交叉引用
本申请要求于2017年9月7日提交的第1714392.6号英国专利申请的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
本发明涉及用于用β射线治疗与青光眼治疗相关的引流泡(例如与异物相关的引流泡)以维持功能性泡的方法、系统和组合物。本发明还涉及微创青光眼手术(migs)植入物在治疗青光眼中的用途。
背景技术：
青光眼
青光眼是不可逆性失明的主要原因，并且代表具有特征性视神经病变的一系列疾病(参见图1)。这类疾病的治疗主要集中在降低眼内液体(房水)的眼内压(iop)，从而避免对视神经的持续损害。三分之二的病例被分类为原发性开角型青光眼(poag)。poag发展缓慢，通常没有任何症状。最初，青光眼会影响周围或侧面视力，但会发展为中心视力丧失。如果不加以治疗，则青光眼会导致双眼严重的不可逆视力丧失和失明。
通过尝试降低眼内压(iop)来治疗青光眼。在美国、欧洲和其他一些工业化国家，一线疗法通常是滴眼剂。这类药物包括β阻滞剂、前列腺素、α-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。对于药物治疗失败的患者以及在日常药物治疗以及频繁的随访的经济性和分布障碍的世界其他地区，治疗方案主要是外科手术干预。
用于治疗青光眼的最普通的外科手术方法称为小梁切除术(参见图2)。这允许房水通过有保护的活板门从眼内排到巩膜上方、结膜下或结膜中的小水库或通道(称为“泡”)，并在此处吸收。
在青光眼治疗实践中的最新进展是微创青光眼手术(migs)植入物的使用。大多数migs植入物都是内路装置，即从眼睛内部植入的装置。这些装置中的大多数将房水引导到schlemm管或上睑间隙。migs装置的子集是涉及结膜的migs分流器类型，它穿过巩膜刺入引流泡。这些植入物通过使用流量受控装置代替了耗时且需要技巧的小梁切除术，这种装置可以更容易地放置以将前房连接至结膜下间隙的泡。这些migs植入物有可能取代小梁切除术，成为青光眼的主要外科治疗方法。选择性激光小梁成形术既可以单独使用，也可以用于增加各种治疗方法，如对schlemm管或睑上间隙进行内路微分流术。
尽管与非手术疗法相比具有令人信服的治疗优势，但在外科手术中瘢痕形成在临床上限制了引流手术和装置。例如，migs植入物的主要并发症之一是由于瘢痕形成或伤口逆转引起的泡衰竭，这会导致引流不畅，从而降低migs植入物的治疗效果。解决该问题的尝试包括应用抗代谢物，例如丝裂霉素c(mmc)和5-氟尿嘧啶(5fu)(见图5b)。这些抗代谢物以液体形式使用，并且通过注射或通过将浸泡在药物中的显微外科海绵直接递送到结膜下的手术部位来递送。
与抗代谢物(例如，mmc和5fu)相关的问题之一是它们不能很好地保留migs相关的泡。根据一些报告，三到五年的失败率接近50％。本发明提供了使用β射线代替抗代谢物与migs组合使用的独特技术特征。令人惊讶的是，β射线比抗代谢物更好地保留了泡，并且由于此处的原因，它并不明显。
辐射物理学
放射性同位素，称为放射性核素或放射性同位素，是具有不稳定原子核并在其衰变成稳定形式时发射辐射的元素。从放射性核到稳定核的衰变可能有几个步骤。放射性衰变有四种类型：α、β负、β正和电子捕获。子核在衰变过程之后的去激励中可以发射伽玛射线。这些发射被认为是电离辐射，因为它们足够强大，可以从另一个原子中释放出电子。
治疗性放射性核素可以天然存在或可以人工产生，例如通过核反应堆或粒子加速器。在自然衰变之后，使用放射性核素发生器将子级同位素与父同位素分离。
在此给出在四个衰变过程之一之后的放射性同位素的非限制性示例：(1)α衰变：镭226，镅241；(2)β负：铱192，铯137，磷32(p-32)，锶90(sr-90)，钇90(y-90)，钌106，铑106；(3)β正：氟18；(4)电子捕获：碘125，钯106。伽马发射的示例包括铱192和铯137。
半衰期定义为放射性物质的一半原子分解所需的时间。各种放射性同位素的半衰期可在几微秒到数十亿年的范围内。
放射性衰变过程中的术语“活性(activity)”是指每秒的崩解数。给定源中活动的度量单位是居里(ci)和贝克勒尔(bq)。一(1)贝克勒尔(bq)是每秒崩解一次。较旧的单位是居里(ci)，其中一(1)ci为3.7×1010bq。
近距离放射疗法
根据美国医学物理学会(aapm)，近距离放射疗法是“在距靶体积很短距离的情况下，对小型封装的放射源的临床使用，用于辐射恶性肿瘤或非恶性病变。”根据美国联邦法规，放射性核素近距离放射源(rbs)是“一种由放射性核素组成的装置，可以将其封装在由金、钛、不锈钢或铂制成的密封容器中，并用于医疗目的以放置在体表或体腔或组织中作为治疗用的核辐射源。”在实践中还使用了其他形式的近距离放射疗法源。例如，市售的保形源是由化学键合到磷-32(p-32)上的聚合物制成的柔性薄膜。另一产品是
通常，在医学实践中，近距离放射疗法可以分类为局部或斑块近距离放射疗法、腔内和间隙。
近距离放射疗法的一些实现方式采用永久植入的rbs。例如，在用于前列腺癌的低剂量率(ldr)近距离放射疗法中，作为一种护理标准，放射性碘125rbs直接放置在前列腺中并无限期保留。
在另一个实现方式中，将高剂量率(hdr)近距离放射疗法theraspheres注入喂养肝脏肿瘤的动脉中。然后，这些微球栓塞，置入肝脏的毛细血管中，并在高水平的90钇辐射下浸润恶性肿瘤。在这两种实现方式中，总剂量通过消耗整个放射性同位素来确定。
近距离放射疗法的一些其他实现方式采用rbs的瞬时放置。例如，在后加载高剂量率(hdr)近距离放射疗法中，将非常小的塑料导管放入前列腺中，并通过这些导管进行一系列放射治疗。计算机控制的机器将一个高放射性铱192rbs逐一地按规定的停留时间在整个被辐射提及的位置推入导管。然后可以轻松地拔出导管，并且在前列腺上没有放射性物质。
rbs的瞬时放置的另一个示例包括在支架植入后对冠状动脉再狭窄的预防性治疗。这是一种非恶性疾病，已通过将导管放入冠状动脉中，然后将hdr放射源插入导管中并在其中保持预定的时间来成功治疗，以便向血管壁输送足够的剂量。
本发明提供特征在于将β射线与微创青光眼手术(migs)植入物(或类似物)结合使用以有效维持功能性引流泡(例如与异物相关的泡)的治疗方法，以帮助避免瘢痕形成或伤口逆转，抑制或减少泡的纤维生成和/或炎症等。如下文详细讨论的那样，长期以来，本领域的专家一直不鼓励在小梁切除术型青光眼治疗中使用β射线。当与migs植入物结合使用时，已发现其在预防泡失败方面出奇地有效。
技术实现要素：
令人惊讶地发现，将微创青光眼手术(migs)植入物或类似物与β射线的应用相结合的特定治疗方法和系统可有效地维持功能性引流泡，例如通过减少或抑制引起瘢痕形成或伤口修复的异物、通过抑制或减少泡的纤维生成和/或炎症等。与小梁切除术(无植入外科技术)不同，migs手术将异物植入眼睛，因此，无法期待在migs植入和小梁切除术中，β射线对瘢痕形成反应的影响将是相同的。另外，长期以来，本领域的专家不鼓励在小梁切除术型青光眼治疗中使用β射线。然而，当与migs植入物结合使用时，发现β射线在预防泡失败方面出奇地有效。
β射线对migs植入物异物引起的瘢痕形成反应的影响不可预测
没有证据证明由小梁切除术和migs植入引起的瘢痕形成反应是相同的。实际上，强烈建议这些反应可能有很大不同。因此，本领域普通技术人员将无法预测β射线将如何影响由migs植入物引起的瘢痕形成反应。
因为migs植入物是植入眼内的异物，所以存在植入物的生物相容性如何影响瘢痕形成反应的问题。如一项针对青光眼引流装置的不同生物材料进行比较的研究，“在结膜下间隙中植入不同生物材料后的炎症反应可能会有所不同，并且可能有助于手术的成功或失败，”(ayyala等人，眼科学报(archophthalmol).1999；117:233-236)。对innfocus
异物反应状态的有据可查的问题的另一个示例是，“[青光眼滤过手术]经常由于疤痕而失败。已开发出各种结膜植入物以最大程度地减少瘢痕形成，但可能导致异物反应和囊形成，从而导致功效降低和药代动力学欠佳，”(khaw等人，2015,arvoposterabstract)。由于业界预期小梁切除术(未植入异物)和migs(植入异物)的瘢痕形成反应将是不同的，因此无法预测β射线将如何影响migs装置植入的瘢痕形成。
不再使用β射线进行青光眼治疗
1.业界期望丝裂霉素c(mmc)比β射线更有效：
使本领域普通技术人员惊奇的是，将选择β射线代替液体抗代谢物，因为现有技术教导β射线是比丝裂霉素c(mmc)更不有效的抗代谢物，并且仅在对5-氟尿嘧啶(5fu)的有效性方面相似。简而言之，据报道，β射线作为青光眼引流手术的抗代谢物，其辐射大致相当于5fu，而据报道，mmc在相同用途上优于5fu。因此，mmc被认为比β射线更有效，可作为青光眼引流手术的抗代谢物。更具体地说，2016年一项涉及小梁切除术类型的青光眼手术的研究(dhalla等，2016,plosone11(9)：e0161674)得出结论：“首先，没有证据表明使用5fu和β射线在晶状体小梁切除术中作为抗代谢物存在差别。”此外，cabourne等人在2015年的cochrane评论中(cabourne等人，2015年，考克兰系统评价数据库(cochranedatabaseofsystematicreviews)，第11期。art.no.：cd006259)比较了mmc和5fu在小梁切除术型青光眼手术中伤口愈合的作用，得出结论：“我们的评价表明，小梁切除术失败的风险与接受5-fu治疗的患者相比，接受mmc治疗的患者在手术后一年的死亡率要低。”因此，由于小梁切除术中β射线的治疗效果与5fu相似，而5fu的疗效却比mmc差，因此文献认为mmc比β射线治疗更有效。
此外，在翼状胬肉手术中使用丝裂霉素c(mmc)和β射线的直接比较研究表明，“术中丝裂霉素c作为使用结膜滑动皮瓣的翼状胬肉手术的辅助治疗比β射线更有效，”(amano等，2000，英国眼科学杂志(britishjournalofophthalmology)84：618-621)。因此，现有技术教导不使用β射线，而是教导mmc是更有效的抗代谢物。
2.业界期望丝裂霉素c(mmc)比β射线能提供更全面的渗透：
其次，令人惊奇的是使用β射线代替液体抗代谢物，因为现有技术教导了液体抗代谢物更适合于在广阔治疗区域中分散。sir.pengkhaw(khaw等人，2005年，glaucomatoday，三月/四月，22-29日)开发的摩菲(moorfields)安全手术系统强调了这一广阔治疗领域的重要性。介绍该系统的出版物指出，以前使用mmc进行的局部治疗导致“薄的囊性泡”。改进的系统的关键组成部分之一是使用mmc治疗“尽可能大的区域”。至关重要的是，该出版物指出：“在临床上，扩大[mmc]治疗的表面积导致更弥散的非囊性区域。它也防止形成钢环，否则会限制钢水的流动并促进形成凸起的、囊性的、无血管的泡。”
与自由流动和广泛分散的液体抗代谢物形成鲜明对比的是，传统上非常关注将β射线用于眼科应用。由于可重复使用的剂量需要将施加器在指定的时间段内固定就位，因此治疗区域由施加器头的尺寸设定。眼科施加器头的典型直径仅为10-14毫米左右，并且只有一部分头具有有效直径(据报道介于4.3至8.9毫米之间)(soares，1995，med.phys.22(9)，九月，1487-93)。即使在有效直径内，剂量强度也会随着距剂量中心距离的增加而迅速下降。
另外，β射线不能有效地穿透组织，并且仅限于治疗靠近施加器中心的浅表区域。这是因为剂量强度随着与施加器距离的增加而迅速下降。例如：“[β射线]是在手术过程中使用发射仅在局部穿透深度小于一毫米的β射线的放射性施加器施加的，”(柯万(kirwan)等，2012，考克兰系统评价数据库(cochranedatabaseofsystematicreviews)art.no.：cd003433)。
soares等人的眼科施加器的测试甚至在相同型号的施加器之间也显示出不规则的剂量模式和较大的差异。许多施加器甚至没有使活动部分与施加器的中心对齐。此外，出于安全考虑，通过安装castroviejo整形面罩，导致用于翼状胬肉治疗的眼科施加器的治疗区域变窄。这些面罩的作用是提供狭窄的局部施加，就像摩菲(moorfields)安全手术系统所教导的那样。摩菲(moorfields)安全手术系统被认为是护理的标准。
因此，尽管抗代谢物如mmc是可以自由流动的液体溶液，可以分散在大面积区域，但是β射线的治疗受到了更大的局限。当前的教导是，广泛的分散对于形成健康的扩散泡很重要。β射线不具有以与mmc相同的方式在组织中流体分散的能力。这种局限性将阻止本领域普通技术人员设想β射线能够有效治疗目前通过液体抗代谢物渗透而治疗的大面积区域。因此，现有技术教导不使用β射线，而是教导液体抗代谢物提供更普遍和期望的治疗。令人惊奇的是，使用长期与局部施加相关的治疗方法，而不是容易分散的液体。
3.业界担心β射线与白内障有关：
第三，令人惊奇的是，由于报道了β射线与白内障之间的相关性历史悠久，因此使用β射线代替液体抗代谢物。由于领先的眼科医生普遍认为β射线会引起白内障，因此在青光眼治疗中避免使用β射线。例如，2012年cochrane评论(柯万(kirwan)等人，2012，考克兰系统评价数据库(cochranedatabaseofsystematicreviews)art.no.：cd003433)对4项随机试验的551名患者进行了随机分组，得出结论：“接受β射线的人术后白内障的风险增加。”再举一个示例：merriam等人得出结论，单次治疗的最小白内障剂量为晶状体上皮200cgy，而对于750cgy剂量，白内障接近统一的可能性(参见merriamgr，1965，transamophthalmolsoc.54：611-653，由柯万(kirwan)等人总结，眼睛(eye)(2003)17，207-215.doi：10.1038/sj.eye.6700306)。文献已经明确指出，医学界教导避免使用β射线治疗青光眼。
在2003年关于β射线的同一篇评论中，柯万(kirwan)还描述了一些有关在眼科学中使用β射线的负面研究报告。评论强调：“已经广泛报道了β射线对翼状胬肉的不良影响。较早的报道集中在晶状体混浊、结膜毛细血管扩张和其他副作用，其剂量远高于翼状胬肉手术后的临床剂量，”以及“β射线治疗翼状胬肉的使用已减少，结膜自体移植和局部丝裂霉素c现已广泛使用。”此外，除了其他人指出的不利影响外，柯万(kirwan)后来还在他自己的研究中报告了使用β射线治疗小梁切除术患者的不利影响。
柯万(kirwan)于2006年发表了有关β射线对小梁切除术型青光眼手术成功的影响的有力、受控和随机研究。值得注意的是，该研究表明，“在手术后的两年内，β射线臂内的白内障手术风险增加(已知的小梁切除术并发症)”。研究结束后的两年，射线组患白内障需要摘除的风险为16.7％，而安慰剂组仅为3.2％。柯万(kirwan)指出：“如果β射线增加了对进一步手术的需求，那么小梁切除术单一疗法的优势就会大大降低。”
先前公认的风险和随后观察到的在应用β射线后发生白内障的发病率是强烈反对在青光眼治疗中使用β射线的劝阻。随机对照临床试验结果显示，与β疗法相关的白内障发生率显著增加；并且柯万(kirwan)几位作者呼吁进行“紧急研究……联合手术(带β射线的小梁切除术加白内障摘除术”)。
伦理参与的研究要求对普遍的伦理规范作出承诺，例如赫尔辛基宣言和贝尔蒙特报告中所表达的规范。世界卫生组织(研究伦理委员会：能力建设的基本概念。世界卫生组织，2009年)指出，研究伦理委员会与人类参与者一起审查所提议的研究，以确保它们符合国际和当地公认的伦理准则。研究人员参与研究的国际道德标准以及许多司法管辖区的地方法律都要求研究伦理委员会进行审查。根据其在确定和评估研究风险与收益中的作用，研究伦理委员会必须包括具有科学和医学专业知识的人员。在涉及医学干预的研究中，研究伦理委员会必须确定将为参与者提供足够的护理和治疗。
“由美利坚合众国(美国)政府资助的研究，无论进行研究的地点如何，都必须符合“共同规则”(45cfr46)，该规则定义并规范了联邦资助的人类受试者研究的范围和审查”(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3491753/0)。“国际协调委员会(ich)将机构审查委员会(irb)定义为一个正式指定的团体，旨在通过审查试验的各个方面并批准其启动来保护参与临床试验的人的权利、安全和福祉。irb也可以称为独立道德委员会(iec)。irb/iec审查了临床试验方案的适当性以及研究参与者的风险和收益。rb/iec成员应具有集体资格来审查试验的科学、医学和伦理方面。irb/iec应该至少有五名成员……能够审查和评估所提议试验的科学、医学方面和伦理学的合格成员。”(http://www.ppdi.com/participate-in-clinical-trials/become-an-investigator/institutional-review-board)。us21cfrpart56(22)(c)声明，“机构审查委员会(irb)是指由机构正式指定的任何理事会、委员会或其他团体，负责审查、批准启动和定期审查涉及人类受试者的生物医学研究。这种审查的主要目的是确保保护人类受试者的权利和福祉。”无论是国际规范，还是美国的us21cfrpart56sec.56.107要求“每个irb至少应有五名成员……具备审查特定研究活动所必需的专业能力，irb应能够根据机构承诺和法规、适用法律以及专业行为和实践标准来确定所提议研究的可接受性。”“尽管在马里兰州州法院的grimesv.kennedykriegerinstitute,inc.案中受到批评，但仍将纽伦堡法典视为“知情同意人类实验法的最完整、最权威的陈述，”(强调)。然后，法院继续援引几位作者的意见，以支持似乎是其一般前提的观点，即纽伦堡法典应纳入美国普通法判例中，以就提供给人类实验对象的保护确立明确的职责集，”(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc1069025)。
继在β疗法患者组中柯万(kirwan)研究发现白内障增加后，dhalla研究了超声乳化术联合β疗法的治疗方案。在dhalla进行的一项人类临床研究中，在进行β给药时，手术切除了患者的天然晶状体。该研究的作者认为，即使在“如果[已存在]白内障不会引起严重残疾的患者中，通常也不需要手术干预。”换句话说，在正常情况下，将不会为这些患者提供白内障手术，因为当地的护理标准无法保证手术干预。dhalla的β疗法方案包括去除患者自然晶状体的其他外科手术干预，因为柯万(kirwan)研究发现仅使用β射线会增加白内障的发生率。
在批准dhalla实验研究为符合伦理的时，人类研究独立伦理委员会的决定提供了直接的权威性教学，而不再使用β疗法作为青光眼滤过手术的独立辅助手段。
注意，dhalla实验性人体研究的结果为阴性。“研究样本量的计算是基于检测β射线优于5fu[5氟尿嘧啶]的优势，后者是标准治疗方法……我们检测到5氟尿嘧啶与β射线之间没有重大差异。”dhalla研究的令人失望的研究结果告知医学界，β并不优于抗代谢药物5fu。
业界期望抗代谢物如5fu和mmc比β射线更有效，再加上对5fu和mmc提供比β射线更全面的渗透以及对β射线与白内障相关的担心，强烈地教导不使用β射线。因此，对于本领域普通技术人员而言，将β射线与migs植入物一起使用以维持功能性引流泡治疗青光眼将是令人惊讶的。
具体实施例概述
如本文所用，术语“β射线源(betaradiationsource)”或“β射线的源(sourceofbetaradiation)”可以指术语“放射性同位素”。在本文的任何方法或组合物中，放射性同位素或β射线源可包括锶90(sr-90)、磷32(p-32)、钌106(ru-106)、钇90(y-90)或其组合。
本发明的特征在于发射β射线的放射性同位素、包含β射线源的药物组合物、包括β射线源的放射性组合物、发射β射线的放射性组合物以及发射β射线的放射性源，可用于治疗青光眼的方法。本发明的特征在于发射β射线的放射性同位素、包含β射线源的药物组合物、包括β射线源的放射性组合物、发射β射线的放射性组合物以及发射β射线的放射性源，它们可以用于减少或预防用微创青光眼手术(migs)植入物治疗青光眼的人眼的引流泡中形成疤痕的方法。
本发明的特征还在于发射β射线的放射性同位素、包含β射线源的药物组合物、包括β射线源的放射性组合物、发射β射线的放射性组合物以及发射β射线的放射性源，可用于减少或防止与人眼中异物相关的引流泡中形成疤痕的方法。
在一些实施例中，该方法包括将微创青光眼手术(migs)植入物植入接受青光眼治疗的患者的眼睛内。植入物经巩膜植入，在结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间形成泡。该方法进一步包括将来自放射性同位素或β射线源(或放射性组合物、药物组合物等)的β射线施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。本文的方法可以有效地维持功能性引流泡。
本发明的特征还在于一种放射性同位素，该放射性同位素发射β射线，用于预防或减少人眼引流泡中的瘢痕形成，该人眼正在接受或已经接受采用微创青光眼手术(migs)植入物的青光眼治疗。放射性同位素的特征在于，将放射性同位素施加于眼睛，以使来自放射性同位素的β射线被施加于眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。本发明的特征还在于一种放射性同位素，该放射性同位素发射β射线，用于预防或减少与异物相关的引流泡中的瘢痕形成，其中该放射性同位素的特征在于，该放射性同位素被施加于眼睛，使得来自放射性同位素的β射线被施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。
本发明的特征还在于包含β射线源的组合物，该组合物用在预防或减少人眼引流泡中的瘢痕形成的方法中，该人眼正在接受或已经接受采用微创青光眼手术(migs)植入物的青光眼治疗。该组合物的特征在于将组合物施加于眼睛，以将来自β射线源的β射线施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。
本发明的特征还在于包含源β射线的组合物，该组合物用在治疗眼睛的青光眼的方法中，其中经微巩膜植入微创青光眼手术(migs)植入物以在结膜下间隙中或在结膜和tenon囊之间形成泡。该组合物的特征在于将组合物施加于眼睛，使得来自β射线源的β射线被施加于眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。
本发明的特征还在于包含β射线源的放射性组合物，该放射性组合物用在治疗青光眼的方法中。在一些实施例中，该方法包括将微创青光眼手术(migs)植入物植入正在接受青光眼治疗的患者的眼睛内，其中该植入物经巩膜植入以在结膜下间隙中或在结膜和tenon囊之间形成泡；以及将来自β射线源的β射线施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。本文的方法可以有效地维持功能性引流泡。在治疗期间消耗了放射性组合物(例如，β射线)。
本发明的特征还在于包含β射线源的放射性组合物，该放射性组合物用在预防或减少与人眼中的异物相关的引流泡中形成疤痕的方法中。在一些实施例中，该方法包括将异物植入患者的眼睛内，其中该异物形成泡(例如，在结膜下间隙中或在结膜和tenon囊之间形成泡)；以及将来自β射线源的β射线施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。本文的方法可以有效地维持功能性引流泡。在治疗期间消耗了放射性组合物(例如，β射线)。
参考本文的方法和组合物，在一些实施例中，植入物用于插入在眼睛的前房与眼睛的结膜下间隙之间或插入在眼睛的前房与结膜和tenon囊之间的间隙之间。
关于本文的方法和组合物，在一些实施例中，β射线源或放射性同位素向靶提供的β射线的剂量如下：其中靶上任一点的剂量在靶上任其他一点的剂量的10％以内。在一些实施例中，放射性同位素或β射线源的直径为4至15mm。
在一些实施例中，migs植入物是流量受控的引流装置。在一些实施例中，migs植入物是在眼睛中产生泡的植入物。
在一些实施例中，放射性同位素或β射线源连接到施加器(例如，参见图3，参见图5a)。放射性同位素或β射线源可以可移除地连接到施加器上。放射性同位素或β射线源可固定地连接到施加器上。在一些实施例中，施加器包括手柄和远端部分以及用于β射线源或放射性同位素的腔或连接部位。在一些实施例中，施加器还包括用于临时屏蔽β射线源或放射性同位素的可移除帽。帽可以是一次性的。在一些实施例中，帽是可重复使用的。
参考本文的方法和组合物，在一些实施例中，靶是整个泡。在一些实施例中，泡的作为靶的部分是泡的周边。在一些实施例中，泡的作为靶的部分是泡的周边以及在中心和周边之间的泡的部分。在一些实施例中，靶区域围绕migs植入物的端部。
本发明的特征还在于抑制或减轻接受青光眼治疗的眼睛的泡中纤维发生和炎症的方法。本发明的特征还在于一种在接受青光眼治疗的患者的眼睛中维持功能性引流泡的方法。本发明的特征还在于一种增强migs植入物功能的方法。本发明的特征还在于一种治疗青光眼的方法。本发明的特征还在于一种降低眼内眼压(iop)的方法。
本发明的特征还在于一种抑制或减少与眼睛中的异物相关的泡中纤维发生和炎症的方法。
参考上述方法，在一些实施例中，该方法包括将发射β射线的放射性同位素施加到眼睛的靶，其中靶是眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中由migs植入物形成的泡的至少一部分。在一些实施例中，该方法包括将β射线源施加至眼睛的靶，其中靶是眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中的由migs植入物形成的泡的至少一部分。在一些实施例中，该方法包括将migs植入物植入眼睛内，其中植入物经巩膜插入，并在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡；以及向眼睛的靶施加发射β射线的放射性同位素，其中靶是泡的至少一部分。在一些实施例中，该方法包括将migs植入物植入眼睛内，其中植入物经巩膜插入，并在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡；以及将β射线源施加到眼睛的靶，其中靶是泡的至少一部分。
参考以上方法，在一些实施例中，β射线导致细胞周期停滞在tenon囊上的成纤维细胞中，以抑制或减少导致泡失败的纤维化过程和炎症。在一些实施例中，β射线减少或抑制引起泡失败的纤维化过程和炎症。在一些实施例中，该方法有效地维持了泡的排水功能。在一些实施例中，β射线有效地维持了泡的功能，以允许migs植入物从眼前房排出房水。在一些实施例中，该方法有效地降低了眼内压(iop)。
本发明的特征还在于一种治疗青光眼的方法，其中将migs植入物经巩膜插入并在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。本发明的特征还在于一种降低眼内压(iop)的方法，其中migs植入物经巩膜插入，并在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。本发明的特征还在于一种抑制或减轻接受青光眼治疗的眼睛的泡中的纤维形成和炎症的方法，其中migs植入物经巩膜插入并导致在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。本发明的特征还在于一种在接受青光眼治疗的患者的眼睛中维持功能性引流泡的方法，其中将migs植入物经巩膜插入并在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。本发明的特征还在于一种增强migs植入物功能的方法，其中migs植入物经巩膜插入，并在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。
参考以上方法，在一些实施例中，该方法包括将发射β射线的放射性同位素施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。在一些实施例中，该方法包括将β射线源施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是泡的至少一部分。
参考上述方法，在一些实施例中，β射线导致细胞周期停滞在tenon囊上的成纤维细胞中，以抑制或减少导致泡失败的纤维化过程和炎症。在一些实施例中，β射线减少或抑制引起泡失败的纤维化过程和炎症。在一些实施例中，该方法有效地维持了泡的排水功能。在一些实施例中，β射线有效地维持了泡的功能，以允许migs植入物从眼前房排出房水。在一些实施例中，该方法有效地降低了眼内压(iop)。
本发明的特征还在于一种减轻其中具有异物的眼睛的炎症的方法，该异物是插入在眼睛的前房和眼睛的结膜下间隙之间的或插入在眼睛的前房与结膜和tenon囊之间的间隙之间的微创青光眼手术(migs)植入物，其中植入物导致形成用于排出房水的泡。在一些实施例中，该方法包括向眼睛的靶区域施加β射线(例如，施加β射线源、施加发射β射线的放射性同位素)，其中靶区域是泡的至少一部分；其中β射线有效地减少了异物的存在引起的炎症。
本发明的特征还在于一种用于制备用于发射β射线的施加器的方法。在一些实施例中，该方法包括将发射β射线的放射性同位素(或β射线源等)插入施加器的腔中，其中施加器包括手柄和具有腔的远端部分，其中放射性同位素(或β射线源等)构造成向靶提供辐射剂量，其中靶上任一点的剂量都在靶上任一其他点的剂量的10％以内。
参考前述方法，在一些实施例中，递送至靶的β射线的剂量如下：其中靶上任一点的剂量在靶上任一其他点的剂量的10％以内。在一些实施例中，β射线源、发射β射线的放射性同位素或β射线的源包括锶90(sr-90)、磷32(p-32)、钌106(ru-106)、钇90(y-90)或其组合。在一些实施例中，β射线来自β射线源或放射性同位素，其中β射线源或放射性同位素的直径为4至15mm。在一些实施例中，migs植入物是流量受控的引流装置。在一些实施例中，migs植入物是在眼睛中产生泡的植入物。在一些实施例中，β射线来自β射线源或放射性同位素，并且使用施加器将β射线施加至靶。在一些实施例中，β射线源或放射性同位素可移除地连接到施加器。在一些实施例中，β射线源或放射性同位素固定地连接到施加器。在一些实施例中，施加器包括手柄和远端部分以及用于β射线源或放射性同位素的腔或连接部位。在一些实施例中，施加器还包括用于临时屏蔽β射线源或放射性同位素的可移除帽。在一些实施例中，帽是一次性的。在一些实施例中，靶是整个泡。在一些实施例中，泡的作为靶的部分是泡的周边。在一些实施例中，泡的作为靶的部分是泡的周边以及在中心和周边之间的泡的部分。
本发明的特征还在于一种用于预防或减少正在接受青光眼治疗的人眼引流泡中的瘢痕形成的试剂盒。本发明的特征还在于一种用于抑制或减少接受青光眼治疗的眼睛的泡中的纤维发生或炎症的试剂盒。在一些实施例中，试剂盒包括用于辐射眼睛的靶区域的β射线源(或发射β射线的放射性同位素)，其中靶区域是泡的至少一部分；以及用于经巩膜插入的植入物，其中植入物在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。
本发明的特征还在于一种用于预防或减少正在接受青光眼治疗的人眼引流泡中瘢痕形成的系统。本发明的特征还在于一种用于抑制或减少接受青光眼治疗的眼睛的泡中的纤维发生或炎症的系统。在一些实施例中，该系统包括用于辐射眼睛的靶区域的β射线源(或发射β射线的放射性同位素)，其中靶区域是泡的至少一部分；以及用于经巩膜插入的植入物，其中植入物在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。
参照以上的试剂盒和系统，在一些实施例中，植入物用于插入在眼睛的前房与眼睛的结膜下间隙之间或插入在眼睛的前房与结膜和tenon囊之间的间隙之间。在一些实施例中，β射线源或放射性同位素向靶提供的β射线的剂量如下：其中靶上任一点的剂量在靶上任一其他点的剂量的10％以内。在一些实施例中，发射β射线的β射线源(β射线源)或放射性同位素包括锶90(sr-90)、磷32(p-32)、钌106(ru-106)、钇90(y-90)或其组合。在一些实施例中，β射线源或放射性同位素的直径为4至15mm。在一些实施例中，植入物是微创青光眼手术(migs)植入物。在一些实施例中，migs植入物是流量受控的引流装置。在一些实施例中，migs植入物是在眼睛中产生泡的植入物。在一些实施例中，试剂盒或系统进一步包括用于将β射线源或放射性同位素施加到眼睛的靶区域的施加器。在一些实施例中，β射线源或放射性同位素可移除地连接到施加器。在一些实施例中，β射线源或放射性同位素固定地连接到施加器。在一些实施例中，施加器包括手柄和远端部分以及用于β射线源或放射性同位素的腔或连接部位。在一些实施例中，施加器还包括用于临时屏蔽β射线源或放射性同位素的可移除帽。在一些实施例中，帽是一次性的。在一些实施例中，靶是整个泡。在一些实施例中，泡的作为靶的部分是泡的周边。在一些实施例中，泡的作为靶的部分是泡的周边以及在中心和周边之间的泡的部分。
本发明的特征还在于一种发射β射线的放射性同位素(或β射线的源)，该放射性同位素用在破坏患者眼睛的疤痕组织的方法中。本发明的特征还在于一种破坏患者眼睛中的疤痕组织的方法。本发明的特征还在于一种去除囊状结构的方法。本发明的特征还在于一种针刺方法。参考本文的组合物和方法，在一些实施例中，眼睛在其中具有异物，例如，migs植入物，并且疤痕组织是异物存在的结果。在一些实施例中，疤痕问题是小梁切除术的结果。在一些实施例中，疤痕组织是眼损伤的结果。在一些实施例中，该方法包括针刺疤痕组织并将来自发射β射线的放射同位素(或β射线的源)的β射线施加到疤痕组织。该方法可以有效地防止疤痕组织的进一步积聚。可以在针刺之前或之后施加β射线。在一些实施例中，该方法进一步包括将抗代谢物施加到疤痕组织上。
本发明的特征还在于一种发射β射线的放射性同位素(或β射线的源)，用在改变眼中伤口愈合过程的方法中，例如减轻或抑制炎症，减少或抑制形成的放射性同位素。本发明的特征还在于一种改变眼中伤口愈合过程的方法。在一些实施例中，该方法包括将来自发射β射线的放射性同位素(或β射线的源)的β射线施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是伤口。在一些实施例中，该方法包括将来自发射β射线的放射性同位素(或β射线的源)的β射线施加到眼睛的靶区域，其中靶区域是疤痕组织。该方法可以有效地改变调节伤口愈合的细胞信号传导过程，从而减少炎症和减少疤痕组织的积聚。该方法可以有效地防止疤痕组织的进一步积聚。
关于以上方法和组合物，在一些实施例中，该方法进一步包括向眼睛施用药物。作为非限制性示例，该方法可以进一步包括施用药物滴眼剂或液体抗代谢物。在各种实施例中，可以在外科植入手术之前、之中或之后施用药物。
本文所描述的任何特征或特征的组合均包括在本发明的范围内，只要从上下文、本说明书和本领域普通技术人员的知识中将显而易见，则任何此类组合中包括的特征不相互矛盾。在下面的详细描述和权利要求中，本发明的其他优点和方面是显而易见的。
附图说明
通过考虑以下结合附图给出的详细描述，本发明的特征和优点将变得显而易见，在附图中：
图1示出了具有青光眼的眼睛的图示。
图2示出了完整的小梁切除术的示意图，其特征在于：部分厚度的巩膜瓣、巩膜上的小孔和部分虹膜切除术。
图3示出了具有有机玻璃罩的sr-90眼科β施加器的图示。
图4示出了锶90的放射性衰变和所得β射线的示意图。
图5a示出了图示β射线施加器在眼睛上的定位的图。
图5b示出了图示用mmc浸泡的海绵在眼睛上的定位的图。
图6示出了innfocus
图7示出了ex-
图8示出了ex-
图9a示出了将xenmigs植入物植入眼睛内的过程中的第一步的示意图。
图9b示出了将xenmigs植入物植入眼睛内的过程中的第二步骤的示意图。
图9c示出了将xenmigs植入物植入眼睛内的过程中的第三步骤的示意图。
图9d示出了将xenmigs植入物植入眼睛内的过程中的最后步骤的示意图。
图10示出了泡的计划治疗体积的示意图，其中在靶的整个宽度和深度上施加治疗剂量。
图11示出了sr-90β施加器的一系列等剂量曲线和辐射在组织中的穿透深度。
图12示出了先前的辐射器的示例的示意图，该辐射器仅治疗靶的中心部分，从而使外围区域剂量不足和/或中心剂量过多。
图13示出了本发明中使用的优化剂量递送的示例的示意图，其中与图12所示相比，跨靶施加的剂量更均匀。输出剂量学的迭代计算机仿真可以为装置的优化设计提供信息。
图14示出了图解放射生物学损伤的发展的示意图。
图15示出了辐射后诱导细胞周期停滞的示意图。羟基自由基是由电离辐射(由正弦箭头和三叶形符号表示)诱导的最重要的水基，该辐射通过诱导双链断裂(dsb，dna的缺口)影响dna的完整性(平行线)。随后，atm(共济失调-毛细血管扩张突变)激酶通过磷酸化(环绕的p)被激活，进而使p53磷酸化。atr(共济失调-毛细血管扩张和rad3相关)被修复过程中产生的单链dna和停滞的复制叉激活。激活的p53充当转录因子，并引起细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂p21的表达，后者诱导g1和g2期细胞周期停滞。另一方面，chk1和chk2(检查点激酶-1和-2)的激活导致三种cdc25(细胞分裂周期25)同工型的磷酸化，导致其降解。结果，cdc25不再激活cdk2或cdk1(细胞周期蛋白依赖性激酶)，因此，细胞周期分别在g1或g2期停止。箭头表示激活；黑头的线象征着抑制。参见maier，2016年，int.j.mol.sci.17，102；doi：10.3390/ijms17010102
图16示出了辐射如何以两种方式起作用的示意图：(1)它直接在细胞分子上诱导电离并造成损害；(2)它可以通过产生自由基而间接发挥作用，这些自由基源于细胞中水的电离或激发。
图17示出了细胞内水的放射分解的示意图。
具体实施方式
本发明提供了用于维持功能性引流泡的方法和系统，其中该方法和系统的特征在于微创青光眼手术(migs)植入物和将β射线施加于引流泡。
本发明的独特和创造性的技术特征之一是结合migs植入物和β射线的青光眼治疗方法的使用。在不希望将本发明限制于任何理论或机理的情况下，据信本发明的技术特征有利地提供了iop的减少和健康泡的形成。当前已知的先前参考文献或工作均未具有本发明的独特的发明技术特征。
如本文所用，术语“功能性引流泡”是指有效地从眼睛引出房水以将眼睛的iop降低至适当水平的泡。例如，功能性引流泡可能与正常的iop有关。
早期的泡分级系统包括由kronfeld(1969)、migdal和hitchings(1983)以及picht和grehn(1998)提出的系统。随后的泡分级系统确定并合并了对各种泡参数的分级评估，这些参数包括血管、高度、宽度、微囊变、包囊和弥散/标定区域。
最近有两种描述的用于对外科手术滤过泡进行临床分级的分级系统：摩菲(moorfields)泡分级系统(mbgs)和indiana泡外观分级量表(ibags)。mbgs建立在用于该远程医学研究的系统上，并将其扩展到包括评估远离泡中心的血管性以及代表混合形态泡的方法。在该方案中，评估了中心区域(1-5)、最大区域(1-5)、泡高度(1-4)和结膜下血液(0-1)。另外，针对泡的三个区域分别对血管的等级进行了分级，包括泡中央结膜、外周结膜和非泡结膜。每个区域的血管评分为1到5。一项研究发现，ibags和mbgs在观察者之间具有良好的一致性和临床可重复性(wellsap，ashraffnn，hallrc等人，两种临床泡分级系统的比较。眼科学(ophthalmology)2006；113：77-83。)
由于意识到了泡外观对结果的重要性，因此开发了摩菲(moorfields)泡分级系统。形成较薄的无血管区的泡发生渗漏、迟发性低渗以及与视力相关的泡相关感染的风险增加。
indiana泡外观分级量表是用于对滤过泡的形态裂隙灯外观进行分类的系统。indiana泡外观分级量表包含一组摄影标准，这些标准说明了一系列滤过性泡形态，这些形态选自印第安纳大学眼科青光眼服务中心的幻灯片库。这些标准包括裂隙灯图像，用于通过seidel测试对泡高度、程度、血管性和渗漏进行分级。为了分级，相对于标准图像，针对4个参数评估滤过泡的形态，并相应地评分。
作为参考，已经失败的或失败的泡可能具有“受限的后向流动，具有所谓的'钢环'，例如，疤痕组织或纤维化的环在泡的外周将结膜粘附到巩膜上(参见dhingras,khawpt.摩菲安全手术系统(themoorfieldssafersurgerysystem).中东非洲眼科杂志(middleeastafricanjournalofophthalmology).2009；16(3):112-115)。已经失败或失败的泡的其他属性可能包括囊性外观和/或血管化和/或疤痕组织的改变和/或覆帽泡的结膜变薄和/或张紧的泡和/或可能包括在indiana泡外观分级量表或摩菲(moorfields)泡分级系统中的其他可观察或可测量的改变。已经失败或失败的泡或青光眼手术的其他功能决定因素可能包括iop增加或iop尚未充分降低。
如本文所用，术语“引流装置”是指引流房水的通用方法和特定方法中的任何方法或组合，例如本文的用于通过外科手术加装置干预降低眼压的治疗剂和装置，包括微创青光眼手术(migs)装置和手术。
青光眼引流手术和装置
下面描述各种青光眼引流手术和装置，包括小梁切除术、引流管和用于微创青光眼手术(migs)的装置。
migs是在青光眼的外科治疗中的最新创新，其被开发以最小化来自管和小梁切除术的并发症。migs是一个术语，指的是范围更广的植入物、装置和技术，它们的目的是降低眼内压，而其手术风险要比更悠久的手术低。在大多数情况下，结膜相关装置需要结膜下泡才能容纳液体并允许其眼外吸收。流量受控的结膜相关装置通常会尝试通过应用泊肃叶(poiseuille)层流定律来创建长度足够长且狭窄以限制和控制流出的管，以试图控制流量并将iop降低至正常压力，并使肌张力降低(眼内压力过低)最小化。青光眼引流装置和手术的非限制性示例如下。请注意，小梁切除术形成的泡可能与migs植入物形成的泡不同，例如，这些泡可能放置在不同的位置，等等。请注意，青光眼引流手术和有疤痕、失败或已经失败的泡可能是与最初的青光眼引流手术时形成的泡不同。
小梁切除术
小梁切除术是在巩膜上开小孔并被薄的活板门覆帽的方法。房水通过活板门流到泡。在一些小梁切除术中，在结膜和tenon囊下会形成最初的口袋，并在角膜巩膜交界处使用“基于穹隆的”结膜切口用丝裂霉素c浸湿的海绵处理伤口床。在对皮瓣区域进行烧灼后，创建了部分厚度的巩膜瓣，其底部位于角膜巩膜交界处。此外，在皮瓣下方用凯利打孔器或卡夫后弹力膜(descemet)打孔器开窗以去除巩膜、schlemm管和小梁网的一部分，以进入前房。在很多情况下，进行虹膜切除术是为了防止将来巩膜切开术的阻塞。然后用几根缝合线将巩膜瓣松散地缝合到位。结膜在手术结束时以水密方式闭合。
经巩膜引流装置
经巩膜引流装置将房水从前房分流至结膜下储库。例如，
更具体地，外科手术技术需要在巩膜瓣下植入分流器，以将水从前房排入巩膜内腔。经过适当的眼部定位和麻醉后，结膜上皮切开成形并向后解剖。烧灼巩膜床以止血，然后形成底部宽度约为3mm的三角形巩膜瓣。
接下来，将巩膜瓣带入透明角膜中。使用
然后，将ex-
流量受控支架
一些与migs相关的装置控制房水的流量。例如，
另一种流量受控的支架是innfocusmicro
与migs相关的其他装置
其他migs装置包括与schlemm管的微分流、脉络膜上装置和小梁切开术装置。
与schlemm管的微分流的示例包括
脉络膜上装置的示例包括
小梁切开术装置的示例包括
阀
例如
作为示例，
这些装置的成功取决于在巩膜板周围的可渗透囊的形成和维持，通过该可渗透囊，房水通过简单扩散而渗入周围组织。分流板周围的囊为通过排水装置的水流出提供了主要阻力。结果，确定长期眼内压控制的重要因素是围绕板的囊的渗透性。请注意，在许多情况下，植入物周围的进行性囊纤维化和分流囊的相对不可渗透性会导致临床失败，因此需要进一步的医学或外科治疗。一种失败机制是结膜肥大或结膜增厚。
在小梁切除术中成功使用抗代谢物引起了对将这些药物与青光眼引流装置一起使用的兴趣。但是，两项回顾性研究报告说，术中使用丝裂霉素c与
尽管mmc不能预防结膜肥大，但在mmc失败的地方，β射线可能成功。不希望将本发明限制于任何特定的理论或机理，据信β射线的使用可减少或预防结膜肥大，因此与使用液体抗代谢物或不使用抗纤维化剂相比，阀的成功率更高。
camras分流器
camras分流器是目前正在开发的用于降低眼内压的装置，并且包括连接在一起以允许流体从中流过的第一和第二弹性挠性管。第一管的一端插入眼睛的前房内以从中排出流体，并延伸穿过结膜层中的孔。第二管连接到第一管的外端，并且在其自由端具有可操作阀，该可操作阀在受到预定流体压力时打开，从而降低眼睛的眼内压。在第二管内安装有滤过器，以防止细菌进入眼睛的前房，同时允许更换滤过器。
新世界医疗的定制装置
新世界医疗的定制装置在眼科数字杂志(digitaljournalofophthalmology)(dohlman等人，2005，眼科数字杂志(digitaljournalofophthalmology)11(2))中有所描述。植入该阀分流装置以将房水转移至下眼睑穹，从而使患有严重干眼睛的患者的眼睛湿润。
外科手术包括植入由新世界医疗公司(美国加利福尼亚州兰乔库卡蒙市格)定制制造的阀分流器。分流器包括要插入前房的硅胶近端细管。它连接到与标准ahmeds-2阀分流器相似的阀，打开压力为10–12mmhg。定制分流器没有板；取而代之的是，硅橡胶外壳封闭了阀。远端管从该壳体的侧面露出，并被拉至下眼睑穹。
前房的近端管插入半深巩膜瓣下方，通过角膜缘的针迹进入前房。该管伸入前房，并位于虹膜前。将阀壳体以类似于标准s-2分流板的连接方式缝合到鼻下象限的巩膜。将远端管系到缝合线上，将针暂时从结膜下方穿过至穹的中点，然后将针向上退出，然后将管拔出。切开管，使其平放在穹中，延伸约一厘米。放置两根缝合线以暂时将导管保持在穹底部。可以立即看到水从管开口中滴出来。
为了本发明的目的，除了上述那些之外的其他外科创新和/或装置可以包括在本发明的范围内，并且被描述并标记为migs。例如，可替代地被描述为中度浸润性青光眼手术或增强型切口手术的技术和装置也包括在本发明中。
同位素与放射性
美国核监管委员会(usnrc)(https://www.nrc.gov/about-nrc/radiation/health-effects/measuring-radiation.html)将放射性定义为“由材料释放的电离辐射量。无论它发出的是α粒子还是β粒子、伽马射线、x射线或中子，放射性材料的数量都以其放射性(或简称为活性)来表示，该放射性代表材料在给定时间段内衰减了多少个原子。放射性的度量单位是居里(ci)和贝克勒尔(bq)。”放射性衰变过程中的活性定义为给定样品中每秒的崩解数或每秒衰变的不稳定原子核数。活性在国际单位制中用贝克勒尔(缩写为bq)表示，精确等于每秒一次崩解。可以使用的另一个单位是居里，其中一个居里的活性大约是1克镭的活性，等于(精确地)3.7x1010贝克勒尔。在选择放射性核素生产治疗性药物时，放射性核素的比活性至关重要。
通过usnrc的定义，吸收剂量定义为吸收的辐射量，例如，放射源在其所通过的材料中沉积的能量的量，或由于暴露于电离辐射而沉积在组织中的能量的浓度。吸收剂量等于辐射束的辐射暴露量(离子或ci/kg)乘以要电离的介质的电离能。通常，吸收剂量的单位是辐射吸收剂量(rad)和戈(gy)。gy是电离辐射剂量的单位，定义为每千克物质吸收一焦耳的辐射能。rad通常已被si衍生单位中的gy取代。1gy等于100rad。
放射性核素发生器是从长寿命放射性核素(称为“父”)的放射性转化中产生有用的短寿命医学放射性核素(称为“子”产品)的装置。通过在设施上提供现有父，子就可以在现场连续产生。发生器可以使子放射性核素与父立即分离。锝99发生器是使用最广泛的发生器装置之一(通常称为“牛”)。它允许从衰变的99号钼中提取亚稳态同位素99mtc。99mo的半衰期为66小时，可以很容易地长距离运输到医院，在那里提取其衰变产物锝99m(半衰期仅为6小时，不方便运输)并用于各种短半衰期非常有用的核能医学手术。
发生器也可以被构造用于供应其他子放射性同位素。钌106(ru-106)是可商购的放射性同位素，半衰期为668-373天，使其成为牛或发生器中父同位素的理想候选物。ru-106衰变为铑106(rh-106)仅产生39kev的低能β，这对治疗没有用。但是，rh-106具有可用于近距离放射疗法的高能β衰变：rh-106的半衰期为30秒，通过β射线衰变为钯106(pd-106)，最大衰变能量为3.541mev，平均能量96.9kev。作为示例，在一些实施例中，本发明的特征在于从钌106牛装载的装置具有提供全规定剂量的铑106的活性。可以将装置应用于靶体积以交付其内容的全部活性。例如，可以将装置放置在靶病变上方10个半衰期(300秒)，从而释放其所有放射性能量并消耗铑106，从而将其消耗为钯。
在一些实施例中，本发明的特征在于ru-106在与rh-106的长期平衡中的用途。ru-106通过β射线衰减到rh-106。这两种同位素处于长期平衡状态，其合并源的衰变速率受ru-106父控制，但治疗性β射线由子rh-106发出。
钇90可以从锶90牛商业获得。作为另一个示例，在一些实施例中，本发明的特征在于使用具有半衰期为64小时的钇-90。y-90沿三种不同的途径通过β射线衰减为稳定同位素锆90(zr-90)，其中99.985％的y-90衰减时间为最大β粒子能量为2.2801mev，平均β粒子能量为0.9337mev，或大约或1.5x10-13焦耳。其他次要衰减路径会产生其他低能伽马射线和电子。与主要路径相比，这些路径的辐射剂量在临床上可以忽略不计。
当前，锶90也可商购。作为另一个示例，在一些实施例中，本发明的特征在于锶90(sr-90)在与钇90(y-90)的长期平衡中的用途。锶90(sr-90)通过β射线衰减到钇90(y-90)(见图4)。父sr-90同位素的半衰期为28.79年。子y-90同位素的半衰期为64.0小时。这两种同位素的长期平衡处于由sr-90父控制的组合源的衰减率，但从子y-90发出的治疗性β射线，其最大能量为2.28mev，平均能量为934kev。
计划靶体积(ptv)或计划治疗体积(ptv)是为放射治疗计划引入的几何概念(另请参见图10，图11)。ptv用于确保将规定的剂量实际输送到靶组织的所有部分。在不将本发明限制于任何特定外科手术实践的情况下，医学杂志上的文章详细介绍了泡的外科手术创造，其中“外科医生用westcott剪刀向后解剖，以向后形成约10至15mm的口袋，并足够宽以容纳抗代谢海绵”。在此示例中，外科医生打开了结膜和tenon囊下方的潜在间隙，形成了直径约10至15mm的泡。例如，可以将靶体积定义为直径15毫米深度0.3毫米的圆盘，其中包含结膜和tenon囊的组织。
例如，在整个靶体积中，10戈(1000cgy)的近距离放射疗法的处方剂量为10焦耳/kg吸收剂量。测量表明，活性为1.48gbq的sr-90/y-90rbs模型产生的表面剂量率约为每秒0.20gy。要将10gy的剂量输送到靶体积，将需要50秒的辐射时间。在这50秒的治疗过程中，衰变的核数为1.48×109bq(每秒崩解)×50秒＝7.4×1010。
辐射的生物效应
辐射的生物学有效性取决于靶细胞或组织的线性能量转移(let)、总剂量、分级分离率和放射敏感性。当辐射与物质相互作用时，它会通过与直接路径中的原子相互作用而失去能量。在放射疗法中，let定义为组织中每定义的距离损失的平均能量的量，就像沉积到少数细胞中的能量一样。let在不同组织中的发生率不同，细胞系统中let的定量是确定放射学正确剂量的重要组成部分。低let辐射是x射线、γ射线和β粒子。
参见图14、图15、图16和图17，辐射诱导的电离可直接作用于细胞分子并引起损伤，例如dna损伤。辐射诱导的电离还可以间接起作用，产生自由基，这些自由基源自细胞中水成分的电离或激发。细胞暴露于电离辐射下会导致h2o水分子高能辐射分解为h+和oh-自由基。这些自由基本身具有化学反应性，然后重组产生一系列高反应性组合，例如超氧化物(o2-)和过氧化物(h2o2)，这些组合会对细胞内的分子(例如dna)产生氧化损伤。电离辐射诱导的dna断裂代表β近距离治疗的主要作用机制之一。
在细胞暴露于电离辐射后，细胞中涉及多个途径。在细胞对辐射的反应中，几个传感器检测到诱导的dna损伤并触发信号转导途径。通过电离辐射激活几种信号转导途径会导致一系列靶基因表达的改变。
这些基因的启动子或增强子可以包含一个或多个转录因子的结合位点，并且特定的转录因子可以影响多个基因的转录。转录因子p53、核因子κb(nf-κb)、特异性蛋白1(sp1)相关的视网膜母细胞瘤控制蛋白(rcp)、两个p53依赖基因gadd45和cdkn1a以及与ner途径相关的基因(例如，xpc)通常通过电离辐射暴露而上调。有趣的是，已证明nf-κb的激活强烈依赖于带电粒子的let，最大激活范围为90-300kev/μm。
重要的是，靶基因的转录子集对于在细胞周期停滞后恢复正常功能和dna修复、进入衰老或在严重dna损伤的情况下进行细胞凋亡之间的决定之间是至关重要的。
细胞周期的阻滞是dna损伤反应的重要部分，有助于dna修复和基因组稳定性的维持。共济失调毛细血管扩张突变(atm)和atr通过磷酸化激活细胞周期阻滞的调节剂。例如，p53具有短的半衰期，并且在被atm磷酸化后响应于各种细胞应激而稳定。暴露于电离辐射后，检查点激酶2(chk2)将p53上的丝氨酸残基15和20磷酸化，降低了其与mdm2的结合，mdm2在其结合状态下靶向p53通过蛋白酶体途径降解。因此，从mdm2分离p53可以延长p53的半衰期。其他蛋白质例如pin1、parc和p300以及p300/cbp相关因子(pcaf)组蛋白乙酰转移酶调节p53的反式激活活性。为了进行有效的修复，尤其是在非分裂细胞中，在dna损伤修复过程中，通过核糖核苷酸还原酶rrm2b(p53r2)的p53依赖性转录诱导来提高脱氧核糖核苷酸的细胞水平。公认的是，dna损伤的严重程度是指导信号级联走向可逆的细胞周期停滞或凋亡的关键因素。作为信号转导级联的一部分，p53蛋白的丰富性、特定的转录后修饰及其与下游效应物(如gadd45α或p21)的相互作用可能是导致细胞在此决定点做出反应的原因。
除dna和p53外，其他途径也可参与细胞对电离辐射的反应。例如，电离辐射可在细胞质中产生活性氧(ros)。
已知低剂量放射疗法(ld-rt)发挥抗炎作用。体外模型显示ld-rt对巨噬细胞和嗜中性粒细胞等免疫细胞的抗炎作用范围为0.1-1.0gy。研究还表明，低剂量放射疗法具有抗炎作用，涉及减少ccl20趋化因子表达和粒细胞/内皮细胞粘附。khaw等人的体外研究。(1991，英国眼科学杂志(britishjournalofophthalmology)75:580-583)对培养物中的成纤维细胞进行β辐射后发现，“辐射会减少人tenon囊状成纤维细胞的增殖。抑制细胞增殖超过50％(在第7天和第14天)但未引起细胞数量减少的辐射剂量为500、750和1000拉德。”成纤维细胞进入生长停滞期，但不死亡。
本发明的特征在于与本文的migs植入物结合使用的近距离放射疗法(β射线)，其中近距离放射疗法有助于防止或减少泡瘢痕形成或无法维持功能性泡。不希望将本发明限制于任何理论或机制，据信本文中的近距离放射疗法(例如低至中等剂量的放射)可通过在没有细胞死亡的情况下下调细胞(例如成纤维细胞)活性而抑制或减少炎症和/或纤维化。
β射线的应用提供了类似于药物的药物样治疗，其中β射线在被细胞消耗时会引起信号传导和基因转录的生物学变化，从而影响细胞活性和生长，例如细胞周期停滞。
本发明提供了作为放射性组合物(β射线的源)的组合物或产品。放射性组合物通过例如先前讨论的机制通过产生β射线而具有治疗作用。在产生β射线时，放射性组合物被消耗(例如，产物逐渐用尽)，因为β放射性同位素近距离放射疗法源的放射性同位素原子会衰变成其他核素。
近距离放射疗法系统
如先前所讨论的，本发明提供了一种用于将β射线施加到眼睛靶的近距离放射疗法系统，靶是用migs植入物或migs手术接受青光眼治疗的眼睛中的泡的部位。近距离放射疗法系统包括放射性核素近距离放射疗法源(rbs)，用于提供递送至靶的β射线。
本发明的rbs以与《联邦法规》一致的方式构造，但不限于该法规中提及的术语。例如，本发明的rbs可以进一步包括基底。另外，例如，除了被所提及的“金、钛、不锈钢或铂”包围之外，在一些实施例中，本发明的放射性核素(同位素)可以被“金、钛、不锈钢或铂”中的一种或多种的组合包围。在一些实施例中，本发明的放射性核素(同位素)可以被一层或多层惰性材料包围，惰性材料包括银、金、钛、不锈钢、铂、锡、锌、镍、铜、其他金属、陶瓷、玻璃或这些的组合。
在一些实施例中，rbs包括基底、放射性同位素(例如，sr-90、y-90、rh-106、p-32等)和封装体。在一些实施例中，同位素被涂覆在基底上，并且基底和同位素都进一步被封装体涂覆。在一些实施例中，放射性同位素被嵌入基底中。在一些实施例中，放射性同位素是基底基质的一部分。在一些实施例中，封装体可以被涂覆到同位素上，并且可选地被涂覆到基底的一部分上。在一些实施例中，封装体被涂覆在整个基底和同位素周围。在一些实施例中，封装体包封同位素。在一些实施例中，封装体包封整个基底和同位素。在一些实施例中，放射性同位素是独立的片段，并且被夹在封装体和基底之间。
在一些实施例中，基底上的表面以提供辐射的受控投影的方式成形。基底可以由多种材料构成。例如，在一些实施例中，基底由以下材料构成：银、铝、不锈钢、钨、镍、锡、锆、锌、铜、金属材料、陶瓷材料、陶瓷基体、等等或其组合。在一些实施例中，基底起到屏蔽从同位素发射的辐射的一部分的作用。封装体可以由多种材料构成，例如由惰性材料的一层或多层构成，惰性材料层包括钢、银、金、钛、铂、另一种生物相容性材料等或其组合。
放射性核素近距离放射源(rbs)被构造成在靶上提供基本均匀的辐射剂量。例如，图12示出了先前的辐射器如何仅可以治疗靶的中心部分或使周边区域的剂量不足和/或中心的剂量过量。本发明可以在整个靶区域上提供更均匀的剂量，例如，如图13所示(大部分靶区域，例如，距离中心3-4毫米以内的区域，所获得的剂量至少是中心剂量的80-90％，并且该中心的剂量不过量)。但是，本发明不限于图13所示的剂量测定曲线。
在一些实施例中，靶区域是整个泡，例如，泡的周边、泡的中心以及泡的在周边和中心之间的部分。在一些实施例中，靶区域是泡的周边，例如环形靶区域。在一些实施例中，靶是泡的周边，并且泡的邻近于周边的一部分，例如，靶可以是环形的。在一些实施例中，靶是泡的在中心和周边之间的一部分。在一些实施例中，靶是泡中心的至少一部分。本发明不限于靶区域的前述描述。
在一些实施例中，rbs被设计成使得在泡的周边处接收的剂量高于在泡的中心处接收的剂量。
在一些实施例中，rbs被设计成使得在泡的周边处接收的剂量与在中心处的剂量相似，例如，不少于中心的剂量的80％、不少于中心的剂量的90％等等。在一些实施例中，rbs被设计成使得靶的任一点在靶的任一其他点的剂量的20％以内，例如，跨靶的剂量变化不大于20％，例如，在任一给定点，变化不大于20％。在一些实施例中，rbs被设计成使得靶的任一点在靶的任一其他点的剂量的15％以内，例如，跨靶的剂量的变化不大于15％，例如在任一给定点，变化不超过15％。在一些实施例中，rbs被设计成使得靶的任一点在靶的任一其他点的剂量的10％以内，例如，跨靶的剂量的变化不大于10％，例如在任一给定点，变化不超过10％。在一些实施例中，rbs被设计成使得靶的任一点在靶的任一其他点的剂量的8％以内，例如，跨靶的剂量的变化不大于8％，例如在任一给定点，变化不超过8％。在一些实施例中，rbs被设计成使得靶的任一点在靶的任一其他点的剂量的5％以内，例如，跨靶的剂量的变化不大于5％，例如在任一给定点的变化不超过5％。在一些实施例中，rbs被设计成使得靶的任一点在靶的任一其他点的剂量的3％以内，例如，跨靶的剂量的变化不大于3％，例如在任一给定点，变化不超过3％。
关于前述剂量分布，由于靶区域和计划治疗体积具有较小的深度(例如，0.3mm)，因此所引用的剂量是指邻近装置表面的剂量，例如在深度为0.15毫米。在其他实施例中，所引用的剂量可以指深度为0.05、0.1、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45或0.5mm的剂量。
输出剂量测定法的迭代计算机仿真可以用于确定装置的优化设计。薄膜剂量测定法是一种测量来自源的放射性递送的方法，可用于测量整个靶的剂量。它也可以用于校准或比较放射源或确定剂量模式的均匀性。
rbs可以是盘形的或具有环面或圆形的形状；然而，本发明不限于那些形状，并且在本文中包括达到期望剂量分布的任何形状。rbs的形状可以帮助提供辐射(例如，治疗剂量)到靶上的受控投影。rbs的形状可以帮助辐射剂量在靶的外围(无论靶被确定为例如整个泡、泡的一部分等)迅速下降。这可以帮助将辐射保持在有限的面积/体积内，并且可以帮助防止诸如晶状体之类的结构不希望地暴露于辐射。
在一些实施例中，rbs具有4至20mm的直径。在一些实施例中，rbs具有5至15mm的直径。在一些实施例中，rbs具有10至20mm的直径。在一些实施例中，rbs具有10至15m的直径。在一些实施例中，rbs的直径为5至7mm(例如5mm，6mm，7mm)。在一些实施例中，rbs具有从7到10mm的直径(例如，7mm，7.5mm，8mm，8.5mm，9mm，9.5mm，10mm)。在一些实施例中，rbs的直径为9至12mm(例如9mm，9.5mm，10mm，10.5mm，11mm，11.5mm，12mm)。在一些实施例中，rbs具有10至14mm的直径(例如，10mm，10.5mm，11mm，11.5mm，12mm，12.5mm，13mm，13.5mm，14mm)。在一些实施例中，rbs具有12至16mm的直径(例如12mm，12.5mm，13mm，13.5mm，14mm，14.5mm，15mm，15.5mm，16mm)。在一些实施例中，rbs具有14至18mm的直径(例如14mm，14.5mm，15mm，15.5mm，16mm，16.5mm，17mm，17.5mm，18mm)。在一些实施例中，rbs具有3mm的直径。在一些实施例中，rbs具有4mm的直径。在一些实施例中，rbs具有5mm的直径。在一些实施例中，rbs具有5mm的直径。在一些实施例中，rbs具有6mm的直径。在一些实施例中，rbs具有7mm的直径。在一些实施例中，rbs具有8mm的直径。在一些实施例中，rbs具有9mm的直径。在一些实施例中，rbs具有10mm的直径。在一些实施例中，rbs具有11mm的直径。在一些实施例中，rbs具有12mm的直径。在一些实施例中，rbs具有13mm的直径。在一些实施例中，rbs具有14mm的直径。在一些实施例中，rbs具有15mm的直径。在一些实施例中，rbs具有16mm的直径。在一些实施例中，rbs具有17mm的直径。在一些实施例中，rbs具有18mm的直径。在一些实施例中，rbs具有19mm的直径。在一些实施例中，rbs具有20mm的直径。在一些实施例中，rbs具有大于20mm的直径。
在一些实施例中，rbs向靶递送1000cgy(10gy)的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送900cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送800cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送750cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送600cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送500cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送400cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送300cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送200cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送100cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送50cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送1100cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送1200cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送1300cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送1500cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs向靶递送600cgy和1500cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从50cgy到100cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从100cgy到150cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从150cgy到200cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从200cgy到250cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从250cgy到300cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从300cgy到350cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从350cgy到400cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从400cgy到450cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从450cgy到500cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从500cgy到550cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从550cgy到600cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从600cgy到650cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从650cgy到700cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从700cgy到750cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从750cgy到800cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从800cgy到850cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从850cgy到900cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从900cgy到950cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从950cgy到1000cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1000cgy到1050cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1050cgy到1100cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1100cgy到1150cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1150cgy到1200cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1200cgy到1250cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1250cgy到1300cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1300cgy到1350cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1350cgy到1400cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1400cgy到1450cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1450cgy到1500cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1500cgy到1550cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1550cgy到1600cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1600cgy到1800cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送从1800cgy到2000cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500cgy的辐射剂量。到靶。在一些实施例中，rbs递送1500至3200cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送3200至8000cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送8000cgy至10000cgy的辐射剂量。在一些实施例中，rbs递送大于10000cgy的辐射剂量。
在一些实施例中，rbs在10秒至20分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在20秒和10分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在20秒至60秒的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在30秒至90秒的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在60秒至90秒的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在90秒至2分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在2分钟至3分钟的时间内递送规定剂量。
在一些实施例中，rbs在3分钟至4分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在3分钟至5分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在3分钟至6分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在4分钟至5分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在4分钟至6分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在5分钟至6分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在6分钟至7分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在7分钟至8分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在8分钟至9分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在9分钟至10分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在10分钟至12分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在12分钟至15分钟的时间内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在15分钟至20分钟的时间内递送规定剂量。
在一些实施例中，rbs在25秒内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在45秒内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在60秒内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在90秒内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在2分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在3分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在4分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在5分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在6分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在7分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在8分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在9分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在10分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在11分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在12分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在13分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在14分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在15分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在16分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在17分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在18分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在19分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在20分钟内递送规定剂量。在一些实施例中，rbs在大于20分钟的时间范围内递送规定剂量。
在一些实施例中，可以在单次施加中递送剂量(例如，规定剂量)。在其他实施例中，可以将剂量(例如，规定剂量)分次并以多种应用方式施加。例如，在一些实施例中，可以在两次施加的过程中施加辐射(例如，规定剂量)。在一些实施例中，可以在3次施加的过程中施加辐射(例如，规定剂量)。在一些实施例中，可以在4次施加的过程中施加辐射(例如，规定剂量)。在一些实施例中，可以在5次施加的过程中施加辐射(例如，规定剂量)。在一些实施例中，可以在超过5次施加的过程中施加辐射(例如，规定剂量)。在一些实施例中，可以在20次施加的过程中施加辐射(例如，规定剂量)。在一些实施例中，可以在超过20次应用的过程中施加辐射(例如，规定剂量)。
每次施加可以递送相等的子剂量。在一些实施例中，一个或多个子剂量是不同的。例如，一个或多个子剂量可以是不同的，以便随着每次附加施加而增加或减少。
根据一个实施例，可以在植入migs装置的手术之前施加一定剂量的辐射。例如，在一些实施例中，可以在migs植入手术(例如，插入migs装置)之前一或多天施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在migs植入手术(例如，插入migs装置)之前的24小时内施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在migs植入手术(例如，插入migs装置)之前，例如在1小时之前、30分钟之前、15分钟之前、1分钟之前、5分钟之前，施加辐射剂量。在一些实施例中，可以在用于植入migs装置的手术期间施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在植入migs装置之后立即施加一定剂量的辐射，例如在1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟等内。在一些实施例中，可以在结膜上切开切口之前施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在结膜上切开切口之后施加一定剂量的辐射。在其他实施例中，可以在migs植入手术(例如，插入migs装置)之后施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在migs植入手术(例如，插入migs装置)后的24小时内施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在migs植入手术(例如，插入migs装置)之后的一到两天内施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在migs植入手术(例如，插入migs装置)后的两天或更多天内施加一定剂量的辐射。在一些实施例中，可以在青光眼手术后的任何时间施加剂量。在一些实施例中，在青光眼手术后数月或数年施加剂量。例如，可以给在手术期间没有接受剂量但在将来有疤痕或针刺手术以破坏疤痕组织的患者给予剂量。
近距离放射疗法施加器
本发明还提供了用于将β射线施加到眼睛中的靶的施加器。在一些实施例中，施加器的特征可以在于固定地连接到施加器的rbs。在一些实施例中，在将rbs用于外科手术之前，将其装载在施加器中。装置可能与最初用于翼状胬肉或其他眼科应用的装置类似。例如，β疗法源模型67-850的用户技术信息和说明手册，核协会手册列出了多种眼用近距离放射疗法适应症，包括：肿瘤、血管瘤、翼状胬肉、血管形成和易怒的疤痕。然而，本发明不限于这些先前制造的装置。
施加器可以由任何适当的材料构造，例如生物相容性材料或材料的组合。生物相容性材料的非限制性示例包括但不限于金属(例如，不锈钢、钛、金)、陶瓷和聚合物。
施加器可以包括适于保持rbs的手柄，例如，rbs可以位于手柄的远端。在一些实施例中，本发明的施加器包括用于以特定方式成形辐射的辐射衰减掩模。例如，掩模可以限制到达诸如晶状体的非靶组织的辐射量。
在一些实施例中，施加器的特征在于可移除帽，用于临时屏蔽rbs或保持施加器或rbs无菌。
在一些实施例中，本发明的一个或多个组件(例如，施加器)由可以进一步使使用者免受rbs的材料构成。在一些实施例中，具有低原子序数(z)的材料可以用于屏蔽(例如，聚甲基丙烯酸甲酯)。在一些实施例中，一层或多层材料用于屏蔽，其中内层包括具有低原子序数的材料(例如，聚甲基丙烯酸甲酯)，而外层包括铅。
作为示例，在一些实施例中，本发明是从提供预定剂量的具有活性的铑106的钌106牛装载的装置。可以将装置应用于靶提及以递送其内容物的全部活性。例如，可以将装置放置在靶病变上方10个半衰期(300秒)，从而释放其所有放射性能量并消耗铑106，从而将其消耗为钯。
作为示例，在一些实施例中，本发明是构造成包含长期平衡的锶90/钇90放射性同位素的施加器。在一些实施例中，sr-90/y-90在例如由不锈钢构成的密封源近距离放射疗法装置中。可以构造放射源以将每单位时间约1,000cgy的剂量投射到相邻的计划治疗体积的足够部分中，例如以将结膜组织容纳到0.3mm的深度。辐射源可以固定在手柄上，辐射衰减罩(形状像风扇)固定在辐射源上。该源可用无菌屏障覆帽。本发明不限于该实施例，并且所公开的特征的变型和组合也涵盖在本申请的范围内。
方法
如先前所讨论的，本发明提供了将β射线施加到眼睛的靶(例如由migs植入物或手术形成的泡的部位)的方法。在不希望将本发明限制于任何理论或机理的情况下，据信使用β射线来治疗泡部位是有利的，因为β射线的施加可以是快速和简单的，并且效果可以持久。此外，β射线可能是有利的，因为它不需要术后顺应性。
在一些实施例中，本文的方法抑制或减少与migs植入物或手术相关的泡中的纤维发生。在一些实施例中，本文的方法抑制或减轻与migs植入物或手术相关的泡中的炎症。
在一些实施例中，本文的方法维持与migs植入物或手术相关的泡的功能。在一些实施例中，本文的方法例如通过维持功能性泡来增强migs植入物的功能。在一些实施例中，本文的方法降低眼内压(iop)，维持健康的iop，治疗青光眼等。
本文的方法可以包括在眼睛内植入微创青光眼手术(migs)植入物。migs植入物已在上面详细讨论。通常，migs植入物经巩膜插入，并在眼睛的结膜下间隙中或结膜和tenon囊之间的间隙中形成泡。例如，migs植入物可以放置在眼睛的前房和结膜下间隙之间。在一些实施例中，将migs植入物置于眼睛的前房与结膜和tenon囊之间的间隙之间。
本文的方法包括将β射线施加到眼睛的靶区域。在一些实施例中，靶区域是泡的部位或泡的预期部位。在一些实施例中，靶区域围绕植入物的端部。在一些实施例中，靶的直径为2至5mm。在一些实施例中，靶的直径为5至12mm。在一些实施例中，靶的厚度为0.3mm至0.5mm。
在一些实施例中，在插入migs植入物之前施加β射线。在一些实施例中，在插入migs植入物之后施加β射线。
在一些实施例中，本文的方法进一步包括将药物引入部位，例如migs植入物的部位、泡的部位、眼睛的不同部位。
如先前所讨论的，电离辐射对细胞具有影响，这可导致细胞周期停滞。在一些实施例中，本发明的β射线导致在tenon囊或结膜上或与之相关的成纤维细胞中细胞周期停滞，从而抑制或减少导致泡失败的纤维化过程和炎症。
如先前所讨论的，可以经由放射性核素近距离放射疗法源(rbs)施加β射线。可以经由施加器将rbs施加至靶。如先前所讨论，在一些实施例中，β射线是锶90(sr-90)、磷32(p-32)、钌106(ru-106)、钇90(y-90)或其组合。如前，在一些实施例中，rbs向靶提供约750cgy的剂量。在一些实施例中，rbs向靶提供500至1000cgy的剂量。
本发明的特征还在于用于制备用于发射β射线的施加器的方法。在一些实施例中，该方法包括将放射性核素近距离放射疗法源(rbs)插入施加器中的rbs腔中。在一些实施例中，该方法包括将rbs连接到施加器。在一些实施例中，施加器包括手柄和远端部分，其中远端部分是rbs连接的地方或者是rbs腔的位置。在一些实施例中，rbs被构造成在距其中心4mm处发射辐射剂量，该辐射剂量是在中心处发射的辐射剂量的至少90％。本发明不限于在距其中心4mm处发射辐射剂量的rbs，该辐射剂量至少是在中心处发射的辐射剂量的90％。本文描述了剂量分布的替代示例。
其他应用
通常执行针对泡的针刺手术以释放或去除围绕泡和手术部位的疤痕组织和/或囊性结构，这些疤痕组织和/或囊性结构以后可能会因青光眼手术的伤口愈合或瘢痕形成或炎症反应而产生。针刺手术可能会影响手术部位的形态，恢复手术功能和/或降低iop。
用于通过针刺进行泡修复的外科手术的示例包括以下步骤：滴注局部麻醉剂和抗生素滴剂后，将浸泡在局部麻醉剂中的棉签涂抹器涂在结膜部位2分钟，针将进入该结膜部位。眼睑放置窥器。在裂隙灯处，指示患者向下看，以使所有泡都暴露出来。裂隙灯设置为最低放大倍率。即使患者在手术过程中移动了眼睛，这也有助于可视化泡。在结核菌素注射器上用27号针头进行针刺。将针头插入结膜下间隙，距泡边缘1毫米，然后将其推进到泡中。结膜下纤维化以坚决的来回运动切断。然后，将针头在同一平面内推进到巩膜瓣的另一侧，并切断纤维组织。然后将针部分地从泡中抽出，并将方向更改为与泡边缘平行；随着扫动，疤痕组织被切断。目的是在巩膜瓣周围的所有方向切割纤维组织。然后拔出头。可以在针刺过程中将抗代谢药注射到泡中。
本发明的方法和组合物可以与针刺手术结合使用。例如，本文的方法的特征可以在于将例如从之前的3至6周、之前的1至3周、之前的3至7天、之前的24至72小时、之前的12至24小时、之前的6至12小时、之前的3至6小时、之前的2至3小时、之前1至2小时、之前30至60分钟、之前20至30分钟、之前10至20分钟、之前1至10分钟等开始的来自放射性同位素的β射线施加到将要进行针刺的泡(例如，来自青光眼装置或手术例如migs装置、小梁切除术等的泡)。在一些实施例中，该方法的特征在于将β射线施加到先前已进行过针刺的泡(例如，来自青光眼装置或手术例如migs装置、小梁切除术等的泡)，例如，从0.5到10分钟后，10到20分钟之后，20至30分钟之后，30至60分钟之后，1至2小时之后，2至3小时之后，3至6小时之后，6至12小时之后，12至24小时之后，24至72小时之后，3至7天之后，1至3周之后，3至6周之后，依此类推。
在不希望将本发明限制于任何理论或机理的情况下，据信由小梁切除术形成的泡上的疤痕组织形成的治疗与在小梁切除术中新近产生的(且无疤痕组织的)泡的治疗不同。在一些实施例中，本文的方法进一步包括将β疗法与针刺程序相伴地施加于由小梁切除术程序形成的泡。在一些实施例中，本文的方法进一步包括将β疗法应用于已经形成疤痕组织的小梁切除术泡。在一些实施例中，本文的方法进一步包括将β疗法应用于眼内压(iop)已经增加的小梁切除术患者的眼睛的泡。在一些实施例中，本文的方法还包括在小梁切除术失败或已经失败的地方对泡应用β疗法。在一些实施例中，本文的方法还包括在第一小梁切除术失败的第二小梁切除术中将β疗法应用于泡。
在一些实施例中，本文的方法进一步包括将β疗法应用于失败或已经失败的泡。在一些实施例中，本文的方法进一步包括将β疗法应用于失败或已经失败的migs装置泡。在一些实施例中，本文的方法进一步包括将β疗法应用于已经形成疤痕组织的migs装置泡。在一些实施例中，本文的方法进一步包括将β疗法应用于眼内压(iop)增加的migs装置患者的眼睛的泡。
在一些实施例中，本文的方法进一步包括除β射线外还施加另一种药物。在一些实施例中，本文的方法进一步包括除β射线外，还施加另一种抗代谢物(例如丝裂霉素-c或5-氟尿嘧啶)。
本发明的方法、系统和组合物还可用于伤口愈合，例如由于异物插入、眼外伤、眼表伤口等引起的眼部伤口。伤口愈合的一种模型将过程分为止血、炎症、增殖和重塑。止血的第一阶段在受伤后立即开始，伴有血管收缩和纤维蛋白凝块形成。血块和周围伤口组织释放促炎性细胞因子和生长因子，例如转化生长因子(tgf)-β、血小板衍生生长因子(pdgf)、成纤维细胞生长因子(fgf)和表皮生长因子(egf)。一旦出血得到控制，炎症细胞就会迁移到伤口并促进炎症阶段，其特征在于嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的顺序浸润。在早期伤口中，巨噬细胞释放通过募集和激活其他白细胞来促进炎症反应的细胞因子。随着巨噬细胞清除这些凋亡细胞，它们经历了表型过渡到修复状态，该状态刺激角质形成细胞、成纤维细胞和血管生成，从而促进组织再生。t淋巴细胞在炎性细胞和巨噬细胞之后迁移到伤口中，并在增殖后期/早期重塑阶段达到高峰。t细胞可调节伤口愈合的许多方面，包括维持组织完整性、防御病原体和调节炎症。增殖期通常在炎性阶段之后并与之重叠，并且其特征在于上皮的增殖和在伤口内的临时基质上的迁移(重新上皮化)。在修复性真皮中，成纤维细胞和内皮细胞是最突出的细胞类型，它们支持毛细血管生长、胶原蛋白形成以及损伤部位肉芽组织的形成。在伤口床上，成纤维细胞产生胶原蛋白以及糖胺聚糖和蛋白聚糖，它们是细胞外基质(ecm)的主要成分。在强劲的增殖和ecm合成之后，伤口愈合进入了最终的重塑阶段，该阶段可以持续数年。
本发明的特征可以在于将β射线施加到眼伤口，例如由于异物或创伤的存在而引起的伤口。
示例
示例1：
本发明提供了用于植入
首先，准备好手术区域，并麻醉患者。外科医生可能会选择使用区域性障碍物，以最大程度地减少可能导致医源性创伤的患者或眼球运动的可能性；或者，仅使用局部麻醉可能足以使手术舒适。
在所需的植入物位置用墨水标记结膜。靶部位可能在角膜缘后3毫米处。也可以在靶的任一侧进行附加标记。
在一些程序中，通过在结膜下注射平衡盐溶液或空气然后眼粘弹剂形成小泡。
用抵靠巩膜放置的探针使眼球稳定。使用1.1mm穿刺刀片进行透明的角膜切口。在程序过程中，通过提供反牵引力，将维拉钩放置在切口中以稳定眼睛。
使用1.8mm的角膜刀刀片进入前房。从预期的支架位置进行180°切口。切口朝向支架放置的靶象限倾斜。
通过添加眼粘弹剂来稳定前房。
在准备
前进的注射器柱塞既展开支架，又使针的远端缩回巩膜组织之外。然后将注射器从前房抽出。
然后，通过角膜镜检查的可视化被用于确保大约1.0mm的植入物伸入该角度，并且该位置紧靠着着色的小梁网。然后检查泡。检查结膜以确保其完好无损。可视化可确保
从前房中抽出粘弹剂并彻底冲洗。如果存在，则从前房彻底清除任何血液。在此步骤之后，将恒定的盐溶液不断冲洗到前房中，以灌注植入物并诱导形成泡。
外科医生还彻底湿润所有切口，以确保维持压力和形成的前房。透明角膜切口可通过补液来封闭。对于切口泄漏，也可以放置10-0尼龙缝合线。
在手术结束时，可使用含放射性近距离放射源(rbs)的输送装置将
示例2：innfocusmicro
本发明提供了用于植入innfocusmicro
首先，准备好手术区域并且例如使用局部麻醉来麻醉患者。
在约5或6mm长的上角膜缘上形成结膜周界切口(基于穹的切口)。切掉tenon插入物，并在距角膜缘后面约2毫米处将其插入。提起tenon囊和结膜并向后钝性解剖(在一些实施例中使用westcott剪刀)，即可形成结膜瓣。
谨慎地通过23号铅笔的烧灼尖端对角膜缘切口部位和巩膜表面以限制出血和灌溉区域。用tookes刀清除巩膜。
靶植入物位置用无菌墨水标记。靶部位在前角膜缘后3毫米处。
用具有2mm斜面的1mm微型刀创建从墨水标记朝向角膜缘的2mm长的巩膜隧道。将在针座上弯曲的25号针插入隧道中并前进至巩膜毛刺。当针进一步前进超过巩膜毛刺时，针向下指向以便在虹膜平面上进入前房。针进入前房，然后将其抽出。
innfocusmicro
使用23号薄壁套管，将平衡盐溶液(bss)注入分流器中。或者，可以进行穿刺术并将bss注入前房。通过观察前房尖端的血流可以确认分流通畅。
分流装置的远端放置在结膜和tenon囊瓣的下方。
在钝的刮刀针上使用9-0vicryl，将tenon囊和结膜分别缝合在两个缝合的封闭物中。最终的闭合件包括水平床垫缝合线，以防止泄漏。
然后，通过角膜镜检查的可视化被用于确保该装置在前房中在虹膜正前方的毛刺处可见。
在手术结束时，innfocusmicro
示例3：β射线施加的外科手术程序
本发明提供了向眼睛施加β射线的方法的示例。本发明决不限于本文描述的具体步骤、方法、装置、系统和组合物。
准备和组装
装置组装过程在有机玻璃β防护罩(例如，universalmedicalinc.的大双角β射线防护罩)之后完成。医学技术人员或医学物理学家打开放射性同位素近距离放射源(rbs)储存容器。使用远程处理技术(例如，长镊子)将rbs从其容器中移除。rbs放在干净的地方。
手动近距离放射疗法施加器(mba)组件是一次性使用的无菌包装装置。通过检查无菌屏障是否损坏或破坏来检查其包装。一无所获，打开施加器包装，将施加器组件放置在无菌区域。
施加器组件包括手柄和rbs帽。使用无菌技术和远程处理技术，将rbs加载到施加器中。装上手柄，并装上无菌帽。注意不要使干净的rbs交叉污染无菌施加器的外部。
确认辐射输出符合放射疗法中的质量保证标准(例如，参见：palmerc,antonyl.,andrewnisbet和davidbradley.“通过ebt3全色薄膜质量控制验证高剂量率近距离放射疗法剂量分布”医学和生物学物理58.3(2013)：497)。在一种质量保证方法中，将施加器以无菌的外包装施加在射线照相胶片上一段指定的停留时间(例如，
将装置放置在无菌的有机玻璃β运输箱中(例如，ibibeta-gard丙烯酸存储容器-大，universalmedicalinc.)，并将该箱放置在可操作的mayo支架上。
先前已经计算出rbs的衰变活性以确定每单位时间的现代剂量(例如cgy/秒)。衰变计算方法是医学物理学领域的技术人员所熟知的，并且还在nrc信息公告96-66：美国核监管委员会，核材料安全和保障办公室，华盛顿特区20555，1996年12月13日中进行了描述。然后计算出总处方剂量的时间。例如，处方剂量为距结膜表面0.19mm深度中心点的剂量为1,000cgy。例如，在水当量深度为0.19mm时，rbs的衰减活性为30cgy/秒。在这个示例中，停留时间经计算为约33秒，提供了990cgy剂量。
手术应用
例如，如本申请中其他地方所描述的，在完成青光眼手术放置migs装置之后，应用β疗法。结膜完好无损，或可能已通过手术关闭(例如，使用9-0水平床垫缝合线)。眼睑与眼睑窥器(例如barraquer钢丝窥器)一起缩回。通过使用靠在巩膜上以提供牵引力的探针(例如，靠在眼睛上的vera钩的远端)，将眼睛旋转到向下凝视位置。这样可以更好地通过视觉和手术接近结膜。
眼科外科医生从其屏蔽箱中移除了手动近距离放射疗法施加器装置。施加器的远端(活动端)放在巩膜上方，刚好位于角膜缘上方的位置。施加器的直径包括泡。应用领域还包括migs分流器或支架的大部分远端，因此也可以专门治疗直接覆帽分流器或支架的结膜。手动近距离放射疗法施加器在指定的停留时间内保持在原位。在一些实施例中，停留时间已经被编程为倒计时时钟。在指定的停留时间后，将手动近距离放射疗法施加器从手术区域中移出，并放回屏蔽的丙烯酸盒中。
在手术结束时，将抗生素软膏涂抹于眼睛并修补眼睛。
外科手术之后，将手动近距离放射疗法施加器拆卸在丙烯酸β防护罩的后面。放射性同位素近距离放射源返回到其储存容器。装置的可弃部分以与适当处理生物垃圾(例如“红色袋子”垃圾)相一致的方式丢弃。
除了本文描述的那些之外，根据前述描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献通过引用整体并入本文。
尽管已经示出并描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以对其做出不超出所附权利要求的范围的修改。因此，本发明的范围仅由所附权利要求书限制。权利要求中引用的附图标记是示例性的，并且仅是为了便于专利局审查，并且不以任何方式进行限制。在一些实施例中，在本专利申请中提出的附图是按比例绘制的，包括角度、尺寸比例等。在一些实施例中，附图仅是代表性的，并且权利要求不受附图尺寸的限制。在一些实施例中，本文中使用短语“包括”对本发明的描述包括可以被描述为“由...组成”的实施例，因此，书面描述要求使用短语“由...构成”要求保护本发明的一个或多个实施例。的。
所附权利要求书中所引用的附图标记仅是为了易于对该专利申请进行检查，并且是示例性的，并且不旨在以任何方式将权利要求书的范围限制为具有附图中的相应附图标记的特定特征。