包含宏观纹理化的软假体植入物及其制造方法与流程

本发明涉及植入物及其制造方法。特别地，本发明涉及包含宏观纹理化的植入物。

可植入的假体，特别是软假体植入物，被用于替换或增大身体组织。其最常见的实例是乳房增大或重建，然而这样的植入物也被用于对例如臀、颏、腓肠、腹或臂中的软组织的外观进行修饰。

许多植入物具有纹理化表面，以在外科手术后愈合期间减少包膜挛缩(capsularcontraction)并有助于使植入物保留在适当位置。然而，植入物主体具有纹理化表面时的植入物的使用与alcl(间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma))之间存在可能的联系。鉴于此，提供具有替代设计的植入物可以是有益的。

silimed和polytechhealthandaesthetics分别以商标biodesign^tm和microthane^tm各自销售硅酮乳房植入物。这些植入物完全包封在聚氨酯泡沫中，旨在提供具有减少的包膜挛缩的产品。

本发明旨在克服或改善这些问题的至少一些方面。

因此，在本发明的第一方面中，提供了包含植入物主体的植入物。一般情况是，植入物主体包含在植入物主体表面上的一个或更多个宏观纹理化区域。宏观纹理化区域消除了对完全表面纹理化(微观纹理化)的需求，同时解决了包膜挛缩和alcl二者的问题。包膜挛缩通过提供宏观纹理化来减少或消除，所述宏观纹理化发挥促进新的软组织生长并防止植入物旋转、翻转或迁移的作用。认为alcl的原因是植入物主体表面上的微观纹理化，这在本发明的植入物中完全不存在或者包含微观纹理化的总植入物表面(合并的植入物主体的表面与宏观纹理化区域)的百分比显著降低。另外，由本发明的植入物提供的总表面微观纹理化的不存在使得更容易地将其去除并且对组织腔的损伤较小。这是因为黏附是局部的。

本文中使用的术语“宏观纹理化”旨在包含施加至植入物主体或一体化地(integrally)模制成植入物主体的区域，这些区域明显地修饰了植入物主体的常规形状，例如常规用于乳房植入物的“圆的”或“流线型的(contoured)”形状。这样的修饰通常对于肉眼清晰可见，并且横截面为0.1至10cm。宏观纹理化区域的深度可以是0.1至1.5cm，通常0.15至1.2cm、0.2至0.6cm或0.3至0.4cm。换言之，宏观纹理化可被认为是植入物主体的表面中的三维变形(three-dimensionaldistortion)，例如凸块(bump)、沟(groove)、附加层或起伏(undulation)。因此，宏观纹理化并不旨在包括例如通过将乳房植入物盐渍(salt)而提供的纹理，该纹理尽管无需使用放大率(例如来自显微镜下的放大率)就可见，但必须借助放大镜对其进行观察才可在所产生的孔和起伏的水平上辨别。

为了避免疑问，提及“宏观纹理化区域”旨在包括提及多于一个宏观纹理化区域，因为取决于植入物的设计可存在单个或多个宏观纹理化区域。

通常，植入物主体是光滑的和/或包含微观纹理化区域。本文中使用的术语微观纹理化旨在意指不使用放大率的情况下可以是明显的但用裸眼无法看到细节的纹理。微观纹理化通常将具有1至100μm、5至50μm或10至25μm的单独横截面和/或深度。微观纹理化最常见的是通过在制造期间将植入物主体的表面“进行盐渍”来提供，然而，还可使用其他方法，例如将植入物主体糖渍包封在织物中，并随后移出(压印)。

宏观纹理化区域的表面可以是光滑的，或者包含例如来自支架材料的微观纹理化。通常情况是，宏观纹理化区域的表面将具有与植入物主体的表面不同的结构，使得当一者包含微观纹理化时，另一者则不包含。例如，宏观纹理化区域可包含例如来自盐渍或来自支架的微观纹理化，并且植入物主体的表面可以是光滑的。或者，二者都可包含微观纹理化，但是其类型不同，在这样的情况下，最常见的情况是植入物主体的表面是经盐渍的，而宏观纹理化区域包含微纹理化的支架。

通常情况是，宏观纹理化区域在植入物上提供固定表面。本文中使用的术语“固定表面”旨在指代进行结构化以促进植入物与周围组织的黏附增强的表面。因此，固定表面可被定位使得在黏附之后植入物自然地与身体一起移动。

宏观纹理化可通过固定至植入物主体表面的支架来提供；或者通过激光刻蚀来形成。或者，宏观纹理化区域可以与植入物主体的表面是一体化的。本文中使用的术语“支架”旨在意指固定至植入物主体表面的任何光滑或微纹理化的基底。

宏观纹理化区域可具有选自以下的构造：包含单环或多个同心环的环构造；存在于环中的点；包含多个宏观纹理化区域的随机化构造；带状构造；或其组合。通常情况是，植入物主体具有光滑的表面，并且任何纹理均通过宏观纹理化区域来提供。微观纹理化可存在于宏观纹理化区域的表面上，因为这可帮助促进组织黏附，但这并非是必需的。或者，支架可以是在植入物的表面上直接形成的网状的结构。所述网状物一般由在固化或干燥之前为流体的材料形成，使得所述网状物可通过将支架网状物挤出到植入物的表面上而形成。作为结果，所述网状物通常将包含聚合材料，例如以下所述的那些。通常，所述网状物将包含用于形成植入物主体表面的材料，以在所述网状物的固化/干燥之后提供所述网状物与植入物主体的最大黏附。

植入物可以是乳房植入物，并且在这样的情况下，宏观纹理化区域可具有带状构造，其包含定位在植入物中的将位于乳房下褶皱中的点处的一个或更多个带。这在流线型的(解剖学上的)乳房植入物中可以是特别有益的，因为植入物主体的不对称性质使得其对于实现从原始定位翻转、旋转和迁移离开原始定位特别重要。这可通过控制乳房下褶皱处的定位来特别有效地进行。通常，在这种构造中，宏观纹理化区域将由支架形成。

或者，在植入物是乳房植入物，特别是圆形乳房植入物的情况下，宏观纹理化区域可围绕植入物的圆周，作为围绕植入物的圆周而延伸的带或者作为围绕圆周的一系列点。在带状构造中，宏观纹理化区域通常将由支架形成，在点状构造中，宏观纹理化区域可以是一体化的或者由支架形成。在带状构造中，通常情况是，植入物主体将具有光滑的表面，然而，植入物主体可具有微纹理化的表面，该表面被植入物的正面和背面上的宏观纹理化区域所掩盖，那些宏观纹理化区域具有光滑的表面使得植入物的整体特性与其中在圆周周围提供带或一系列点的构造类似。

在植入物是乳房植入物的情况下，可存在上述的环构造，即单个或多个同心环。在采用环构造的情况下，通常情况是，当环被置于组织腔中时，其将位于植入物的背面。这促进了定位和组织黏附。或者，例如如果植入物主体的表面包含微观纹理化，则宏观纹理化区域可以是光滑的并且可存在于乳房植入物的正面，使得提供了微纹理化的后表面用于组织黏附。环构造最常与圆形乳房植入物一起使用，并且可作为支架或一体化模制的宏观纹理化区域存在。支架可以是表面挤出的宏观纹理化。

作为提供固定表面的补充或替代，宏观纹理化区域可发挥植入物定向标记的作用。植入物定向标记为外科医师提供了位置指示，有助于植入物在体腔中正确对准。由于定向标记通常与其中软组织的早期向内生长很重要的区域一致，因此，如果宏观纹理化区域提供固定表面和定向标记二者，则可以是有利的。

植入物将通常是通常用于臀、乳房、胸、腓肠、腹或臂的增大或重建的软假体植入物。因此，植入物将通常是选自以下的植入物：臀植入物、乳房植入物、胸植入物、腓肠植入物、腹部植入物和臂植入物。在许多情况下，植入物是乳房植入物。在植入物是乳房植入物的情况下，其可以是圆的或流线型的(解剖学上为泪滴状的)。

宏观纹理化区域和/或植入物主体可包含生物活性材料。这可有助于减少特别是外科手术之前植入物的微生物污染，减少/消除愈合期间和植入之后的后期时的微生物生长，以及促进组织黏附和生长。在许多情况下，宏观纹理化区域和/或植入物主体可涂覆和/或浸渍有生物活性材料。这可降低成本，因为生物活性物仅存在于植入物的表面，即其中生物活性材料最常使用的植入物的区域。生物活性材料可包含抗生素、抗微生物剂、杀生物剂、抗炎药、类固醇、分离的脂肪细胞，或其组合。如果除由植入物提供的成形之外还期望脂肪重建，则可存在脂肪细胞。这在植入手术是用于重建目的的情况下是最常见的。

一个或更多个宏观纹理化区域和/或植入物主体可包含通常用作植入物材料的任何聚合物，特别地，该聚合物可以是合成聚合物(可吸收的或不可吸收的)，或者合成聚合物的组合。

一个或更多个宏观纹理化区域和/或植入物主体可包含硅酮聚合物。硅酮聚合物是不可吸收的并且由于它们是生物可相容的因此是可期望的。此外，硅酮聚合物在植入物领域中已使用许多年，使得产生对该材料的高的消费者信心。另外，硅酮聚合物可形成为模拟软组织。硅酮聚合物可选自：聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷、聚氟硅氧烷和/或苯基硅氧烷，其组合。

一个或更多个宏观纹理化区域和/或植入物主体可包含选自以下的另外的不可吸收聚合物：聚氨酯、聚酯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丁烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷，或其组合。聚氨酯的使用不如上述其他聚合物那么经常，因为认为其原位降解为甲苯二异氰酸酯和2，4甲苯二胺，这二者均是致癌性的。此外，已显示在聚氨酯作为泡沫状物涂层存在的情况下，可发生包膜挛缩。

可能的情况是，一个或更多个宏观纹理化区域是至少部分可吸收的，在这种情况下，宏观纹理化区域将通常是支架。这可以是可期望的，因为支架提供了初步防止植入物在组织腔中的旋转或翻转，但将随着新的软组织生长到支架中和植入物周围而通过水解缓慢吸收。这种侵蚀(吸收)由于其在植入物周围形成而为软组织提供了支持，同时确保在外科手术后愈合期间软组织可生长至植入物主体的表面，从而为植入物提供完全的支持。因此，支架可包含选自以下的聚合物：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基氧戊酸酯，其组合，或这些聚合物与硅酮聚合物或上述其他不可吸收聚合物的组合。

通常，在宏观纹理化区域是支架的情况下，其可以是任何三维互连的架构，例如泡沫状物(foam)、毡(felt)、非织造材料、编织材料、网状织物(mesh)、织造织物、3d印刷材料、纤维纺制材料、层压材料，或其以2d或3d的组合。这样的结构促进软组织向内生长，从而防止植入物的旋转、翻转或迁移。通常情况是，支架包括泡沫状物，因为泡沫状物(特别是聚硅氧烷泡沫)具有与软组织类似的特性，从而导致与腔组织的相容性增强。此外，泡沫状物的多孔性质允许其用作可浸渍在宏观纹理化区域和/或植入物主体中的任何活性成分(例如上述生物活性物)的储存器。

可能的情况是，支架是多孔的，多孔性由泡沫状物或其他支架结构来提供。孔(对称或不对称的)的存在使得易于用生物活性物浸渍，并且在外科手术后愈合期间还允许软组织的进入。在支架是多孔的情况下，其可包含平均直径为10至1000μm，通常80至550μm，通常200至475μm的孔。本文中使用的术语“直径”旨在意指跨过孔的最大横截面的测量值。通常支架的孔密度将为每英寸25至150个孔，通常每英寸80至120个或大致100个孔。在存在的情况下，孔将具有连通度，通常其将为85％至99.9％。这种连通度显著高于由大多数商用级泡沫状物所提供的连通度，从而确保从支架存在的所有方向促进组织生长。计算出在上述多孔体系中的互连孔直径将为75至200μm，通常平均互连孔直径为100至200μm或约150μm。具有上述多孔特性(平均孔直径、孔密度、连通度)中的一种或更多种的多孔结构将具有接近模拟软组织的特征，提供了天然的感觉、相当的机械特性、良好的生物相容性和舒适性。存在的特性越多，泡沫状物支架提供的模拟就越接近。

可能的情况是，使用激光刻蚀来形成宏观纹理化或微观纹理化。激光刻蚀具有与使用挤出支架类似的益处，因为宏观纹理化由与植入物主体的表面相同的材料形成，从而确保了良好的相容性，以及对宏观纹理化的形成的控制程度非常高。在使用激光刻蚀的情况下，宏观纹理化的深度通过刻蚀过程中切掉的材料的深度来测量。

在本发明的第二方面中，提供了制造植入物的方法，其包括在芯模(mandrel)上形成壳并用芯材料(corematerial)填充壳，其中将芯模成形为在壳中形成宏观纹理化区域。通常，随后对所述芯材料进行固化。该方法提供了在植入物表面上形成一体化的宏观纹理化区域的快速且简单的方法，而无需在常规产生体系中进行显著改变。

在本发明的第三方面中，提供了制造植入物的替代方法，该方法包括将支架固定至植入物主体的表面，一般情况是，支架包括通常为泡沫状物形式的硅酮聚合物、可吸收聚合物，或其组合。

将支架固定至植入物主体可包括选自以下的一个或更多个步骤：将支架施加至未经硫化的植入物主体的外层，随后进行硫化；将植入物主体材料的未经硫化层施加至支架，将支架施加至经硫化的植入物主体的外层，并对未经硫化的材料进行硫化；将支架黏接至植入物主体。这些方法提供了支架与植入物主体的牢固的、生物相容性的黏附。在使用黏接的情况下，黏接可包括使用选自以下的胶：室温硫化硅酮胶、uv固化异氰酸酯胶和/或湿固化异氰酸酯胶。

在本发明的第四方面中，提供了制造植入物的另一种方法，该方法包括将会形成宏观纹理化区域的材料挤出到植入物主体上。该方法具有对宏观纹理化区域的形状提供优异控制的优点，并且特别适合于形成网状物结构。在该方法包括将材料挤出到植入物主体上的情况下，通常情况是，该方法还包括对该材料进行固化或干燥。这允许使用更广范围的合成聚合物，并且特别是允许使用由于其生物相容性而受到青睐的硅酮聚合物。

因此，在本发明的第五方面中，提供了制造植入物的另一种方法，该方法包括对植入物主体的表面进行激光刻蚀以形成宏观纹理化区域。激光刻蚀可与这样的制造植入物的方法组合使用，所述方法包括在芯模上形成壳并用芯材料填充壳，其中将芯模成形为在壳中形成宏观纹理化区域。该方法具有对宏观纹理化区域的形状提供优异控制的优点。

在本发明的第六方面中，提供了组织增大或重建的方法，其包括将本发明的第一方面的植入物通过外科手术插入到人或动物的组织腔中。通常，手术将针对人。通常，手术将是臀、乳房、胸、腓肠或腹部的增大或重建，并且最常见的是乳房增大或重建。

因此，提供了包含植入物主体的植入物，其中植入物主体包含在植入物主体表面上的一个或更多个宏观纹理化区域(横截面为0.1cm至10cm，深度为0.1cm至1.5cm)。植入物主体可以是光滑的和/或包含微观纹理化区域。宏观纹理化区域可在植入物上提供固定表面和/或定向标记。任选地，宏观纹理化由固定至植入物主体表面的支架提供，该支架可包含在植入物的表面上直接形成的网状物，或者通常是泡沫状物。或者，宏观纹理化区域与植入物主体的表面是一体化的。宏观纹理化区域和/或植入物主体可包含生物活性材料、可吸收聚合物或不可吸收聚合物，例如硅酮聚合物。

还提供了用于制造植入物的许多方法，其包括：

在芯模上形成壳并用芯材料填充壳，其中将芯模成形为在壳中形成宏观纹理化区域，以及对芯材料进行固化；

将包含硅酮聚合物的支架固定至植入物主体的表面，其中将支架固定至植入物主体包括选自以下的一个或更多个步骤：将支架施加至未经硫化的植入物主体的外层，随后进行硫化；将植入物主体材料的未经硫化层施加至支架，将支架施加至经硫化的植入物主体的外层，并对未经硫化的材料进行硫化；将支架黏接至植入物主体；

将会形成宏观纹理化区域的材料挤出到植入物主体上，并对材料进行干燥或固化；以及

对植入物主体的表面进行激光刻蚀以形成宏观纹理化区域。

除非另有说明，否则如本领域技术人员将理解的，所描述的每一个整数可与任何其他整数组合使用。此外，尽管本发明的所有方面优选地“包含/包括”与所述方面有关的所述特征，但是特别设想它们可由权利要求书中概述的那些特征“组成”或“基本上由其组成”。另外，除非本文中明确定义，否则所有术语旨在赋予其在本领域中通常理解的含义。

此外，在本发明的讨论中，除非声明与之相反，否则对于参数的允许范围的上限或下限的替代值的公开内容应被解释为隐含性声明，即位于替代方案的较小和较大之间的所述参数的每个中间值本身也被公开为该参数的可能值。

另外，除非另有说明，否则本申请中出现的所有数值应理解为由术语“约/大约”进行修饰。

为了可以更容易地理解本发明，将在下文中参照附图和具体实例对其进行进一步描述。

图1是现有技术植入物的图像，该植入物包含盐渍表面微观纹理化；

图2是乳房植入物的图像，该乳房植入物包含光滑的植入物主体和宏观纹理化的挤出支架；

图3是乳房植入物的图像，该乳房植入物包含光滑的植入物主体和织物支架固定表面以及标识植入物中应定位于乳房下褶皱处的部分的定向标记；

图4是乳房植入物的图像，该乳房植入物包含光滑的植入物主体和在植入物后表面上的毡制织物(feltedfabric)支架；

图5是乳房植入物的图像，该乳房植入物包含光滑的植入物主体和硅酮泡沫支架宏观纹理化的随机化的点；

图6a和6b是乳房植入物的示意性图像，该乳房植入物包含如通过使用纹理化的芯模制备的一体化宏观纹理化。图6a示出了轻微表面覆盖的宏观纹理化，并且图6b示出了高度表面覆盖的宏观纹理化；

图7a和7b是乳房植入物的示意性图像，该乳房植入物包含微纹理化主体和光滑的支架。图7a示出了轻微的微观纹理化，并且图7b示出了较重的微观纹理化；以及

图8是臀植入物的图像，该臀植入物包含光滑的植入物主体和宏观纹理化的毡制点。

图1示出了典型的微纹理化圆形盐渍乳房植入物。图2至6和8示出了本发明的植入物。在这些实例中，植入物主体的表面是光滑的，其中提供了宏观纹理化区域以帮助组织向内生长和定位。图2示出了使用挤出技术制造的植入物，其中聚合物网状物在植入物的表面上直接形成。图7示出了具有植入物主体的盐渍表面以及光滑的宏观纹理化区域的本发明的植入物。

除对表面进行修饰之外，制造使用了常规技术。表面修饰可以是一体化的，其使用在经修饰芯模上的形成，如图6中那样；或者通过提供支架进行，如图2至6和8中那样；或者通过激光刻蚀来进行。

应当理解的是，本发明的植入物和方法能够以多种方式来实施，以上仅举例说明和描述了其中的数种。