制备方法与实施例1与相同。对比例1本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例湿法制粒过程中，加入粘合剂不分为三个阶段，而是通过一步加入。其余过程均与实施例1相同。对比例2本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例干燥方式不使用流化床，而采用热风循环烘箱干燥，即物料放在干燥托盘内，置于烘箱内的固定支架或推车支架上，热风经加热器加热后进入干燥器，然后以水平方向通过颗粒层表面对物料进行干燥的方法。其余过程均与实施例1相同。热风循环烘箱干燥法存在较大的缺陷：(1)因颗粒有一定的厚度(约为2-3cm)且处于静止状态，导致烘箱热风穿透力不强，干燥时间较长，易造成颗粒因受热不均匀，颗粒易产生花斑或色泽不一情况；(2)在干燥过程中，可能因水分迁移不均匀而会造成含量均匀度有差异情况；(3)在操作过程中，装卸物料或颗粒劳动强度大，条件差，易产生粉尘并造成污染等。对比例3本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例胶囊组合物中，乙醇的质量为40份，水的质量为30份。其余均与实施例1相同。将上述制备得到的胶囊进行质量检测，测试均匀度(制粒结束后，在指定的位置分别取样，进行含量测定，对比每个点的含量和相对标准偏差(rsd)，此方法是最可靠方法)和稳定性(溶出度)，测试的结果如下表1所示：表1样品含量均匀度(rsd)稳定性(溶出度)实施例1≤5％85～95％实施例2≤5％90～98％实施例35～10％90～100％实施例4(粘合剂为淀粉)5～10％50～70％实施例5≤5％95～100％实施例6(粘合剂为淀粉)5～10％50～70％对比例15～10％80～95％对比例25～10％85～95％对比例3≤5％95～100％实施例4和实施例6中粘合剂采用淀粉，其溶出度较差。乙醇与淀粉浆无法完全混合均匀，还降低淀粉浆粘合剂粘性，在制粒时不易制粒，细粉多。对比例1溶出度相对较差是因为粘合剂是一次性加入而不是分为三个阶段加入，因一次性加入时可能因粘合剂中的乙醇与黄芩苷搅拌混合时间较短，未能使黄芩苷得到充分湿润溶解，粒径未能变小达到固体再分散的效果或效果稍差，可能会导致溶出较差。对比例2采用热风循环烘箱干燥，因此法有不可避免缺陷，颗粒在托盘中厚薄不匀，在烘干过程中未能定时翻料等情况下，可能会导致颗粒含量分布有影响。对比例3与实施例1区别仅粘合剂乙醇量提高，水量降低，因黄芩苷在乙醇中溶解，因此在制粒时黄芩苷溶解更好，均匀度和稳定性和实施例相比，基本相差不多，差别就是因水量降低，会导致物料细粉较多，可能会影响填充的流动性。申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的黄芩苷组合物、黄芩苷胶囊及其制备方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12