使用CCR3抑制剂治疗瘙痒、干燥症和相关疾病的方法和组合物与流程

i.相关申请的交叉引用根据35u.s.c.§119(e)，本申请要求于2017年10月13日提交的美国临时专利申请号62/572,251的提交日期的优先权；该申请的公开内容通过引用并入本文。ii.发明领域本发明涉及预防和治疗皮肤病症，例如瘙痒和干燥症及相关疾病。特别地，本发明涉及ccr3调节剂(例如ccr3抑制剂)在治疗和/或预防与皮肤有关的病症中的用途。iii.引言以下内容仅作为背景信息提供，并且不被认为是本发明的现有技术。嗜酸性粒细胞相关的罕见疾病是其中嗜酸性粒细胞白细胞发挥关键的病理生理作用一组不常见的疾患。皮肤是嗜酸性粒细胞可以在病理上被上调的一个部位，导致广泛的感染性、过敏性、自身免疫性和肿瘤性皮肤疾病，例如特应性皮炎、银屑病和类天疱疮病症(rothn等人,allergy,66(11):1477-86(2011))。尽管已知在疾病中的这些细胞是丰富的，但对皮肤嗜酸性粒细胞病理的病理生理机制了解甚少。对于这些罕见的嗜酸性皮肤疾病中的大多数，其病因和致病机理仍知之甚少，需要进一步的研究以取得临床诊断和有效治疗方法发明的进展(longh等人,clinrevallergyimmunol,50(2):189-213(2016))。大疱性类天疱疮(bp)是最常见的自身免疫性皮肤表皮下起泡疾病。嗜酸性粒细胞浸润是bp的突出特征，并且其可以位于真皮上层，通常位于真皮-表皮交界处。其也存在于与bp相关的水泡中，并且其存在部分地将bp与其他起泡性皮肤病区分开(leverwf,amaarchdermsyphiol,64(6):727-53(1951)和engam等人,archdermatol.110(1):51-7(1974))。在皮肤损伤中，主要观察到低密度的嗜酸性粒细胞，表明其处于活化状态(tsudas等人,jdermatol.19(5):270-79(1992))。此类活化的嗜酸性粒细胞通常位于基底膜区，并在角质形成细胞上显示脱粒(engmannj等人,actadermvenereol.97(4):464-71(2017))。嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)，特别是cc趋化因子配体(ccl)11(也称为嗜酸性粒细胞趋化因子-1)及其主要受体c-c基序趋化因子受体3(ccr3)已在bp病变中得到证实(frezzolinia等人,eurjdermatol.12(1):27-31(2002))。而且，嗜酸性粒细胞趋化因子由水泡周围的角质形成细胞强烈表达，并在与组织嗜酸性粒细胞数量相关的水泡液中被高水平检测到(wakugawam等人,brjdermatol.143(1):112-16(2000))。在几乎所有患者中均观察到严重的瘙痒和水泡。(jamadermatol,49(3):382(2013))。bp的护理标准包括局部或口服皮质类固醇，包括局部氯倍他索、局部倍他米松、局部糠酸莫米松和口服泼尼松。(zhaocy等人,f1000research2015,4(f1000facultyrev):1313)。但是，高剂量的口服糖皮质激素耐受性较差，尤其是在老年人中。(jolyp等人,drugsaging22(7):571-76(2005))。另外，口服皮质类固醇可能导致较高的死亡率(同上)。并且局部皮质类固醇必须利用包裹在整个身体上施用，增加了患者和护理人员的负担并降低了依从性。此外，bp还可能对皮质类固醇有抗性，因此需要具有不同的交替作用的新药。嗜酸性粒细胞也是特应性皮炎(ad)的重要组成部分，ad是具有特定免疫和炎症机制的慢性炎性皮肤疾病。已经由ad患者中嗜酸性粒细胞增多症和ad病变中的嗜酸性粒细胞浸润的存在暗示了嗜酸性粒细胞在ad中的作用(liuft等人,clinrevallergyimmunol.41(3):298-310(2011))。此外，患者的嗜酸性粒细胞血液水平(mk等人,dermatology.185(2):88-92(1992))以及血液中嗜酸性粒细胞特异性颗粒蛋白水平(leifermankm,jamacaddermatol.(6pt2):1101-12(1991))与ad疾病活动相关。已经提出了外周血嗜酸性粒细胞增多症作为将特应性ad与非特应性ad区分开的诊断工具(nishimotom等人,arerugi.47(6):591-6(1998))，提示靶向嗜酸性粒细胞的治疗剂在至少部分ad患者中可能特别有效。局部神经源性炎症是ad的关键组成部分(miseryl,clinrevallergyimmunol.41(3):259-66(2011))，并且瘙痒通常是bp的显著的未经处理的症状，并且在bp和ad患者之间观察到一些相似之处(kulczyck-siennickal,biomedresint.5965492(2017))。由于在炎症性肠病中已经显示嗜酸性粒细胞定位于神经(smythcm等人,plosone.8(5):e64216(2013))，因此嗜酸性粒细胞是涉及慢性局部炎症的疾病进展和维持的潜在关键参与者。此外，已经显示嗜酸性粒细胞相关神经病与皮肤去神经支配有关(chaocc等人,archneurol.64(7):959-65(2007))。已经显示在嗜酸性粒细胞和神经之间有多种分子途径重叠。例如，神经肽物质p(sp)由神经和嗜酸性粒细胞二者分泌(akiyamat等人,pain.155(1):80-92(2014))，而体外刺激的ad患者的嗜酸性粒细胞产生大量bdnf(rraapu等人,jallergyclinimmunol.115(6):1268-75(2005))，已知bdnf是促进神经元成熟和增殖的神经营养因子。此外，人嗜酸性粒细胞在神经刺激下产生神经营养蛋白并分泌ngf，其为感觉神经元的神经营养因子，可能有助于增强ad患者的神经反应(kobayashih等人,blood.\99(6):2214-20(2002))。多种小鼠模型概括了bp的某些特征，特别是表皮下起泡、补体激活、肥大细胞脱粒、嗜中性粒细胞浸润和蛋白酶分泌，但没有bp的嗜酸性粒细胞组分(heimbachl等人,gitaldermatolvenereol.144(4):423-31(2009)和ujiieh等人,jimmunol.184(4):2166-74(2010))。这些小鼠模型缺乏嗜酸性粒细胞的贡献并且相对短暂(总体上几天)并不能提供用于研究bp本身的合适的临床前工具。然而，另一些方法，例如局部暴露于皮肤敏化剂噁唑酮也会触发嗜酸性粒细胞募集、瘙痒和皮肤神经病(haolij等人,jinvestdermatol.129(1):31–40(2009)和liub等人,fasebj.27(9):3549-63(2013))，提供了用于研究基于嗜酸性粒细胞的潜在治疗剂对bp、ad和其他嗜酸性粒细胞相关皮肤疾病的关键特征的功效的临床前模型。因此，在临床前模型中使用靶向方法重现这些疾病的特定特征可以帮助确定基于嗜酸性粒细胞的治疗剂对诸如嗜酸性粒细胞募集、瘙痒、干燥症和皮肤神经病等症状的功效。先前的研究表明，ccr3在嗜酸性粒细胞募集到皮肤(sénéchals等人,labinvest.82(7):929-39(2002))和慢性炎症(fulkerson,pc等人,procnatlacadsciusa.103(44):16418–23(2006))中起着核心作用。这样，作为ccr3的小分子拮抗剂的本发明化合物，例如化合物1及其类似物，是用于大疱性类天疱疮和其他涉及嗜酸性粒细胞的皮肤疾病的通过嗜酸性粒细胞趋化因子/ccr3途径靶向嗜酸性粒细胞的有效的新治疗干预。iv.通过引用并入本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入一样。v.技术实现要素：用于病理性瘙痒、干燥症及相关疾病的当前治疗是基于对症状的治疗，而不是疾病的根本原因。另外，这些当前的治疗方法表现出局限性，例如不希望的副作用、耐药性和有限的功效。本发明克服了这些缺点，部分原因是本发明的化合物靶向的途径与当前治疗所靶向的途径无关。另外，本发明的化合物(例如，化合物1)可以全身性(例如po)施用，不仅靶向直接出现在皮肤上的症状，而且还可以通过抑制导致这些症状的机制全身性作用(例如通过激活嗜酸性粒细胞趋化因子-1/ccr3途径的嗜酸性粒细胞募集)。此外，还可以将化合物1配制成局部用药，以立即缓解皮肤中出现的症状。本发明的化合物充当c-c基序趋化因子受体3(ccr3)的拮抗剂，所述受体是嗜酸性粒细胞趋化因子-1的受体。嗜酸性粒细胞趋化因子-1(ccl11)是随着年龄的增长在血浆中的水平升高的蛋白质，并且其是与瘙痒和干燥症增加相关的因素之一。(villeda等人,theagingsystemicmilieunegativelyregulatesneurogenesisandcognitivefunction,nature,477(7362):90-94(2011)，通过引用并入本文)。嗜酸性粒细胞趋化因子/cc11主要作用于在外周中的嗜酸性粒细胞和中枢神经系统中的神经元和神经胶质细胞上表达的g蛋白偶联受体ccr3。(xia,m,等人,immunohistochemicalstudyoftheβ-chemokinereceptorsccr3andccr5andtheirligandsinthenormalandalzheimer’sdiseasebrains,am.j.pathol.153(1)；31-37(1998))。提供了治疗患者的与皮肤疾病相关的症状(例如瘙痒和干燥症)的方法，疾病的实例包括但不限于干燥症、皮炎、出汗障碍性皮炎(dyshydroticdermatitis)、药物反应、荨麻疹、特应性皮炎/神经性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病(palmoplantarpustulosis)、扁平苔藓(lichenplanus)、毛发红糠疹(pityriasisrubrapilaris)、毛囊角化病(darierdisease)、hailey-hailey病、grover病、多形性日光疹(polymorphiclighteruptions)、大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)、获得性大疱性表皮松解(acquiredepidermolysisbullosa)、疱疹样皮炎(dermatitisherpetiformis)、寻常型天疱疮(pemphigusvulgaris)、皮肌炎(dermatomyositis)、系统性硬化(systemicsclerosis)、干燥综合征(syndrome)、单纯疱疹(herpessimplex)、带状疱疹(herpeszoster)、癣(tineas)、念珠菌性擦烂(candidalintertrigo)；马拉色菌毛囊炎(malasseziafolliculitis)、ofuji病、疥疮(scabies)、虱(lice)、皮肤幼虫移行症(cutaneouslarvamigrans)、昆虫叮咬/节肢动物反应(insectbites/arthropodreactions)、酒渣鼻(rosacea)、肥大细胞增多症(mastocytosis)、皮肤淋巴瘤、蕈样肉芽肿病(mycosisfungoides)和sezary综合征等。所述方法的另一些方面包括治疗表现为瘙痒和干燥症症状的全身性疾病的症状，疾病的实例包括但不限于肝脏疾病(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆汁淤积、乙型和丙型肝炎)；肾脏疾病(慢性肾脏功能不全)；血液系统疾病(真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、铁缺乏症、全身性肥大细胞增多症、高嗜酸细胞综合征(hypereosinophilicsyndrome)、髓增生异常综合征)；内分泌失调(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、糖尿病)；神经系统疾病(神经性瘙痒)；脑损伤/肿瘤(单侧瘙痒)；多发性硬化；小纤维神经病；实体瘤(副肿瘤性瘙痒)；类癌综合征和传染病(hiv感染/aids，侵袭)。该方法的一些方面包括通过施用治疗有效量的本发明的ccr3拮抗剂来调节ccr3，ccr3是ccl11/嗜酸性粒细胞趋化因子-1的主要受体。该方法包括向受试者或患者施用有效治疗剂量的ccr3拮抗剂，以及监测特定的临床终点，例如改善皮肤干燥和停止由于瘙痒而引起的抓挠。vi.附图说明图1显示在人ccr3敲入balb/c小鼠模型中，化合物1在减少卵清蛋白(ova)诱导的肺嗜酸性粒细胞流入方面是有效的。向用ova攻击的小鼠施用1至100mg/kg剂量范围的化合物1。化合物1在抑制嗜酸性粒细胞流入方面表现出剂量依赖性关系。图2描绘了在人ccr3敲入小鼠模型中化合物1对ova诱导的肺嗜酸性粒细胞流入的抑制，并具有测量的ic50浓度(即在图2中标记为id50)。化合物1以剂量依赖性方式抑制ova诱导的肺嗜酸性粒细胞炎症，ic50为4.9mg/kg。图3描绘了人全血中嗜酸性粒细胞形状变化(eosinophilshapechange，esc)的抑制百分比。使用流式细胞术确定嗜酸性粒细胞的大小和粒度，在来自化合物1处理的患者的全血中，化合物1表现出对通过嗜酸性粒细胞趋化因子-1孵育诱导的esc的剂量依赖性抑制。图4描绘了人全血中ccr3内化的抑制百分比。使用流式细胞术确定内化，在来自化合物1处理的患者的全血中，化合物1表现出对通过嗜酸性粒细胞趋化因子-1孵育诱导的ccr3内化的剂量依赖性抑制。图5描绘了“噁唑酮慢性皮肤炎症模型”的结果。观察到在通过局部施用噁唑酮处理的小鼠中皮肤嗜酸性粒细胞水平的时间依赖性增加。将噁唑酮以5％的浓度局部施用于8周龄雄性skh-1elite无毛小鼠，以用于致敏。随后，在噁唑酮致敏后7天，通过每隔一天在两胁腹用噁唑酮(剂量范围为0.1％至0.5％)局部处理小鼠来引起慢性炎症，直至研究结束。确定小鼠皮肤中嗜酸性粒细胞的水平，并随时间作图。图6描绘了“噁唑酮慢性皮肤炎症模型”的结果。观察到在通过局部施用噁唑酮处理的小鼠中血液嗜酸性粒细胞水平的时间依赖性增加。将噁唑酮以5％的浓度局部施用于8周龄雄性skh-1elite无毛小鼠，以用于致敏。随后，在噁唑酮致敏后7天，通过每隔一天在两胁腹用噁唑酮(剂量范围为0.1％至0.5％)局部处理小鼠来引起慢性炎症，直至研究结束。确定小鼠血液中嗜酸性粒细胞的水平，并随时间作图。图7报告了地塞米松和化合物1对皮肤剥落/干燥度视觉评分测定的影响。使用噁唑酮慢性皮肤炎症模型，利用初始5％噁唑酮局部浓度对skh-1elite小鼠致敏。为了引起慢性炎症，每隔一天在两胁腹向小鼠局部施用0.1％的噁唑酮，直至研究结束。到第17天，化合物1和地塞米松都显示出减少皮肤干燥度的功效，其中与地塞米松相比，化合物1显示出更快恢复的趋势。图8报告了化合物1和地塞米松对噁唑酮处理的小鼠的血液嗜酸性粒细胞水平的影响。利用局部噁唑酮慢性皮肤炎症模型，通过口服化合物1(在用噁唑酮施用之后立即或延迟处理)、地塞米松、或化合物1和地塞米松来使小鼠致敏。单独的化合物1使嗜酸性粒细胞水平恢复到与对照小鼠相似的水平，而地塞米松导致更严重的嗜酸性粒细胞水平降低。图9a和9b报告了在如图8处理的小鼠中对血淋巴细胞(图9a)和白细胞(wbc)(图9b)水平的影响。地塞米松处理的小鼠的淋巴细胞水平降低严重，而化合物1处理的情况则较轻。结合图8，这表明化合物1在降低血细胞类型水平方面比地塞米松更具区分性，这支持了化合物1与较不严重的不良反应相关。图10a、10b和10c报告了化合物1(cmpd1)对某些血浆细胞因子水平的影响。用化合物1处理降低了肿瘤坏死因子α(tnfα)(图10a)、白介素6(图10b)和白介素-1β(il1β)(图10c)的水平。图11a和11b报告了化合物1(cmpd1)对大疱性类天疱疮靶标、白介素5(il5)(图11a)和白介素17(il17)(图11b)的影响。化合物1处理的小鼠的血浆中两种细胞因子均降低。vii.详述本发明的一些方面包括治疗皮肤病症和相应症状例如瘙痒和干燥症的方法。皮肤病症和相应症状本身可能表现为与皮肤疾病有关的瘙痒和干燥症，疾病的实例包括但不限于干燥症、皮炎、出汗障碍性皮炎、药物反应、荨麻疹、特应性皮炎/神经性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、毛发红糠疹、毛囊角化病、hailey-hailey病、grover病、多形性日光疹、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、皮肌炎、系统性硬化、干燥综合征、单纯疱疹、带状疱疹、癣、念珠菌性擦烂；马拉色菌毛囊炎、ofuji病、疥疮、虱、皮肤幼虫移行症、昆虫叮咬/节肢动物反应、酒渣鼻、肥大细胞增多症、皮肤淋巴瘤、蕈样肉芽肿病和sezary综合征等。所述方法的另一些方面包括治疗表现为瘙痒和干燥症症状的全身性疾病的症状，疾病的实例包括但不限于肝脏疾病(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆汁淤积、乙型和丙型肝炎)；肾脏疾病(慢性肾脏功能不全)；血液系统疾病(真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、铁缺乏症、全身性肥大细胞增多症、高嗜酸细胞综合征、髓增生异常综合征)；内分泌失调(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、糖尿病)；神经系统疾病(神经性瘙痒)；脑损伤/肿瘤(单侧瘙痒)；多发性硬化；小纤维神经病；实体瘤(副肿瘤性瘙痒)；类癌综合征和传染病(hiv感染/aids，侵袭)。本发明的另一些方面包括治疗作为全身性疾病的症状的瘙痒和干燥症的方法。其实例包括但不限于肝脏疾病(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆汁淤积、乙型和丙型肝炎)；肾脏疾病(慢性肾脏功能不全)；血液系统疾病(真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、铁缺乏症、全身性肥大细胞增多症、高嗜酸细胞综合征、髓增生异常综合征)；内分泌失调(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、糖尿病)；神经系统疾病(神经性瘙痒)；脑损伤/肿瘤(单侧瘙痒)；多发性硬化；小纤维神经病；实体瘤(副肿瘤性瘙痒)；类癌综合征和传染病(hiv感染/aids，侵袭)。本发明的另一些方面包括通过施用治疗有效量的本发明的ccr3拮抗剂来调节ccr3，ccr3是ccl11/嗜酸性粒细胞趋化因子-1的主要受体。该方法包括向受试者或患者施用有效治疗剂量的ccr3拮抗剂，以及监测特定的临床终点，例如改善皮肤干燥和停止由于瘙痒而引起的抓挠。监测特定临床终点的方法包括，例如，基于分级量表(例如0至4)观察皮肤干燥，其中零是没有干燥，并且4是极度干燥。监测特定临床终点的方法还包括，例如，观察到由于瘙痒或痒的抓挠停止或减少，观察到由于抓挠对皮肤造成的损害减少，或其他监测抓挠变化的此类方法。“治疗”是指实现对与困扰受试者的皮肤疾病有关的一种或多种症状的至少改善，其中改善被广义上用于指至少降低参数(例如，与正在治疗的适应症相关的症状)的幅度。这样，治疗还包括以下情况，其中病理状况或至少与之相关的症状被完全抑制，例如阻止发生或停止(例如终止)，使得受试者不再遭受损伤或至少表征损伤的症状。在某些情况下，“治疗”是指获得期望的药理和/或生理作用。该作用可以是就完全或部分预防疾病或其症状而言的预防性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或归因于该疾病的副作用而言的治疗性的。“治疗”可以是对受试者疾病的任何治疗，并且包括：(a)在可能易感于疾病但尚未被诊断患有疾病的受试者中防止疾病发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；(c)减轻疾病，即引起疾病消退；或(d)预防疾病复发。治疗可能会导致多种不同的身体表现，例如基因或蛋白质表达的调节，瘙痒感减轻或皮肤干燥降低等。在一些实施方案中发生对正在进行的疾病的治疗，其中治疗稳定或减轻患者的不良临床症状。这样的治疗可以在受影响的组织完全丧失功能之前进行。可以在疾病的症状阶段期间以及在一些情况下在疾病的症状阶段之后施用本发明的疗法。本发明的另一些方面包括施用口服形式的本发明化合物，包括通过片剂形式、喷雾或灌胃。本发明的另一些方面包括以静脉内形式施用本发明的化合物，或施用局部形式的本发明的化合物。本发明的另一些方面包括诊断或监测瘙痒或干燥症相关疾病的严重性或进展。作为示例而非限制，可以通过确定嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophilcationicprotein，ecp)的表达、浓度或存在来进行这样的诊断或监测，ecp是大疱性类天疱疮严重性和结果的预测标志物。(giustid等人，naturescientificreports，7:4833(2017))。还是作为示例而非限制，可以通过确定与健康对照相比在bp患者中以高浓度存在的白细胞介素31(il-31)的表达、浓度或存在来进行这样的诊断或监测。(rüdrichu等人,actadermvenereol,98(8):766-71(2018))。在描述本发明的方法和组合物之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定方法或组合物，因为其当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于限制本发明，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限制。提供本文讨论的出版物仅因为其公开内容在本申请的提交日期之前。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于这样的出版物。此外，提供的公开日期可能与实际公开日期有所不同，实际公开日期可能需要独立确认。在提供值的范围的情况下，应理解的是也具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值，直到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确指出。指定范围内的任何指定值或中间值与该指定范围内的任何其他指定值或中间值之间的每个较小范围也包括在本发明内。在范围内可以独立地包括或排除这些较小范围的上限和下限，并且其中在较小范围内不包括限值、包括任一限值或包括两个限值的每个范围也包括在本
发明内容中，但是以指定范围内任何具体排除的限值为准。当指定范围包括一个或两个限值时，排除那些所包含的限值中的一个或两个的范围也包括在本发明中。当在数值范围的情况下使用“至”时，包括了包含上限和下限在内的范围内的所有值，除非上下文另外明确指出。应当指出，权利要求书可以被撰写为排除任何可选要素。这样，该陈述旨在作为与权利要求要素的叙述结合来使用诸如“唯一”、“仅”等排他性术语或使用“负”限制的先行基础。在阅读本公开之后，对于本领域技术人员显而易见的是，本文描述和示出的每个单独的实施方案具有离散的组件和特征，其可以容易地与其他多个实施方案中的任何一个的特征相分离或组合，而不脱离本发明的范围或精神。任何叙述的方法可以按照叙述的事件顺序或在逻辑上可能的任何其他顺序进行。a.化合物本发明的方法进一步包括向受试者施用以下化合物。在该“化合物”章节中所定义的基团、基或部分中，碳原子数通常在基团前面指出，例如，c1-6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基或基团。通常，对于包含在该“化合物”章节中公开的两个或更多个亚基的基团，最后命名的基团是基团连接点，例如，“硫代烷基”是指式hs-alk-的单价基团。除非下文另有说明，否则在所有式和基团中均假定并实现了术语控制的常规定义和常规稳定原子价。本发明的一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或n-c1-6-烷基；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-c3-6-环烷基，其中任选地一个碳原子被氮原子替换，其中环任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、nhso2-苯基、nhconh-苯基、卤素、cn、so2-c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基；·c9或10双环，其中一个或两个碳原子被氮原子替换，并且环体系通过氮原子与式1的基本结构键合，并且其中环体系任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、no2、卤素、cn、nhso2-c1-6-烷基、甲氧基-苯基；·选自nhch(吡啶基)ch2coo-c1-6-烷基、nhch(ch2o-c1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被卤素或cn取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c1-6-卤代烷基、c1-6-亚烷基-oh、c2-6-亚烯基-oh、c2-6-亚炔基-oh、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、co-吡啶基、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-6-烷基、n(so2-c1-6-烷基)(ch2con(c1-4-烷基)2)o-c1-6-烷基、o-吡啶基、so2-c1-6-烷基、so2-c1-6-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-6-烷基、so2n(c1-6-烷基)2、卤素、cn、co-吗啉基、ch2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、nhc1-6-烷基和＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-6-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-6-烷基取代；r1.1.2是h、c1-6-烷基、so2c1-6-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个n或o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-4-亚烷基-oh、oh、＝o；或者r1.1是苯基，其中两个相邻的残基一起形成五元或六元碳环芳族或非芳族环，任选彼此独立地包含一个或两个n、s或so2以替换环的碳原子，其中所述环任选地被c1-4-烷基或＝o取代；r1.2选自·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-6-烷基、conr1.2.1r1.2.2、cor1.2.3、coo-c1-6-烷基、conh2、o-c1-6-烷基、卤素、cn、so2n(c1-6-烷基)2或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自c1-6-烷基的残基取代；·杂芳基，其任选地被彼此独立地包含两个n、o、s或so2以替换环的碳原子的五或六元碳环非芳族环取代；·芳香族或非芳香族c9或10双环，其中一个或两个碳原子被n、o或s取代，各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：n(c1-6-烷基)2、conh-c1-6-烷基、＝o；·杂环非芳族环，其任选地被吡啶基取代；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhco-c1-6-烷基取代，r1.2.1是h、c1-6-烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-苯基、c1-4-亚烷基-呋喃基、c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-o-c1-4-烷基、c1-6-卤代烷基或者五或六元碳环非芳族环，所述环任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子，任选地被4-环丙基甲基-哌嗪基取代；r1.2.2是h、c1-6-烷基；r1.2.3是五或六元碳环非芳族环，其任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子；r1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、苯基、杂芳基；r2选自由以下组成的组：c1-6-亚烷基-苯基、c1-6-亚烷基-萘基和c1-6-亚烷基-杂芳基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；r3是h、c1-6-烷基；r4是h、c1-6-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物(上文)，其中a是ch2、o或n-c1-4-烷基；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c1-6-卤代烷基、c1-6-亚烷基-oh、c2-6-亚烯基-oh、c2-6-亚炔基-oh、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、co-吡啶基、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-6-烷基、n(so2-c1-6-烷基)(ch2con(c1-4-烷基)2)o-c1-6-烷基、o-吡啶基、so2-c1-6-烷基、so2-c1-6-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-6-烷基、so2n(c1-6-烷基)2、卤素、cn、co-吗啉基、ch2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、nhc1-6-烷基、＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基,)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-6-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-6-烷基取代；r1.1.2是h、c1-6-烷基、so2c1-6-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个n或o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-4-亚烷基-oh、oh、＝o；或者r1.1是苯基，其中两个相邻的残基一起形成五元或六元碳环芳族或非芳族环，任选彼此独立地包含一个或两个n、s或so2以替换环的碳原子，其中所述环任选地被c1-4-烷基或＝o取代；r1.2选自·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-6-烷基、conr1.2.1r1.2.2、cor1.2.3、coo-c1-6-烷基、conh2、o-c1-6-烷基、卤素、cn、so2n(c1-4-烷基)2或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自c1-6-烷基的残基取代；·杂芳基，其任选地被彼此独立地包含两个n、o、s或so2以替换环的碳原子的五或六元碳环非芳族环取代；r1.2.1是h、c1-6-烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-苯基、c1-4-亚烷基-呋喃基、c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-o-c1-4-烷基、c1-6-卤代烷基或者五或六元碳环非芳族环，所述环任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子，任选地被4-环丙基甲基-哌嗪基取代；r1.2.2是h、c1-6-烷基；r1.2.3是五或六元碳环非芳族环，其任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子；r1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、苯基、杂芳基；其中在一些情况下r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、苯基、吡咯烷基；r2选自由以下组成的组：c1-6-亚烷基-苯基、c1-6-亚烷基-萘基和c1-6-亚烷基-苯硫基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；r3是h、c1-4-烷基；r4是h、c1-4-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物(上文)，其中a是ch2、o或n-c1-4-烷基；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c1-6-卤代烷基、c1-6-亚烷基-oh、c2-6-亚烯基-oh、c2-6-亚炔基-oh、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、co-吡啶基、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-6-烷基、n(so2-c1-6-烷基)(ch2con(c1-4-烷基)2)o-c1-6-烷基、o-吡啶基、so2-c1-6-烷基、so2-c1-6-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-6-烷基、so2n(c1-6-烷基)2、卤素、cn、co-吗啉基、ch2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、nhc1-6-烷基、＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-6-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-6-烷基取代；r1.1.2是h、c1-6-烷基、so2c1-6-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个n或o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-4-亚烷基-oh、oh、＝o；或者r1.1是苯基，其中两个相邻的残基一起形成五元或六元碳环芳族或非芳族环，任选彼此独立地包含一个或两个n、s或so2以替换环的碳原子，其中所述环任选地被c1-4-烷基或＝o取代；r2选自由以下组成的组：c1-6-亚烷基-苯基、c1-6-亚烷基-萘基和c1-6-亚烷基-苯硫基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；r3是h、c1-4-烷基；r4是h、c1-4-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或n-c1-4-烷基；r1选自·nhr1.2、nmer1.2；r1.2选自·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-6-烷基、conr1.2.1r1.2.2、cor1.2.3、coo-c1-6-烷基、conh2、o-c1-6-烷基、卤素、cn、so2n(c1-4-烷基)2或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自c1-6-烷基的残基取代；·杂芳基，其任选地被彼此独立地包含两个n、o、s或so2以替换环的碳原子的五或六元碳环非芳族环取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：n(c1-6-烷基)2、conh-c1-6-烷基、＝o；·哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhco-c1-6-烷基取代，r1.2.1是h、c1-6-烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-苯基、c1-4-亚烷基-呋喃基、c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-o-c1-4-烷基、c1-6-卤代烷基或者五或六元碳环非芳族环，所述环任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子，任选地被4-环丙基甲基-哌嗪基取代；r1.2.2是h、c1-6-烷基；r1.2.3是五或六元碳环非芳族环，其任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子；r2选自由以下组成的组：c1-6-亚烷基-苯基、c1-6-亚烷基-萘基和c1-6-亚烷基-苯硫基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；r3是h、c1-4-烷基；r4是h、c1-4-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物(上文)，其中a是ch2、o或n-c1-4-烷基；r1选自·nhr1.2、nmer1.2；r1.2选自·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-6-烷基、conr1.2.1r1.2.2、cor1.2.3、coo-c1-6-烷基、conh2、o-c1-6-烷基、卤素、cn、so2n(c1-4-烷基)2或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自c1-6-烷基的残基取代；·杂芳基，其任选地被彼此独立地包含两个n、o、s或so2以替换环的碳原子的五或六元碳环非芳族环取代；r1.2.1是h、c1-6-烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-苯基、c1-4-亚烷基-呋喃基、c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-o-c1-4-烷基、c1-6-卤代烷基或者五或六元碳环非芳族环，所述环任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子，任选地被4-环丙基甲基-哌嗪基取代；r1.2.2是h、c1-6-烷基；r1.2.3是五或六元碳环非芳族环，其任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子；r2选自由以下组成的组：c1-6-亚烷基-苯基、c1-6-亚烷基-萘基和c1-6-亚烷基-苯硫基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；r3是h、c1-4-烷基；r4是h、c1-4-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或n-c1-4-烷基；r1选自·nhch2-r1.3；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、苯基、吡咯烷基；r2选自由以下组成的组：c1-6-亚烷基-苯基、c1-6-亚烷基-萘基和c1-6-亚烷基-苯硫基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；r3是h、c1-4-烷基；r4是h、c1-4-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或n-c1-4-烷基；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-c3-6-环烷基，其中任选地一个碳原子被氮原子替换，其中环任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、nhso2-苯基、nhconh-苯基、卤素、cn、so2-c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基；·c9或10双环，其中一个或两个碳原子被氮原子替换，并且环体系通过氮原子与式1的基本结构键合，并且其中环体系任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、no2、卤素、cn、nhso2-c1-6-烷基、间甲氧基苯基；·选自nhch(吡啶基)ch2coo-c1-6-烷基、nhch(ch2o-c1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被cl取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、so2-c1-6-烷基、so2-c1-6-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-6-烷基、so2n(c1-6-烷基)2、卤素、cn、co-吗啉基、ch2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、nhc1-6-烷基、＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基,)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-6-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-6-烷基取代；r1.1.2是h、c1-6-烷基、so2c1-6-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-6-烷基、conr1.2.1r1.2.2、coo-c1-6-烷基、conh2、o-c1-6-烷基、卤素、cn、co-吡咯烷基、co-吗啉基或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自c1-6-烷基的残基取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：n(c1-6-烷基)2、conh-c1-6-烷基、＝o；·哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhco-c1-6-烷基取代，r1.2.1是h、c1-6-烷基；r1.2.2是h、c1-6-烷基；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基；r2选自c1-6-亚烷基-苯基或c1-6-亚烷基-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自卤素的残基取代；r3是h、c1-4-烷基；r4是h、c1-4-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、nhso2-苯基、nhconh-苯基、卤素；·nh-吡咯烷基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：so2-c1-4-烷基、coo-c1-4-烷基；·哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nhso2-c1-4-烷基、间甲氧基苯基；·二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、coo-c1-4-烷基、c1-4-卤代烷基、o-c1-4-烷基、no2、卤素；·选自nhch(吡啶基)ch2coo-c1-4-烷基、nhch(ch2o-c1-4-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被cl取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c1-4-卤代烷基、ch2con(c1-4-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-4-烷基、o-c1-4-烷基、so2-c1-4-烷基、so2-c1-4-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-4-烷基、so2n(c1-4-烷基)2、卤素、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、nhc1-4烷基、＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-4-卤代烷基、ch2con(c1-4-烷基)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-4-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-4-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-4-烷基取代；r1.1.2是h、c1-4-烷基、so2c1-4-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-4-烷基、conr1.2.1r1.2.2、coo-c1-4-烷基、conh2、o-c1-4-烷基、卤素、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被一个或两个选自c1-4-烷基的残基取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：n(c1-4-烷基)2、conh-c1-4-烷基、＝o；·哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhco-c1-4-烷基取代，r1.2.1是h、c1-4-烷基；r1.2.2是h、c1-4-烷基；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-4-烷基、o-c1-4-卤代烷基；r2选自c1-6-亚烷基-苯基或c1-6-亚烷基-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c1-4-卤代烷基、o-c1-4-卤代烷基、卤素；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自卤素的残基取代；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·nh-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：t-bu、nhso2-苯基、nhconh-苯基、f；·nh-吡咯烷基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：so2me，coo-t-bu；·哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nhso2-t-bu、间甲氧基苯基；·二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、coome、cf3、ome、no2、f、br；·选自nhch(吡啶基)ch2coome、nhch(ch2ome)-苯并咪唑基的基团，其任选地被cl取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、t-bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、t-bu、i-pr、环丙基、ch2-i-pr、ch2-t-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、环丙基、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、brco-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhcome取代，r1.2.1是h、me；r1.2.2是h、me；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、环戊基、ome、ochf2；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1；·nhr1.2；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、t-bu、i-pr、环丙基、ch2-i-pr、ch2-t-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、环丙基、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、brco-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhcome取代，r1.2.1是h、me；r1.2.2是h、me；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；r3是h；r4是h。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、pr、bu、环丙基、ch2-pr、ch2-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、环丙基、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhcome取代，r1.2.1是h、me；r1.2.2是h、me；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、环戊基、ome、ochf2；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、t-bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、bu、pr、环丙基、ch2-pr、ch2-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、t-bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、bu、pr、环丙基、ch2-pr、ch2-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r2如下表1中所定义；r3是h；r4是h；本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、t-bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；并且r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r2如下表1中所定义；r3是h；r4是h。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、t-bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、f、cl；r1.1.1是h、me、et、bu、pr、环丙基、ch2-pr、ch2-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；r2如下表1中所定义；r3是h；r4是h。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet；r1.1.1是h、me、et、bu、pr、环丙基、ch2-pr、ch2-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；r2如下表1中所定义；r3是h；r4是h。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；r1.1是苯基，其任选地被一个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、t-bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl，并且还被一个选自由以下组成的组的残基取代：co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、bu、pr、环丙基、ch2-pr、ch2-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；r2如下表1中所定义；r3是h；r4是h。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.2、nmer1.2；r1.2选自·吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、环丙基、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhcome取代，r1.2.1是h、me；r1.2.2是h、me；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.2、nmer1.2；r1.2选自吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、n-pr、i-pr、bu、环丙基、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；r1.2.1是h、me；r1.2.2是h、me；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nhch2-r1.3；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、环戊基、ome、ochf2；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自·nh-哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·nh-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：t-bu、nhso2-苯基、nhconh-苯基、f；·nh-吡咯烷基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：so2me，coo-t-bu；·哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nhso2-n-bu、间甲氧基苯基；·二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、coome、cf3、ome、no2、f、br；·选自nhch(吡啶基)ch2coome、nhch(ch2ome)-苯并咪唑基的基团，其任选地被cl取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是并且r1.2选自·吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、i-pr、n-bu、环丙基、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；·吡咯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、coome、cooet；·吡唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、环丙基、cooet、co-吡咯烷基；·异噁唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：t-bu、cooet；·噻唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、n-pr、i-pr、bu、coome、cooet、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2；·噻二唑基，其任选地被一个或两个选自cooet的残基取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhcome取代，并且r1.2.1是h或me；r1.2.1是h或me。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是并且r1.2选自·吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、i-pr、n-bu、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br；·吡咯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、coome、cooet；·吡唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、环丙基、cooet、co-吡咯烷基；·异噁唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：t-bu、cooet；·噻唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、n-pr、i-pr、bu、coome、cooet、conr1.2.1r1.2.2；·噻二唑基，其任选地被一个或两个选自cooet的残基取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；并且r1.2.1是h或me；r1.2.2是h或me。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中·a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是h；r1.2是吡啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、i-pr、n-bu、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br；r1.2.1是h或me并且r1.2.2是h或me。·a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是h；r1.2是吡咯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、coome、cooet；r1.2.1是h或me并且r1.2.2是h或me。·a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是h；r1.2是吡唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、环丙基、cooet、co-吡咯烷基；r1.2.1是h或me并且r1.2.2是h或me。·a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是h；r1.2是异噁唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：t-bu、cooet；r1.2.1是h或me并且r1.2.2是h或me。·a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是h；r1.2是噻唑基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、n-pr、i-pr、bu、coome、cooet、conr1.2.1r1.2.2；r1.2.1是h或me并且r1.2.2是h或me。·a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如以下所示的表1所定义；r3是h；r4是h；r1.2是噻二唑基，其任选地被一个或两个选自cooet的残基取代；r1.2.1是h或me并且r1.2.2是h或me。·a是ch2、o或nme，r1选自nhr1.2、nmer1.2；r2如下表1所定义；r3是h；r4是h；r1.2是苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；r1.2.1是h或me并且r1.2.2是h或me。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用式1的化合物，其中所有基团如上所定义，不同的是r1.3选自：·苯基，其任选地被ochf2取代；·吡唑基，其任选地被me或et取代；·异噁唑基，其任选地被pr取代；·嘧啶基，其任选地被两个ome取代；·吲哚基；·噁二唑基，其任选地被环戊基取代。本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中除a是ch2以外，所有基团均如上定义。本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中除a是o以外，所有基团均均如上定义。本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中除a是nme以外，所有基团均如上定义。本发明的另一个实施方案是式1的化合物，其中a是ch2、o或nme；r1选自r2选自r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。本发明的另一个实施方案是式1的化合物，其中a如上所定义；r3是h；r4是h；并且r2如以下所示的表1定义；并且r1选自本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中a如上所定义；r3是h；r4是h；并且r2如以下所示的表1定义；并且r1选自本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中a如上所定义；r3是h；r4是h；r2如以下所示的表1定义；并且r1选自本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中a如上所定义；r3是h；r4是h；并且r2如以下所示的表1定义；并且r1选自本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中a如上所定义；r3是h；r4是h；r2如以下所示的表1定义；并且r1选自表1：r2被定义为以下定义1至4中所示的基团之一：本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中式1的化合物以单独的旋光异构体、单独对映体的混合物或外消旋物的形式(例如对映体纯的化合物的形式)存在。本发明的另一个实施方案进一步包括向受试者施用式1的化合物，其中式1的化合物以与药理学上可接受的酸的其酸加成盐的形式以及任选地以溶剂合物和/或水合物的形式存在。b.共晶体和盐本发明的另一些实施方案还包括向受试者施用式2(如下)的化合物的共晶体。通常，对于本“共晶体和盐”章节中包含两个或更多个亚基的基团，第一个命名的亚基为基团连接点，例如，取代基“c1-3-烷基-芳基”是指芳基与c1-3-烷基键合，其中后者与核心或与取代基相连的基团键合。其中r1是c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；m是1、2或3；并且在一些情况下是1或2；r2a和r2b各自独立地选自h、c1-6-烷基、c1-6烯基、c1-6-炔基、c3-6-环烷基、coo-c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、conr2b.1r2b.2、卤素；r2b.1是h、c1-6-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基；r2b.2是h、c1-6-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换r3是h、c1-6-烷基；x是阴离子，其选自由以下组成的组：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根；并且在一些情况下选自氯离子或二苯甲酰酒石酸根j是0、0.5、1、1.5或2；并且在一些情况下是1或2所述共晶体具有选自以下的共晶体形成剂：乳清酸、马尿酸、l-焦谷氨酸、d-焦谷氨酸、烟酸、l-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、粘液酸(半乳糖二酸)、双羟萘酸(扑酸)、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟酰胺、异烟酰胺、琥珀酰胺、尿嘧啶、l-赖氨酸、l-脯氨酸、d-缬氨酸、l-精氨酸、甘氨酸，在一些情况下为抗坏血酸、粘液酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、l-赖氨酸、l-脯氨酸。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-6-烷基、c1-6烯基、c1-6-炔基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、conr2a.1r2a.2；r2a.1是h、c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基；r2a.2是h、c1-6-烷基；r2b是h、c1-6-烷基、c1-6烯基、c1-6-炔基、c3-6-环烷基、coo-c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、conr2b.1r2b.2、卤素；r2b.1是h、c1-6-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基；r2b.2是h、c1-6-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换，并且其余残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-6-烷基、c1-6-炔基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、conr2a.1r2a.2；r2a.1是c1-6-烷基；r2a.2是h；r2b是h、c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-6-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基；r2b.2是h、c1-6-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换，并且其余残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基、c1-4-炔基、c3-6-环烷基、o-c1-4-烷基、conr2a.1r2a.2；r2a.1是c1-4-烷基；r2a.2是h；r2b是h、c1-4-烷基、o-c1-4-烷基、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换，并且其余残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换，并且其余残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r1是c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；m是1或2；r2a是h、c1-4-烷基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换r3是h、c1-6-烷基；x是选自由氯离子或二苯甲酰酒石酸根组成的组的阴离子j是1或2。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b.2是c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c0-4-烷基-c3-6-环烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；在一些情况下是h、甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；在一些情况下是h、甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换，并且其余残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r1、m、r2a、r2b、r3、x和j如上所定义，并且共晶体形成剂选自由以下组成的组：抗坏血酸、粘液酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、l-赖氨酸、l-脯氨酸或其水合物或盐酸盐。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a化合物的共晶体，其中r2a、r2b、r3、x和j如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b.2是c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c0-4-烷基-c3-6-环烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；在一些情况下是h、甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的共晶体，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；在一些情况下是h、甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的共晶体，其中r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换并且其余残基如上定义。式2化合物的游离碱(j＝0)通常是无定形的，并用于制备共晶体的方法，然而在某些情况下，式2的化合物的盐用于制备共晶体的方法。因此，本发明的另一方面是式2的化合物的盐，其中r1、m、r2a、r2b、r3如上述的共晶体所定义，并且x是阴离子，其选自由以下组成的组：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根；在一些情况下选自氯离子或二苯甲酰酒石酸根j是0、0.5、1、1.5或2；在一些情况下是1或2。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的共晶体，其中r1、m、r2a、r2b、r3如对于上述共晶体所定义，并且x是选自氯离子或二苯甲酰酒石酸根的阴离子j是1或2。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的盐，其中r1、m、r2a、r2b、r3如对于上述盐所定义，并且x是氯离子且j是2。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2的化合物的盐，其中r1、m、r2a、r2b、r3如对于上述盐所定义，并且x是二苯甲酰酒石酸根且j是1。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的盐，其中r2a、r2b、r3、x和j如上定义本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的盐，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b.2是c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的盐，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c0-4-烷基-c3-6-环烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；在一些情况下是h、甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的盐，其中r2a是h、c1-4-烷基；在一些情况下是甲基、乙基、丙基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；在一些情况下是h、甲基、乙基、丙基；并且其余的残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的盐，其中r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换，并且其余残基如上定义。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的盐，其中r1、m、r2a、r2b、r3如对于上述盐所定义，并且x是氯离子且j是2。本发明的另一方面还包括向受试者施用式2a的化合物的盐，其中r1、m、r2a、r2b、r3如对于上述盐所定义，并且x是二苯甲酰酒石酸根且j是1。本发明的另一方面是式2a的化合物的盐，其中r1、m、r2a、r2b、r3如对于上述盐所定义，且x是(s)-(s)-(+)-2,3-二苯甲酰酒石酸根且j是1。c.制剂本发明的另一些实施方案还包括向受试者施用包含式3的化合物的药物组合物其中r1是h、c1-6-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基；r2是h、c1-6-烷基；x是选自氯离子或1/2二苯甲酰酒石酸根的阴离子j是1或2。本发明的一个实施方案还包括向受试者施用包含式3的化合物的药物组合物，其中r1是h、c1-6-烷基；r2是h、c1-6-烷基；x是选自氯离子或1/2二苯甲酰酒石酸根的阴离子j是1或2。本发明的一个实施方案还包括向受试者施用包含式3的化合物的药物组合物，其中r1是h、甲基、乙基、丙基、丁基；r2是h、甲基、乙基、丙基、丁基；x是选自氯离子或1/2二苯甲酰酒石酸根的阴离子，例如氯离子；j是1或2，在一些情况下是2。本发明的一个实施方案还包括向受试者施用包含式3的化合物的药物组合物，其中r1是h、甲基、乙基、丙基、丁基；r2是h、甲基；x是选自氯离子或1/2二苯甲酰酒石酸根的阴离子，例如氯离子；j是1或2，在一些情况下是2。本发明的一个实施方案还包括向受试者施用包含式3的化合物的药物组合物，其中r1是h、甲基；r2是h、甲基；x是选自氯离子或1/2二苯甲酰酒石酸根的阴离子，例如氯离子；j是1或2，在一些情况下是2。本发明的一个实施方案还包括向受试者施用包含作为盐酸盐的表2中所述的化合物的药物组合物。本发明的另一个实施方案还包括向受试者施用包含作为二盐酸盐的表2中所述的化合物的药物组合物。表2本发明的另一个目的是向受试者施用上述化合物的药物剂型，其中所述剂型是可口服递送的剂型。本发明的另一个目的是向受试者施用上述化合物的药物剂型，其为片剂、胶囊、丸剂、散剂或颗粒剂的形式。本发明的另一个目的是向受试者施用上述用作药物的药物剂型。本发明的另一个目的是上述药物剂型用于制备用于治疗皮肤病症的药物的用途，所述皮肤病症选自干燥症、皮炎、出汗障碍性皮炎、药物反应、荨麻疹、特应性皮炎/神经性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、毛发红糠疹、毛囊角化病、hailey-hailey病、grover病、多形性日光疹、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、皮肌炎、系统性硬化、干燥综合征、单纯疱疹、带状疱疹、癣、念珠菌性擦烂；马拉色菌毛囊炎、ofuji病、疥疮、虱、皮肤幼虫移行症、昆虫叮咬/节肢动物反应、酒渣鼻、肥大细胞增多症、皮肤淋巴瘤、蕈样肉芽肿病和sezary综合征。本发明的另一个目的是用于治疗和/或预防疾病或症状的方法，所述疾病或症状选自干燥症、皮炎、出汗障碍性皮炎、药物反应、荨麻疹、特应性皮炎/神经性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、毛发红糠疹、毛囊角化病、hailey-hailey病、grover病、多形性日光疹、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、皮肌炎、系统性硬化、干燥综合征、单纯疱疹、带状疱疹、癣、念珠菌性擦烂；马拉色菌毛囊炎、ofuji病、疥疮、虱、皮肤幼虫移行症、昆虫叮咬/节肢动物反应、酒渣鼻、肥大细胞增多症、皮肤淋巴瘤、蕈样肉芽肿病和sezary综合征，其特征在于将有效量的上述药物剂型每天一次、两次、三次或数次口服、静脉内或局部施用于受试者或患者。d.剂型/成分由式3化合物制成的准备使用/摄取的固体药物组合物包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊、可咀嚼片剂、可分散片剂、糖锭和锭剂。具体地：·根据本发明的胶囊制剂包含填充在常规的胶囊(例如硬明胶或hpmc胶囊)中的式3的化合物的粉末状中间体，包含粉末状中间体的中间共混物，通过合适的中间共混物的常规湿式、干式或热熔制粒或热熔挤出或喷雾干燥获得的丸粒或颗粒。·来自上面的胶囊制剂还可以包含压制形式的式3的化合物的粉末状中间体。·根据本发明的胶囊制剂包含悬浮或稀释在液体或液体混合物中的式3的化合物。·根据本发明的片剂制剂包括通过合适的最终共混物的直接压制或通过合适中间共混物的常规湿式、干式或热熔制粒或热熔挤出或喷雾干燥获得的丸粒或颗粒的制锭获得的此类片剂。本发明的另一个目的是其中添加了ph调节剂或缓冲剂以改善活性成分的稳定性的剂型。ph调节剂/缓冲剂可以是具有氨基基团和碱性特征(等电点，pi：7.59-10.76)的碱性氨基酸，例如l-精氨酸、l-赖氨酸或l-组氨酸。在本发明的含义内的缓冲剂是l-精氨酸。l-精氨酸对本发明的组合物具有特别合适的稳定作用，例如通过抑制式3化合物的化学降解。因此，在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物(例如口服固体剂型，特别是片剂)，其包含式3的化合物和l-精氨酸以用于稳定组合物，特别是防止化学降解；以及一种或多种药物赋形剂。合适地，本发明中使用的药物赋形剂是常规材料，例如作为填充剂的纤维素及其衍生物、d-甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉，作为粘合剂的共聚维酮，作为崩解剂的交联聚维酮，作为润滑剂的硬脂酸镁，作为助流剂的胶体无水二氧化硅，作为膜包衣剂的羟丙甲纤维素，作为增塑剂的聚乙二醇，作为颜料的二氧化钛、氧化铁红/黄，和滑石等。具体地药物赋形剂可以是第一和第二稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；另外的崩解剂和另外的助流剂是另一种选择。·适用于根据本发明的药物组合物的稀释剂是纤维素粉、微晶纤维素、各种结晶修饰的乳糖、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、赤藓糖醇、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、淀粉或改性淀粉(例如预胶化或部分水解)或木糖醇。在那些稀释剂中，在一些情况下使用甘露醇和微晶纤维素。·可用作第二稀释剂的稀释剂是上述稀释剂甘露醇和微晶纤维素。·适用于根据本发明的药物组合物的润滑剂是滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙(calciumbehenate)、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。在一些情况下，润滑剂是硬脂酸镁。·适用于根据本发明的药物组合物的粘合剂是共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉、硬脂酸-棕榈酸、低取代羟丙基纤维素(l-hpc)，在一些制剂中使用共聚维酮和预胶化淀粉。上述粘合剂预胶化淀粉和l-hpc显示出额外的稀释剂和崩解剂性能，并且还可用作第二稀释剂或崩解剂。·适用于根据本发明的药物组合物的崩解剂是玉米淀粉、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素(l-hpc)或预胶化淀粉；例如交联羧甲基纤维素钠。·可以使用胶体二氧化硅作为任选的助流剂。根据本发明的示例性组合物包含稀释剂甘露醇，作为具有额外崩解特性的稀释剂的微晶纤维素，粘合剂共聚维酮，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和作为润滑剂的硬脂酸镁。典型的药物组合物包含(重量％)根据一些实施方案的药物组合物包含(重量％)根据一些实施方案的药物组合物包含(重量％)根据一些实施方案的药物组合物包含(重量％)根据一些实施方案的药物组合物包含(重量％)在一些情况下，使用含有10-90％活性成分，例如30-70％活性成分(重量％)的药物组合物。根据本发明的片剂可以是未包衣的或包衣的，例如使用已知不会对最终制剂的溶解特性产生负面影响的合适涂料进行膜包衣。例如，可以通过将高分子量聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)与增塑剂、润滑剂和任选的颜料和表面活性剂一起溶解在水或有机溶剂中(如丙酮)中并且在包衣设备(如锅式包衣机或带有wurster插件的流化床包衣机)内部将该混合物喷涂到片剂芯上来为片剂提供密封层，以保护患者环境和临床人员以及用于水分保护目的。此外，可以将诸如蜂蜡、虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、玉米醇溶蛋白、成膜聚合物(例如羟丙基纤维素、乙基纤维素和聚合甲基丙烯酸酯)的剂施用于片剂，前提是该包衣不会对剂型的崩解/溶解产生显著影响并且包衣剂型的稳定性不受影响。在将剂型进行膜包衣之后，可以将糖衣施加到密封的药物剂型上。糖衣可包含蔗糖、右旋糖、山梨糖醇等或其混合物。如果需要，可以将着色剂或遮光剂添加到糖溶液中。本发明的固体制剂倾向于吸湿。其可以使用pvc泡罩、pvdc泡罩或防潮包装材料例如铝箔泡罩包装、alu/alu泡罩、带有袋的透明或不透明的聚合物泡罩、聚丙烯管、玻璃瓶和hdpe瓶包装，任选地包括防儿童特征(child-resistantfeature)，并且可以是防篡改的(tamperevident)。初级包装材料可包括干燥剂，例如分子筛或硅胶，以改善api的化学稳定性。不透明的包装(例如有色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶等)可用于通过减少光降解来延长api的保质期。e.剂量式3化合物的剂量范围通常为100至1000mg，特别是200至900mg，300至900mg或350至850mg或390至810mg。可以服用一或两片，其中在一些情况下，使用两片，用于每日口服剂量100、200、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900mg，并且在一些情况下350、400、450、750、800、850。剂量范围可以通过一片或两片来实现；在一些情况下，施用两片，每片含一半的剂量。活性成分的施用一天最多可发生三次，例如一天一次或两次。特别的剂量强度是400mg或800mg。f.使用的术语和定义根据本公开内容和上下文，应当给本文未特别定义的术语赋予本领域技术人员将赋予它们的含义。然而，如在说明书中使用的，除非有相反的规定，否则以下术语具有所指示的含义并且遵守以下约定。术语“约”是指大于或等于指定值的5％。因此，约100分钟也可以理解为95至105分钟。在以化学名称和式描述的本发明化合物存在任何矛盾的情况下，以式为准。子式中可以使用星号表示连接至所定义的核心分子的键。除非特别指出，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括互变异构体以及所有的立体、光学和几何异构体(例如对映体、非对映体、e/z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的单独对映体的混合物、非对映体的混合物或任何前述形式的混合物，其中存在这样的异构体和对映体，以及其盐，包括药学上可接受的盐，及其溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。如本文所用，术语“取代的”是指指定原子上的任一个或多个氢被来自指定基团的选择所替换，条件是不超过指定原子的正常价，并且该取代产生稳定的化合物。术语“任选取代的”在本发明范围内是指上述基团任选地被低分子基团取代。被认为具有化学意义的低分子基团的实例是由1-200个原子组成的基团。感兴趣的是对化合物的药理效力没有负面影响的这类基团。例如，基团可以包括：·直链或支链碳链，其任选地被杂原子中断，任选地被环、杂原子或其他常见的官能团取代。·由碳原子和任选的杂原子组成的芳族或非芳族环体系，其又可以被官能团取代。·由碳原子和任选的杂原子组成的许多芳族或非芳族环体系，其可以通过一个或多个碳链连接，任选地被杂原子中断，任选地被杂原子或其他常见官能团取代。本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括上述化合物的盐形式，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。这样酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受盐的盐可能在所讨论化合物的制备和纯化中有用。碱加成盐也可以形成并且是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse(stahl,p.heinrich.wiley-vcha,zurich,switzerland,2002)。本文所用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文所公开的化合物的盐或两性离子形式，其为水或油溶性或可分散的并且是如本文所定义的治疗上可接受的。盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过使游离碱形式的合适化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫氰酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(p-tosylate)和十一酸盐。另外，本文公开的化合物中的碱性基团可以被以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位而形成。因此，本发明涵盖本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-苯乙胺和n,p-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。尽管可以将本发明的化合物作为原化学品施用，但其也可以作为药物制剂存在。因此，本文提供了药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种本文公开的某些化合物，或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物，以及一种或多种其药学上可接受的载体，以及任选地一种或多种其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容且对接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。正确的制剂取决于所选的施用途径。可以合适地使用任何公知的技术、载体和赋形剂并且是本领域所理解的；例如，在remington'spharmaceuticalsciences中。本文公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方式来制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制备、研磨、乳化、包封、包埋或压制方法。“杂环”(“het”)包括五元、六元或七元饱和或不饱和杂环或5-10元双环杂环，其可以包含一个、两个或三个选自氧、硫和氮的杂原子；该环可以通过碳原子或通过氮原子(如果存在的话)与分子连接。以下是五元、六元或七元饱和或不饱和杂环的实例：除非另有说明，否则杂环可带有酮基。实例包括：5-10元双环杂环的实例是吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶、尽管术语杂环包括杂环芳族基团，但是术语杂环芳族基团(“杂芳基”)表示五元或六元杂环芳族基团或5-10元双环杂芳基环，其可以包含一个、两个或三个选自氧、硫和氮的杂原子，其包含形成芳族体系的足够的共轭双键。环可以通过碳原子或通过氮原子(如果存在的话)与分子连接。以下是五元或六元杂环芳基的实例：5-10元双环杂芳基环的实例包括吡咯嗪、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶。本文所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。术语“c1-6-烷基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，并且术语“c1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链烷基。在某些情况下，存在具有1至4个碳原子的烷基。这些的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写me、et、n-pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu等也可以任选地用于上述基团。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基和己基包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。术语“c1-6-亚烷基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，并且术语“c1-4-亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。在某些情况下，存在具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基也包括具有相同碳数的相关基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基还包括1-甲基亚乙基，并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基。术语“c2-6-烯基”(包括作为其他基团的一部分的那些)表示具有2至6个碳原子的支链和直链烯基，并且术语“c2-4-烯基”表示具有2至4个碳原子的支链和直链烯基，前提是它们具有至少一个双键。在一些情况下使用的是具有2至4个碳原子的烯基。实例包括：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基包括1-丙烯基和2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-和3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。术语“c2-6-亚烯基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基，并且术语“c2-4-亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烯基。在某些情况下，存在具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基包括具有相同碳数的各基团的所有可能的异构形式。因此，例如，亚丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基，并且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。术语“c2-6-炔基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有2至6个碳原子的支链和直链炔基，并且术语“c2-4-炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链炔基，前提是它们具有至少一个三键。在一些情况下存在具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基包括各基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙炔基包括1-丙炔基和2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-和3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。术语“c2-6亚炔基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基，并且术语“c2-4-亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚炔基。在一些情况下存在具有2-4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基包括具有相同碳数的各基团的所有可能的异构形式。因此，例如亚丙炔基还包括1-甲基亚乙炔基，并且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。本文所用的术语“c3-6-环烷基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有3至8个碳原子的环烷基，其中在一些情况下，这样的基团是具有5至6个碳原子的环烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“c1-6-卤代烷基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，其中一个或多个氢原子被选自氟、氯或溴的卤素原子(例如氟和氯，例如氟)替换。术语“c1-4-卤代烷基”相应地是指具有1至4个碳原子的支链和直链烷基，其中一个或多个氢原子类似于上述被替换。在一些情况下存在c1-4-卤代烷基。实例包括：ch2f、chf2、cf3。术语“c1-n-烷基”，其中n为2至n的整数，单独地或与另一个基团组合表示具有1至n个c原子的无环、饱和、支链或直链烃基。例如术语c1-5-烷基涵盖基团h3c-、h3c-ch2-、h3c-ch2-ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-和h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。术语“c1-n-卤代烷基”，其中n为2至n的整数，单独地或与另一个基团组合表示具有1至n个c原子的无环、饱和、支链或直链烃基，其中一个或多个氢原子为被选自氟、氯或溴的卤素原子(例如氟和氯，例如氟)替换。实例包括：ch2f、chf2、cf3。术语“c1-n-亚烷基”，其中n为2至n的整数，单独地或与另一个基团组合表示包含1至n个碳原子的无环、直链或支链二价烷基。例如，术语c1-4-亚烷基包括-ch2-、-ch2-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-、-c(ch3)2-、-ch(ch2ch3)-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch(ch3)-、-ch(ch3)-ch2-ch2-、-ch2-ch(ch3)-ch2-、-ch2-c(ch3)2-、-c(ch3)2-ch2-、-ch(ch3)-ch(ch3)-、-ch2-ch(ch2ch3)-、-ch(ch2ch3)-ch2-、-ch(ch2ch2ch3)-、-ch(ch(ch3))2-和-c(ch3)(ch2ch3)-。术语“c2-n-烯基”用于具有至少两个碳原子的“c1-n-烷基”的定义中所定义的基团，其中所述基团的那些碳原子中的至少两个通过双键彼此键合。术语“c2-n-炔基”用于具有至少两个碳原子的“c1-n-烷基”的定义中所定义的基团，其中所述基团的那些碳原子中的至少两个通过三键彼此键合。术语“c3-n-环烷基”，其中n为4至n的整数，单独地或与另一个基团组合表示具有3至n个c原子的环状、饱和、无支链的烃基。例如，术语c3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“细胞”包括多个这样的细胞，并且提及“肽”包括提及一种或多种肽及其等同物，例如本领域技术人员已知的多肽等。“患有衰老相关认知障碍或有患衰老相关认知障碍的风险的个体”是指处于其预期寿命中约大于50％，例如大于60％，例如大于70％，例如其预期寿命中大于75％、80％、85％、90％、95％甚至99％的个体。个体的年龄将取决于所讨论的物种。因此，该百分比基于所讨论物种的预期寿命。例如，在人中，这样的个体是：患有如下文进一步描述的衰老相关病症，例如与自然衰老过程相关的认知障碍的50岁或更大，例如60岁或更大，70岁或更大，80岁或更大，90岁或更大，并且通常不超过100岁，例如90岁，即约50至100岁，例如50...55...60...65...70...75...80...85...90...95...100岁或更大，或50-1000岁之间的任何年龄的个体；尚未开始显示衰老相关病症(例如认知障碍)的症状的约50岁或更大，例如60岁或更大，70岁或更大，80岁或更大，90岁或更大，并且通常不超过100岁，即约50至100岁，例如50...55...60...65...70...75...80...85...90...95...100岁的个体；患有由如下文进一步描述的衰老相关疾病引起的认知障碍的任何年龄的个体，以及被诊断患有通常伴有认知障碍的衰老相关疾病并且其中个体尚未开始显示出认知障碍的症状的的任何年龄的个体。非人受试者的相应年龄是已知的，并且打算在本文中应用。如在别处总结的，在一些情况下，受试者是哺乳动物。可以用本发明方法治疗的哺乳动物包括犬科动物和猫科动物；马科动物；牛科动物；羊科动物等，以及灵长类动物，包括人。本发明的方法、组合物和试剂还可以应用于例如实验研究中的动物模型，包括小型哺乳动物，例如鼠、兔形目等。如本文所用和如上所述，“治疗”是指以下任一种：(i)预防疾病或病症，或(ii)减轻或消除疾病或病症的症状。可以预防性地(在疾病发作之前)或治疗性地(在疾病发作之后)进行治疗。该作用可以是就完全或部分预防疾病或其症状而言的预防性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或归因于该疾病的副作用而言的治疗性的。因此，本文所用的术语“治疗”涵盖对哺乳动物中衰老相关疾病或病症的任何治疗，并且包括：(a)在可能易感于疾病但尚未被诊断患有疾病的受试者中防止疾病发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或(c)减轻疾病，即引起疾病消退。治疗可能会导致多种不同的身体表现，例如，基因表达的调节，组织或器官的再恢复(rejuvenation)等。治疗剂可在疾病发作之前、期间或之后施用。特别令人感兴趣的是进行中的疾病的治疗，其中治疗稳定或减轻患者的不良临床症状。这样的治疗可以在受影响的组织完全丧失功能之前进行。可以在疾病的症状阶段期间以及在某些情况下在疾病的症状阶段之后进行本发明的治疗。g.组合通式1的化合物可以自身单独使用或与根据本发明的式1的其他活性物质组合使用。通式1的化合物还可以任选地与其他药理活性物质组合。这些包括β2-肾上腺素受体激动剂(短效和长效)、抗胆碱能药(短效和长效)、抗炎类固醇(口服和局部皮质类固醇)、色甘酸盐(cromoglycate)、甲基黄嘌呤、解离的糖皮质激素类似物、pde3抑制剂、pde4-抑制剂、pde7-抑制剂、ltd4拮抗剂、egfr-抑制剂、多巴胺激动剂、paf拮抗剂、lipoxina4衍生物、fprl1调节剂、ltb4-受体(blt1、blt2)拮抗剂、组胺h1受体拮抗剂、组胺h4受体拮抗剂、双重组胺h1/h3-受体拮抗剂、pi3-激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶(例如lyn、lck、syk、zap-70、fyn、btk或itk)的抑制剂、map激酶(例如p38、erk1、erk2、jnk1、jnk2、jnk3或sap)的抑制剂、nf-κb信号传导通路的抑制剂(例如ikk2激酶抑制剂)、inos抑制剂、mrp4抑制剂、白三烯生物合成抑制剂(例如5-脂氧合酶(5-lo)抑制剂)、cpla2抑制剂、白三烯a4水解酶抑制剂或flap抑制剂、非甾体抗炎药(nsaid)、crth2拮抗剂、dp1-受体调节剂、血栓烷受体拮抗剂、其他ccr3拮抗剂、ccr4拮抗剂、ccr1拮抗剂、ccr5拮抗剂、ccr6拮抗剂、ccr7拮抗剂、ccr8拮抗剂、ccr9拮抗剂、ccr30拮抗剂、cxcr3拮抗剂、cxcr4拮抗剂、cxcr2拮抗剂、cxcr1拮抗剂、cxcr5拮抗剂、cxcr6拮抗剂、cx3cr3拮抗剂、神经激肽(nk1、nk2)拮抗剂、鞘氨醇1磷酸酯受体调节剂、鞘氨醇1磷酸酯裂解酶抑制剂、腺苷受体调节剂(例如a2a激动剂)、嘌呤能受体调节剂(例如p2x7抑制剂)、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)激活剂、缓激肽(bk1、bk2)拮抗剂、tace抑制剂、pparγ调节剂、rho激酶抑制剂、白介素1-β转化酶(ice)抑制剂、toll样受体(tlr)调节剂、hmg-coa还原酶抑制剂、vla-4拮抗剂、icam-1抑制剂、ship激动剂、gabaa受体拮抗剂、enac抑制剂、黑皮质素受体(mc1r、mc2r、mc3r、mc4r、mc5r)调节剂、cgrp拮抗剂、内皮素拮抗剂、tnfα拮抗剂、抗tnf抗体、抗gm-csf抗体、抗cd46抗体、抗il-1抗体、抗il-2抗体、抗il-4抗体、抗il-5抗体、抗il-13抗体、抗il-4/il-13抗体、抗tslp抗体、抗ox40抗体、粘液调节剂、免疫治疗剂、抗气道肿胀的化合物、抗咳嗽的化合物、vegf抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合。在一些实施方案中，其他活性物质是β模拟剂(betamimetic)、抗胆碱能药、皮质类固醇、pde4抑制剂、ltd4拮抗剂、egfr抑制剂、crth2抑制剂、5-lo抑制剂、组胺受体拮抗剂和syk抑制剂，以及两种或多种三种活性物质的组合，即：·β模拟剂与皮质类固醇、pde4抑制剂、crth2抑制剂或ltd4拮抗剂，·抗胆碱药与β模拟剂、皮质类固醇、pde4抑制剂、crth2抑制剂或ltd4-拮抗剂，·皮质类固醇与pde4抑制剂、crth2抑制剂或ltd4拮抗剂·pde4抑制剂与crth2抑制剂或ltd4拮抗剂·crth2抑制剂与ltd4拮抗剂。在这些实施方案中，构成组合的化合物被共同施用给受试者。术语“共同施用”和“与...组合”包括没有特定时间限制的同时(simultaneously)、伴随(concurrently)或依次(sequentially)施用两种或更多种治疗剂。在一实施方案中，所述药剂同时存在于细胞或受试者体内，或同时发挥其生物学或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂在相同的组合物或单位剂型中。在另一些实施方案中，治疗剂在分开的组合物或单位剂型中。在某些实施方案中，可以在施用第二治疗剂之前(例如，分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、伴随、或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)施用第一剂。已知治疗药物与本公开内容的药物组合物的“伴随施用”是指在已知药物和本发明组合物两者具有治疗效果的时间施用化合物和第二剂。这样的伴随施用可涉及相对于主题化合物的施用，同时(即在相同的时间)、之前或随后施用药物。两种剂的施用途径可以变化，其中代表性的施用途径在下面更详细地描述。对于本公开内容的特定药物和化合物，本领域普通技术人员将不难确定合适的施用时间、顺序和剂量。在一些实施方案中，将化合物(例如，主题化合物和至少一种其他化合物)在彼此二十四小时内，例如在彼此12小时内，在彼此6小时内，在彼此3小时内，或在彼此1小时内向受试者施用。在某些实施方案中，在彼此1小时内施用化合物。在某些实施方案中，化合物基本上同时施用。基本上同时施用是指将化合物在彼此约10分钟或更短时间内，例如彼此5分钟或更短时间内，或彼此1分钟或更短的时间内施用于受试者。h.药物形式用于施用式1的化合物以及式2和2a的共晶体或盐形式的合适制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液剂和散剂等。药物活性化合物的含量应为整个组合物的0.05至90重量％，例如0.1至50重量％。例如，可以通过将活性物质与已知的赋形剂混合来获得合适的片剂，所述赋形剂为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石；和/或用于延迟释放的剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可以包含数个层。因此，可以通过用通常用于片剂包衣的物质(例如collidone或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖)对类似于片剂产生的核心进行包衣来制备包衣片剂。为了实现延迟释放或防止不相容性，核心可以由若干层组成。类似地，片剂包衣可以由若干层组成以实现延迟释放，可能使用上文对于片剂提到的赋形剂。包含根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可以另外包含甜味剂，例如糖精、甜蜜素、甘油或糖，以及风味增强剂，例如矫味剂，如香兰素或橙子提取物。其还可以包含悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠；润湿剂，例如，脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物；或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯。溶液以通常的方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂例如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地使用乳化剂和/或分散剂，而如果使用水作为稀释剂，则例如有机溶剂可任选地用作增溶剂或溶解助剂，并且可以将溶液转移到注射小瓶或安瓿瓶或输液瓶中。包含一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可例如通过将活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨糖醇)混合并将它们包装入明胶胶囊中来制备。合适的栓剂可以例如通过与为此目的提供的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。可以使用的赋形剂包括例如水，药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如，石油馏分)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单或多官能醇(例如，乙醇或甘油)，载体，例如天然矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、废亚硫酸盐液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。对于口服使用，片剂显然除了指定的载体外还可以包含添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，以及各种其他物质，例如淀粉(例如马铃薯淀粉)、明胶等。润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石也可用于生产片剂。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂外，活性物质还可与各种增味剂或着色剂混合。为了施用式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式，可以使用适合吸入的制剂或药物制剂。可吸入制剂包括可吸入粉末、含有抛射剂的定量气雾剂或不含抛射剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含抛射剂的可吸入溶液还包括随时可用的浓缩物或无菌可吸入溶液。在说明书的下一部分将更详细地描述可在本发明范围内使用的制剂。可根据本发明使用的可吸入粉末可包含单独的或与合适的生理学上可接受的赋形剂混合的式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式。如果式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式的活性物质与生理上可接受的赋形剂混合存在，则可以使用以下生理上可接受的赋形剂来制备根据本发明的这些可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、低聚糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠，碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。在一些情况下，使用单糖或二糖，例如乳糖或葡萄糖，例如以其水合物的形式，例如乳糖，例如乳糖一水合物。在根据本发明的可吸入粉末的范围内，赋形剂的最大平均粒径为至多250μm，例如10至150μm，并且包括15至80μm。有时向上述赋形剂中添加平均粒径为1至9μm的更细的赋形剂级分似乎是合适的。这些更细的赋形剂也选自上文列出的可能的赋形剂的组。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉末，将式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式的微粉化的活性物质(例如平均粒径为0.5至10μm，包括1至5μm)加入到赋形剂混合物中。用于通过研磨和微粉化并最终将各成分混合在一起来生产根据本发明的可吸入粉末的方法是现有技术已知的。可以使用现有技术已知的吸入器来施用根据本发明的可吸入粉末。根据本发明的包含抛射剂气体的吸入气雾剂可以包含溶解在抛射剂气体中的或分散形式的式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式。式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式可以包含在分开的制剂中或在共同的制剂中，其中它们同时溶解、同时分散或者在每种情况下仅一种组分溶解并且另一种分散。可用于制备吸入气雾剂的抛射剂气体是本领域已知的。合适的抛射剂气体选自烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，以及卤代烃，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述抛射剂气体可以单独使用或混合使用。在一些情况下，抛射剂气体是选自tg134a和tg227及其混合物的卤代烷烃衍生物。抛射剂驱动的吸入气雾剂还可包含其他成分，例如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和ph调节剂。所有这些成分是本领域已知的。上述根据本发明的抛射剂驱动的吸入气雾剂可以使用本领域已知的吸入器(mdi＝计量吸入器)来施用。此外，根据本发明的式1的化合物的活性物质或式2和2a的共晶体或盐形式可以以不含抛射剂的可吸入溶液和悬浮液的形式施用。所使用的溶剂可以是水溶液或醇溶液，例如乙醇溶液。溶剂可以是单独的水或水和乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例没有限制，但在一些情况下，最大值为按体积计最高70％，例如按体积计最高60％，包括按体积计最高30％。体积的其余部分由水组成。使用合适的酸将包含式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式的溶液或悬浮液的ph调节至2至7，例如2至5。可以使用选自无机或有机酸的酸来调节ph。特别合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。在一些情况下，无机酸是盐酸和硫酸。也可以使用已经与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在一些情况下，使用有机酸中的抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。如果需要，可以使用上述酸的混合物，特别是在除了其酸化性质外还具有其他性质(例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂)的酸(例如檬酸或抗坏血酸)的情况下。根据本发明，在某些情况下，使用盐酸来调节ph。如果需要，在这些制剂中可以省去添加乙二胺四乙酸(edta)或其已知的盐之一乙二胺四乙酸钠作为稳定剂或络合剂。另一些实施方案可以包含该化合物或这些化合物。在一个实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠的含量小于100mg/100ml，例如小于50mg/100ml，并且包括小于20mg/100ml。在一些情况下，使用其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10mg/100ml的可吸入溶液。可以将助溶剂和/或其他赋形剂添加到不含抛射剂的可吸入溶液中，例如含有羟基或其他极性基团的那些，例如醇，特别是异丙醇，二醇，特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。在本文中，术语赋形剂和添加剂表示任何药理学可接受的物质，其不是活性物质，但是可以与活性物质在生理学上适合的溶剂中配制，以改善活性物质制剂的质量性质。在一些实施方案中，这些物质没有药理作用，或者与期望的疗法有关，没有明显的药理作用或至少没有不希望的药理作用。赋形剂和添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸、失水山梨醇酯，例如聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮、其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂(其保证或延长最终药物制剂的保存期限)、矫味剂、维生素和/或本领域已知的其他添加剂。添加剂还包括药理学上可接受的盐(例如氯化钠)作为等渗剂。在一些实施方案中，赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸(前提是其尚未用于调节ph)、维生素a、维生素e、生育酚以及人体中存在的类似维生素和维生素原。防腐剂可用于保护制剂免受病原体的污染。合适的防腐剂是本领域已知的那些，特别是氯化十六烷基吡啶鎓(cetylpyridiniumchloride)、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，其浓度为现有技术中已知的。上述防腐剂可以以至多50mg/100ml，例如5至20mg/100ml的浓度存在。在一些实施方案中，除了溶剂水和式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式之外，制剂还仅包含苯扎氯铵和乙二胺四乙酸钠。在一个实施方案中，不存在乙二胺四乙酸钠。根据本发明的化合物的剂量自然高度取决于施用方法和所治疗的不适。当通过吸入施用时，即使剂量在μg范围内，式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式特征在于很高的效力。高于μg范围，也可以有效地使用式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式。剂量然后可以例如在克范围内。在另一方面，本发明涉及上述药物制剂，其特征在于其包含式1的化合物或式2和2a的共晶体或盐形式，特别是可以通过吸入施用的上述药物制剂。下列制剂实例说明了本发明而不限制其范围：i.药物制剂实例将精细研磨的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起。将混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并混合在一起。将混合物压制成合适形状和大小的片剂。将精细研磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛，并与剩余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，并且将颗粒干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁并混合，并且将混合物压制成合适大小的片剂。将活性物质在其自身的ph下或任选地在ph5.5至6.5下溶解于水中，并加入氯化钠以使溶液等渗。过滤所得溶液以除去热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后对安瓿进行灭菌和热封。安瓿包含5mg、25mg和50mg活性物质。将悬浮液转移到带有计量阀的常规气雾剂容器中。每次启动优选释放50μl悬浮液。如果需要，活性物质也可以以更高的剂量释放(例如0.02重量％)。可以按照常规方式制备该溶液。通过混合各成分以常规方式制备可吸入粉末。j.局部制剂用于施用式1的化合物以及式2和2a的共晶体或盐形式的合适制剂还可以包括局部制剂。由式1的化合物以及式2和2a的共晶体或盐形式表现出的极性亲水性分子的施用是本领域众所周知的。例如，粉末形式可以简单地以治疗量与二甲基亚砜(dmso)混合，然后局部施用于患处。在另一些实施方案中，式1的化合物以及式2和2a的共晶体或盐形式可以根据例如但不限于美国专利申请号us20170266289、美国专利申请号2016/0058725中的方法制备为局部制剂，所述专利申请通过引用整体并入本文。k.适应证本发明的方法进一步包括治疗皮肤症状和病症，包括但不限于，例如瘙痒(痒)或干燥症(干燥或鳞状皮肤)。该方法进一步包括通过施用包含本文所述的化合物1及其类似物的本发明的组合物来通过抑制嗜酸性粒细胞趋化因子/ccr3途径来治疗皮肤病症的根本原因。瘙痒瘙痒症是痒的主观感觉，并且是皮肤疾病学中最常见的症状。(reamyb等人,americanfamilyphysician,84(2)195-202(2011)，其通过引用并入本文)。瘙痒症的严重程度可以从轻度刺激到干扰工作或睡眠广泛地变化。瘙痒可以是衰老相关的(reicha等人,clinicsindermatology29:15-23(2011)，通过引用并入本文)，但是也可以作为所有年龄段患者中发现的疾病的症状而发生。其被定义为“可能导致强烈抓挠的不适感”。(同上)。瘙痒可以是急性的(持续时间少于6周)或慢性的(定义为持续时间大于6周)(同上)，并且可能是明显的皮肤疾患或隐匿性系统性疾病的症状(reamy，同上)。表现出瘙痒的不同皮肤疾患(皮肤疾病)包括以下：干燥症、皮炎、出汗障碍性皮炎、药物反应、荨麻疹、特应性皮炎/神经性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、毛发红糠疹、毛囊角化病、hailey-hailey病、grover病、多形性日光疹、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、皮肌炎、系统性硬化、干燥综合征、单纯疱疹、带状疱疹、癣、念珠菌性擦烂；马拉色菌毛囊炎、ofuji病、疥疮、虱、皮肤幼虫移行症、昆虫叮咬/节肢动物反应、酒渣鼻、肥大细胞增多症、皮肤淋巴瘤、蕈样肉芽肿病和sezary综合征(reich，同上)。表现出伴随性全身性瘙痒的全身性疾病包括，例如：肝脏疾病(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆汁淤积、乙型和丙型肝炎)；肾脏疾病(慢性肾脏功能不全)；血液系统疾病(真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、铁缺乏症、全身性肥大细胞增多症、高嗜酸细胞综合征、髓增生异常综合征)；内分泌失调(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、糖尿病)；神经系统疾病(神经性瘙痒)；脑损伤/肿瘤(单侧瘙痒)；多发性硬化；小纤维神经病；实体瘤(副肿瘤性瘙痒)；类癌综合征和传染病(hiv感染/aids，侵袭)(同上)。当前用于治疗瘙痒的局部疗法包括以下剂：清凉剂(薄荷醇、冬青素(ilicin))；麻醉药(苯佐卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)、聚多卡醇(polidocanol))；抗组胺药(多虑平(doxepin))；辣椒素；皮质类固醇；钙调神经磷酸酶抑制剂(吡美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus))；和内源性大麻素(阿南酰胺(anadamide)、n-棕榈酰乙醇胺)。当前用于治疗瘙痒的全身疗法包括以下剂：抗组胺药(苯海拉明(diphenhydramine)、西替利嗪(cetirizine))；阿片受体激动剂和拮抗剂(纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳呋拉啡(nalfurafine))；昂丹司琼(ondansetron)；消胆胺(cholestyramine)；加巴喷丁(gabapentin)；普瑞巴林(pregabalin)；抗抑郁药(帕罗西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine))；和阿瑞匹坦(aprepitant)。干燥症干燥症，也称为干性皮肤，是常见的皮肤疾病并且影响普通人群。(barcod等人,actasdermosifiliogr.99:671-82(2008)，通过引用整体并入本文)。在临床实践中，其特征包括粗糙和鳞状皮肤，并且作为一种病症，其表现为失去正常机械特性的粗糙片状皮肤。其常伴有瘙痒。(同上)尽管其可以存在于健康患者中，但也可以是一种病理疾患，其特征是脱水、角质层破裂和角质形成细胞分化受损。(同上)严重的干燥症可以表现为明显的瘙痒、裂痕和龟裂皮肤。当角质层不再保留水分并净损失水分时，就会发生皮肤的脱水和脂质组成改变的情况。(同上)干燥症也可能与衰老有关，并影响到75岁以上的人中的四分之三。(paulc等人,dermatology223:260-65(2011))。导致干燥症发作的其他因素包括：基因遗传；合并疾病(例如特应性皮炎、银屑病、甲状腺功能减退、肠道吸收不良)；温度；湿度；阳光照射；季节条件；空调和暖气；肥皂/沐浴露；乳液/香水；洗涤剂；药物治疗；摩擦；磨损；和辐射。(同上)与干燥症相关的病理疾患包括：特应性皮炎；鱼鳞病；湿疹；银屑病，甲状腺功能减退；肾脏疾病；营养不良；糖尿病；炎性疾病。(同上)l.试剂、装置和试剂盒还提供了用于实施一种或多种上述方法的试剂、装置及其试剂盒。本发明的试剂、装置及其试剂盒可以有很大的不同。感兴趣的试剂和装置包括以上关于在受试者中施用式1的化合物的方法提及的那些。除上述组组分外，本发明试剂盒还将进一步包括用于实施本发明方法的说明书。这些说明书可以以多种形式存在于本发明试剂盒中，其中一种或多种可以存在于试剂盒中。其中可以存在这些说明书的一种形式是作为适当的介质或基材上的印刷信息，例如试剂盒的包装中、包装插页等中的上面印刷有信息的纸张。另一种方式是计算机可读介质，例如上面记录有信息的软盘、cd、便携式闪存驱动器等。可能存在的另一种方式是网址，其可用于通过互联网访问远程站点的信息。试剂盒中可能存在任何方便的方式。viii.实施例通过说明而非限制的方式提供以下实施例。a.药物制剂可以使用美国专利申请公开号2013/0266646、2016/0081998，美国专利号8,278,302、8,653,075、re45323、8,742,115、9,233,950和8,680,280中公开的实施例来合成、制备和配制包含上述化合物、共晶体和盐的向患有皮肤病症的患者施用的药物组合物，这些文献通过引用整体并入本文。此外，可按照以下实施例中所述制备药物组合物：1.片剂配制-湿法制粒在环境温度下将共聚维酮溶解在乙醇中以产生制粒液体。在合适的混合器中将活性ccr3拮抗剂成分、乳糖和部分交聚维酮共混，以产生预混合物。将预混合物用制粒液体润湿，然后制粒。将湿颗粒任选地通过筛孔尺寸为1.6-3.0mm的筛进行筛分。将颗粒在合适的干燥器中在45℃下干燥至对应于干燥时1-3％损失的残余水分含量。将干燥颗粒通过筛孔尺寸为1.0mm的筛进行筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分交聚维酮和微晶纤维素共混。将硬脂酸镁通过1.0mm筛后加入该共混物中用于防止结块(delumping)。随后，通过在合适的混合器中进行最终共混来生产最终共混物，并将其压制成片剂。可以得到以下片剂组合物：组分mg/片％/片活性成分28.50030.0交聚维酮1.5001.6乳糖28.00029.5共聚维酮3.0003.2总计(颗粒)61.00064.3微晶纤维素31.00032.6交聚维酮2.5002.6硬脂酸镁0.5000.5总计95.000100.0002.片剂配制-熔融制粒在合适的混合器中将活性ccr3拮抗剂成分、乳糖、部分mcc、聚乙二醇、乳糖和部分交聚维酮共混，以产生预混合物。将预混合物在高剪切混合器中加热，然后制粒。将热颗粒冷却至室温并通过筛孔尺寸为1.0mm的筛进行筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分交聚维酮和微晶纤维素共混。将硬脂酸镁通过1.0mm筛后加入该共混物中用于防止结块。随后，通过在合适的混合器中进行最终共混来生产最终共混物，并将其压制成片剂。可以得到以下片剂组合物：组分mg/片％/片活性成分28.50030.0交聚维酮1.5001.6乳糖11.00011.6聚乙二醇14.30015.1mcc5.7006.0总计(颗粒)61.00064.3微晶纤维素31.00032.6交聚维酮2.5002.6硬脂酸镁0.5000.5总计95.000100.0003.片剂配制-热熔制粒在合适的混合器中将活性ccr3拮抗剂成分、甘露醇、聚乙二醇和部分交聚维酮混合，以产生预混合物。将预混合物在高剪切混合器中加热，然后制粒。将热颗粒冷却至室温并通过筛孔尺寸为1.0mm的筛进行筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分交聚维酮和甘露醇共混。将硬脂酸镁通过1.0mm筛后加入该共混物中用于防止结块。随后，通过在合适的混合器中进行最终共混来生产最终共混物，并将其压制成片剂。可以得到以下片剂组合物：4.片剂配制-热熔挤出在合适的混合器中将ccr3拮抗剂活性成分和硬脂酸-棕榈酸共混，以产生预混合物。将预混合物在双螺杆挤出机中挤出，然后制粒。将颗粒通过筛孔尺寸为1.0mm的筛进行筛分。在合适的混合器中将颗粒与甘露醇和交聚维酮共混。将硬脂酸镁通过1.0mm筛后加入该共混物中用于防止结块。随后，通过在合适的混合器中进行最终共混来生产最终共混物，并将其压制成片剂。可以得到以下片剂组合物：组分mg/片％/片活性成分28.50030.0硬脂酸-棕榈酸27.50028.9总计(颗粒)56.00058.9甘露醇32.60034.3交聚维酮5.6005.9硬脂酸镁0.8000.9总计95.000100.0005.片剂配制-热熔挤出在合适的混合器中将ccr3拮抗剂活性成分和硬脂酸-棕榈酸共混，以产生预混合物。将预混合物在双螺杆挤出机中挤出，然后制粒。将颗粒通过筛孔尺寸为1.0mm的筛进行筛分。将颗粒直接填充到硬胶囊中。可获得以下胶囊组合物：组分mg/片％/片活性成分70.00070.0硬脂酸-棕榈酸30.00030.0总计(颗粒)100.000100.0胶囊90.000-总计190.000100.0006.片剂配制-碾压在合适的混合器中将活性ccr3拮抗剂成分、部分甘露糖和交聚维酮和硬脂酸镁共混，以产生预混合物。将预混合物用辊式压实机压实，然后制粒。任选地，将颗粒通过筛孔尺寸为0.8mm的筛进行筛分。在合适的混合器中将颗粒与部分甘露聚糖和交聚维酮共混。将硬脂酸镁通过1.0mm筛后加入该共混物中用于防止结块。随后，通过在合适的混合器中进行最终共混来生产最终共混物，并将其压制成片剂。可以得到以下片剂组合物：组分mg/片％/片活性成分28.50030.0交聚维酮1.4001.5甘露醇34.60036.4硬脂酸镁0.5000.5总计(颗粒)65.00068.4甘露醇27.00028.4共聚维酮1.6001.7交聚维酮0.9501.0硬脂酸镁0.4500.5总计95.000100.0007.片剂配制-碾压在合适的混合器中将ccr3拮抗剂活性成分和硬脂酸镁共混，以产生预混合物。将预混合物用辊式压实机压实，然后制粒。任选地，将颗粒通过筛孔尺寸为0.8mm的筛进行筛分。在合适的混合器中将颗粒与甘露醇和交联羧甲基纤维素钠共混。将硬脂酸镁通过1.0mm筛后加入该共混物中用于防止结块。随后，通过在合适的混合器中进行最终共混来生产最终共混物，并将其压制成片剂。可以得到以下片剂组合物：组分mg/片％/片活性成分114.20066.0硬脂酸镁1.8001.0总计(颗粒)116.00067.0甘露醇51.00029.5交聚维酮3.5002.0硬脂酸镁2.5001.5总计173.000100.0008.片剂配制-碾压在合适的混合器中将ccr3拮抗剂活性成分和硬脂酸镁共混，以产生预混合物。将预混合物用辊式压实机压实，然后制粒。任选地，将颗粒通过筛孔尺寸为0.8mm的筛进行筛分。在合适的混合器中将颗粒与微晶纤维素和交聚维酮共混。将硬脂酸镁通过1.0mm筛后加入该共混物中用于防止结块。随后，通过在合适的混合器中进行最终共混来生产最终共混物，并将其压制成片剂。可以得到以下片剂组合物：9.包衣片剂配制上述制剂的片剂芯可用于生产膜包衣的片剂。在合适的混合器中将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和氧化铁在环境温度下悬浮在纯净水中，以产生包衣悬浮液。用包衣悬浮液包被片剂核，使其增重约3％，以生产膜包衣片剂。可以得到以下膜包衣组合物：组分mg/片％/片羟丙基甲基纤维素2.4048.0聚乙二醇60000.7014.0二氧化钛0.9018.0滑石0.9018.0氧化铁红0.102.0纯净水(挥发性组分)----总计5.00100.0b.药物制剂和施用本发明的研究产物(化合物1)符合以下化学结构：化合物1相关领域的普通技术人员将认识到，以上部分中先前描述的化合物、共晶体、盐和制剂也可用于这些实例中。将化合物1制成100mg、200mg和400mg膜包衣片剂，其具有双凸的圆形或椭圆性状和暗红颜色。所述片剂通过干法制粒工艺生产，并且包含微晶纤维素、磷酸氢盐、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、氧化铁红和氧化铁黄作为非活性成分。匹配研究产物的安慰剂片剂是通过直接压片工艺生产的，并且包含相同的非活性成分。c.功能活性实施例1.抑制肺嗜酸性粒细胞流入在第0、4和8天，用卵清蛋白/氢氧化铝悬浮液使人ccr3敲入的balb/c小鼠致敏。在第12天，以1至100mg/kg的剂量口服施用化合物1。施用化合物1后30分钟，气管内施用3μg人嗜酸性粒细胞趋化因子-1。嗜酸细胞活化趋化因子-1攻击后4小时，对肺进行灌洗，并对支气管肺泡灌洗液(bal)中的嗜酸性粒细胞进行计数(图1)。化合物1剂量依赖性地抑制人嗜酸细胞趋化因子-1诱导的肺嗜酸性粒细胞炎症，ic50为4.9mg/kg(图2)。这些数据表明化合物1在小鼠模型中有效降低了肺嗜酸性粒细胞流入。2.化合物1的拮抗活性化合物1是人ccr3的有效和选择性竞争性拮抗剂(ki＝3nm，对ccr3的选择性是其他ccr的7,000倍，t1/2＝18小时)。在两种人生物标志物测定中验证化合物1以显示药效学作用：(1)嗜酸性粒细胞形状变化(esc)和(2)ccr3内化。嗜酸性粒细胞性状变化测定(esc)嗜酸性粒细胞响应于免疫和趋化因子而发生剧烈的形状变化(38)，其可在嗜酸性粒细胞形状变化(esc)测定中进行测量。在来自化合物1处理的患者的全血样品中确定化合物1对esc的抑制。将全血样品与30nmol/l的嗜酸性粒细胞趋化因子-1在37℃孵育7分钟。然后将样品在冰上固定20分钟，然后在室温下裂解红细胞15分钟。通过流式细胞术，使用前向散射(fsc)作为细胞大小的度量，而侧向散射(ssc)作为粒度的度量来确定esc。计算esc的抑制百分比并且绘图(图3)。化合物1在测定中以剂量依赖性方式抑制esc。ccr3内化ccr3配体诱导的内化是嗜酸性粒细胞对刺激信号的功能响应的关键步骤(39)。用来自用化合物1处理的患者的血液样品确定化合物1对ccr3内化的抑制作用。将全血样品与30nmol/l的嗜酸性粒细胞趋化因子-1在37℃孵育30分钟。将样品与别藻蓝蛋白(apc)缀合的抗ccr3抗体在室温下于黑暗中孵育30分钟，然后进行红细胞裂解和细胞固定。洗涤样品并通过流式细胞术分析fsc、ssc和apc荧光。计算ccr3内化的抑制百分比并且绘图(图4)。化合物1以剂量依赖性方式抑制ccr3内化。3.噁唑酮慢性皮肤炎症模型的皮肤和血液中时间依赖性嗜酸性粒细胞浸润在第0天通过局部施用10μl噁唑酮(在100％etoh中的5％wt/vol)将8周龄雄性无毛小鼠致敏。将噁唑酮施用到小鼠背部。从第7天开始，在研究剩余天中每隔一天在两胁腹用50μl噁唑酮(在100％etoh中的0.1重量/体积)局部处理经致敏小鼠。在5μm厚的石蜡包埋的皮肤切片中定量皮肤嗜酸性粒细胞，将其再水化并用h&e染色以评估皮肤形态，并用siriusred(sigmaaldrich365548)染色以进行嗜酸性粒细胞定量，然后在每个视野中手动计数，并随时间绘图(图5)。使用血液分析仪(advia120)从小鼠的全血样品中量化血液嗜酸性粒细胞，并随时间绘图(图6)。这些实验表明，在这种慢性皮肤炎症模型中，嗜酸性粒细胞水平以时间依赖性方式升高。可以在此慢性皮肤炎症模型中使用的其他致敏化合物或诱导剂包括：2,4,6-三硝基氯苯(tncb)、卵清蛋白、尘螨过敏原、葡萄球菌肠毒素b、咪喹莫特、tncb和二苯环丙烯酮。(参考文献21-27)。4.使用噁唑酮慢性皮肤炎症的模型进行的化合物1对干燥症的功效使用化合物1和已知的抗炎药地塞米松来测试噁唑酮慢性皮肤炎症模型。用10μl高剂量的局部噁唑酮(在100％etoh中的5％重量/体积)在其背部对小鼠致敏，并且随后每隔一天在两胁腹使用低剂量的局部噁唑酮(在100％etoh中的0.1％重量/体积)引起慢性炎症。从第0天开始通过管饲法(po)施用化合物1、地塞米松或媒介物处理(化合物1＝30mg/kgb.i.d.，地塞米松＝1.5mg/kgq.d.，媒介物＝已用1mnaoh将ph调节至6.5的40％hp-β-环糊精)。每天使用0-4评分阶梯对小鼠的皮肤干燥/剥落评分(其中0代表没有干燥/剥落，而4代表观察到的最高水平的干燥/剥落)。到第17天，化合物1和地塞米松均显示出减少皮肤干燥的功效，而到第19天，化合物1显示出比地塞米松更高的功效的趋势(图7)。5.使用噁唑酮慢性皮肤炎症模型进行的化合物1对血液嗜酸性粒细胞水平的功效使用化合物1和已知的抗炎药地塞米松来测试噁唑酮慢性皮肤炎症模型。用10μl高剂量的局部噁唑酮(在100％etoh中的5％重量/体积)在其背部对skh-1elite小鼠致敏，并且随后每隔一天在两胁腹使用低剂量的局部噁唑酮(在100％etoh中的0.1％重量/体积)引起慢性炎症。从第0天开始通过po施用化合物1、地塞米松或媒介物处理(化合物1＝30mg/kgb.i.d.，地塞米松＝1.5mg/kgq.d.，媒介物＝已用1mnaoh将ph调节至6.5的40％hp-β-环糊精)。在研究第29天在10mmedta中新鲜收集七十至一百(70-100)μl全血，并且在室温下在1x裂解/固定缓冲液中将红细胞裂解10分钟(558049，bdbiosciences)。将未裂解的细胞在pbs中洗涤两次，两次洗涤之间以300g离心10分钟。将细胞沉淀重悬于100μl染色缓冲液(554656，bdbiosciences)中，并与2μl的以下每种抗体孵育30分钟：抗siglecf-pe(12-1702,ebioscience)、抗ly-6g-apc(17-9668,ebioscience)、抗cd45-fitc(11-0451,ebioscience)和抗cd11b-superbright436(62-0112,ebioscience)。然后将细胞在染色缓冲液中洗涤，在cytofix(554655，bdbiosciences)中固定，并再次在染色缓冲液中洗涤，最终沉淀重悬在300ul染色缓冲液中。通过以下选通步骤在macsquant分析仪10(miltenyibiotec)上获取数据：1.在fsc对比于ssc点图上选通碎片2.在fsc对比于cd45-fitc点图上选择cd45+细胞3.在fsc对比于cd11b-superbright436点图中选择cd11b高细胞4.选择嗜酸性粒细胞作为siglecf-pe对比于ly-6g-apc点图上的apc-。在第29天将每个处理组(分别为n＝3、6、8、8、8、6)的血嗜酸性粒细胞水平定量为总测得白细胞(wbc)的百分比(图8)。所有数据为平均值±s.e.m.，并且使用单因素anova然后tukey多重比较测试评估统计学显著性，具有以下调整的p值阈值：<0.05(*),<0.01(**),<0.001(***)和<0.0001(****)。单独的化合物1使嗜酸性粒细胞水平恢复到与对照小鼠相似的水平，而地塞米松导致更严重的嗜酸性粒细胞水平降低，表明过度补偿作用与更严重的不良反应有关，后者是皮质类固醇疗法的标志。化合物1更精细的效果支持更具针对性的方法，从而减少了不良影响并提高了依从性。6.血液免疫细胞水平的定量使用化合物1和已知的抗炎药地塞米松来测试噁唑酮慢性皮肤炎症模型。用10μl高剂量的局部噁唑酮(在100％etoh中的5％重量/体积)在其背部对skh-1elite小鼠致敏，并且随后每隔一天在两胁腹使用低剂量的局部噁唑酮(在100％etoh中的0.1％重量/体积)引起慢性炎症。从第0天开始通过po施用化合物1、地塞米松或媒介物处理(化合物1＝30mg/kgb.i.d.，地塞米松＝1.5mg/kgq.d.，媒介物＝已用1mnaoh将ph调节至6.5的40％hp-β-环糊精)。在研究第29天在10mmedta中新鲜收集三百(300)μl全血，并且使用advia–120血液分析仪分析红细胞以进行淋巴细胞计数(图9a)和白细胞(wbc)计数(图9b)。对每个处理组(分别为n＝3、6、8、8、8、6)的淋巴细胞和白细胞(wbc)群进行定量。所有数据为平均值±s.e.m.，并且使用单因素anova然后tukey多重比较测试评估统计学显著性，具有以下调整的p值阈值：<0.05(*),<0.01(**),<0.001(***)和<0.0001(****)。结合图8，这表明化合物1在降低血细胞类型水平方面比地塞米松更具区分性。7.血浆细胞因子的定量用媒介物对照或化合物1对24月龄的小鼠进行po，bid处理。处理后2小时新鲜收集在10mmedta中的全血，并且在4℃以1,000g离心15分钟以收集血浆。随后将其等分并储存在-80℃。使用多重测定(evetechnologies,calgary,canada)对tnfα(图10a)、il-6(图10b)、il-1β(图10c)、il-5(图11a)和il-17(图11b)的血浆水平进行定量。用化合物1处理降低了所有五种细胞因子的血浆水平。这包括il-5和il-17的水平，其是用于治疗大疱性类天疱疮的现有抗体靶标(请参阅anti-il-5therapyinbullouspemphigoid.randomized,placebo-controlled,double-blindstudyevaluatingtheeffectofanti-il-5therapyinpatientswithbullouspemphigoid，可在https://clinicaltrials.gov/clinicaltrials.govidentifier:nct03099538获得；以及ixekizumabinthetreatmentofbullouspemphigoid，可在https://clinicaltrials.gov/clinicaltrials.govidentifier:nct03099538获得)。8.生物标志物的确定通过对血浆和皮肤中多种细胞因子/趋化因子及其他生物标志物进行定量而随时间评估，可以确定代表使用上述慢性皮肤炎症模型观察到的表型的生物标志物。一些感兴趣的生物标志物包括，例如edn(嗜酸性粒细胞衍生神经毒素)、rnase3、嗜酸性粒细胞趋化因子-1、肿瘤坏死因子(tnf)、干扰素γ、il-5和il-17。生物标志物的评估和鉴定采用elisa、simoa和相关技术，以及更广泛的蛋白质组学方法，例如质谱法和基于亲和力的蛋白质组学。鉴定出的生物标志物指示嗜酸性粒细胞对慢性皮肤炎症模型中观察到的症状的贡献(加重、减轻等)。因此，它们提供了用于临床开发的可转移工具。9.用化合物1治疗大疱性类天疱疮的方案本领域技术人员将认识到，本发明的实施方案可以包括化合物1单独或与当前批准的治疗例如口服或局部类固醇(例如泼尼松、糠酸莫米松软膏、丙酸氯倍他索软膏、二丙酸倍他米松软膏)结合使用的治疗方案。例如，一个实施方案可以包括将全身性糠酸莫米松软膏(每天5-10g或20-25g，取决于疾病的严重程度)与化合物1400mgpo，bid联合施用六周。在基线和随后几周监测患者的水疱液蛋白水平(mbp、ecp、il-5、il-6)。还在基线和随后几周监测血液嗜酸性粒细胞水平。此外，在基线和随后几周监测抗bp180igg和ige血清水平，以及mbp、ecp、il-4、il-5、il1-6、il-17a和ifn-g的cbc、血液化学和血浆蛋白水平。还在基线以及治疗过程中监测瘙痒症。本发明的另一个实施方案是施用化合物1的400mgpo，bid治疗，而无需目前批准的治疗例如类固醇干预。本发明的实施方案还可包括改变化合物1的剂量，例如100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg等。本发明的另一个实施方案可以包括随着时间逐渐减少同时进行的类固醇治疗。例如，向受试者在六周内施用400mgpo，bid的化合物1并同时进行类固醇治疗，诸如：糠酸莫米松软膏(每天5-10g或20–25g，取决于大疱性类天疱疮疾病的严重程度)；二丙酸倍他米松(每天5-10g或20–25g，取决于大疱性类天疱疮疾病的严重程度)；丙酸氯倍他索软膏(每天5g或10g，取决于大疱性类天疱疮疾病的严重程度)；或泼尼松(0.5mg/kg)。化合物1加类固醇治疗六周后，患者将继续接受相同的给药方案额外一个月。在所述月份之后，类固醇方案的剂量逐渐减少。例如，在额外月份之后的第一周，患者接受0.4mg/kg的泼尼松加400mg的化合物1po，bid。在额外月份之后的的第二周，患者接受0.3mg/kg的泼尼松加400mg的化合物1po，bid。在额外月份之后的第三周，患者接受0.2mg/kg的泼尼松加400mg的化合物1po，bid。在额外月份之后的第四周，患者接受0.2mg/kg泼尼松加400mg化合物1po，bid。在额外月份之后的第五周，患者停止泼尼松治疗，但继续施用400mg化合物1po，bid，此后持续多至12个月。尽管有所附条款，但本文阐述的公开内容也由以下条款定义：1.一种治疗被诊断患有皮肤病症的受试者的皮肤病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物以治疗所述受试者的所述皮肤病症：其中a是ch2、o或n-c1-6-烷基；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-c3-6-环烷基，其中任选地一个碳原子被氮原子替换，其中环任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、nhso2-苯基、nhconh-苯基、卤素、cn、so2-c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基；·c9或10双环，其中一个或两个碳原子被氮原子替换，并且环体系通过氮原子与式1的基本结构键合，并且其中环体系任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、no2、卤素、cn、nhso2-c1-6-烷基、甲氧基-苯基；·选自nhch(吡啶基)ch2coo-c1-6-烷基、nhch(ch2o-c1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被卤素或cn取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c1-6-卤代烷基、c1-6-亚烷基-oh、c2-6-亚烯基-oh、c2-6-亚炔基-oh、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、co-吡啶基、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-6-烷基、n(so2-c1-6-烷基)(ch2con(c1-4-烷基)2)o-c1-6-烷基、o-吡啶基、so2-c1-6-烷基、so2-c1-6-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-6-烷基、so2n(c1-6-烷基)2、卤素、cn、co-吗啉基、ch2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、nhc1-6-烷基和＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-6-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-6-烷基取代；r1.1.2是h、c1-6-烷基、so2c1-6-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个n或o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-4-亚烷基-oh、oh、＝o；或者r1.1是苯基，其中两个相邻的残基一起形成五元或六元碳环芳族或非芳族环，任选彼此独立地包含一个或两个n、s或so2以替换环的碳原子，其中所述环任选地被c1-4-烷基或＝o取代；r1.2选自·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c2-6-烯基、c2-6-炔基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-6-烷基、conr1.2.1r1.2.2、cor1.2.3、coo-c1-6-烷基、conh2、o-c1-6-烷基、卤素、cn、so2n(c1-6-烷基)2或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自c1-6-烷基的残基取代；·杂芳基，其任选地被彼此独立地包含两个n、o、s或so2以替换环的碳原子的五或六元碳环非芳族环取代；·芳香族或非芳香族c9或10双环，其中一个或两个碳原子被n、o或s替换，各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：n(c1-6-烷基)2、conh-c1-6-烷基、＝o；·杂环非芳族环，其任选地被吡啶基取代；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhco-c1-6-烷基取代，r1.2.1是h、c1-6-烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-苯基、c1-4-亚烷基-呋喃基、c3-6-环烷基、c1-4-亚烷基-o-c1-4-烷基、c1-6-卤代烷基或者五或六元碳环非芳族环，所述环任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子，任选地被4-环丙基甲基-哌嗪基取代；r1.2.2是h、c1-6-烷基；r1.2.3是五或六元碳环非芳族环，其任选地彼此独立地包含一个或两个n、o、s或so2以替换环的碳原子；r1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、苯基、杂芳基；r2选自由以下组成的组：c1-6-亚烷基-苯基、c1-6-亚烷基-萘基和c1-6-亚烷基-杂芳基；各自任选地被一个、两个或3个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；r3是h、c1-6-烷基；r4是h、c1-6-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。2.根据条款1所述的方法，其中所述皮肤病症表现出瘙痒、干燥症或大疱性类天疱疮(bp)的症状。3.根据条款1或2所述的方法，其中式1的化合物：a是ch2、o或n-c1-4-烷基；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-c3-6-环烷基，其中任选地一个碳原子被氮原子替换，其中环任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、nhso2-苯基、nhconh-苯基、卤素、cn、so2-c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基；·c9或10双环，其中一个或两个碳原子被氮原子替换，并且环体系通过氮原子与式1的基本结构键合，并且其中环体系任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、coo-c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、no2、卤素、cn、nhso2-c1-6-烷基、间甲氧基苯基；·选自nhch(吡啶基)ch2coo-c1-6-烷基、nhch(ch2o-c1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被cl取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、so2-c1-6-烷基、so2-c1-6-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-6-烷基、so2n(c1-6-烷基)2、卤素、cn、co-吗啉基、ch2-吡啶基或杂环，所述残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、nhc1-6-烷基、＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基、ch2con(c1-6-烷基)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-6-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-6-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-6-烷基取代；r1.1.2是h、c1-6-烷基、so2c1-6-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·杂芳基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-6-烷基、conr1.2.1r1.2.2、coo-c1-6-烷基、conh2、o-c1-6-烷基、卤素、cn、co-吡咯烷基、co-吗啉基或杂芳基，所述残基任选地被一个或两个选自c1-6-烷基的残基取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：n(c1-6-烷基)2、conh-c1-6-烷基、＝o；·哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhco-c1-6-烷基取代，r1.2.1是h、c1-6-烷基；r1.2.2是h、c1-6-烷基；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自卤素的残基取代；r3是h、c1-4-烷基；r4是h、c1-4-烷基；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。4.根据条款1或2所述的方法，其中式1的化合物是a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、nhso2-苯基、nhconh-苯基、卤素；·nh-吡咯烷基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：so2-c1-4-烷基、coo-c1-4-烷基；·哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nhso2-c1-4-烷基、间甲氧基苯基；·二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、coo-c1-4-烷基、c1-4-卤代烷基、o-c1-4-烷基、no2、卤素；·选自nhch(吡啶基)ch2coo-c1-4-烷基、nhch(ch2o-c1-4-烷基)-苯并咪唑基的基团，其任选地被cl取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c1-4-卤代烷基、ch2con(c1-4-烷基)2、ch2nhconh-c3-6-环烷基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coo-c1-4-烷基、o-c1-4-烷基、so2-c1-4-烷基、so2-c1-4-亚烷基-oh、so2-c3-6-环烷基、so2-哌啶基、so2nh-c1-4-烷基、so2n(c1-4-烷基)2、卤素、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、nhc1-4烷基、＝o；r1.1.1是h、c1-6-烷基、c3-6-环烷基、c1-4-卤代烷基、ch2con(c1-4-烷基)2、ch2co-氮杂环丁烷基、c1-4-亚烷基-c3-6-环烷基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、c1-4-亚烷基-oh或噻二唑基，其任选地被c1-4-烷基取代；r1.1.2是h、c1-4-烷基、so2c1-4-烷基；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c3-6-环烷基、ch2coo-c1-4-烷基、conr1.2.1r1.2.2、coo-c1-4-烷基、conh2、o-c1-4-烷基、卤素、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被一个或两个选自c1-4-烷基的残基取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：n(c1-4-烷基)2、conh-c1-4-烷基、＝o；·哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhco-c1-4-烷基取代，r1.2.1是h、c1-4-烷基；r1.2.2是h、c1-4-烷基；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c3-6-环烷基、o-c1-4-烷基、o-c1-4-卤代烷基；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：c1-4-烷基、c1-4-卤代烷基、o-c1-4-卤代烷基、卤素；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自卤素的残基取代；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。5.根据条款1或2所述的方法，其中式1是a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1、nmer1.1；·nhr1.2、nmer1.2；·nhch2-r1.3；·nh-哌啶基，其任选地被吡啶基取代；·nh-环己基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：t-bu、nhso2-苯基、nhconh-苯基、f；·nh-吡咯烷基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：so2me，coo-t-bu；·哌啶基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nhso2-n-bu、间甲氧基苯基；·二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、coome、cf3、ome、no2、f、br；·选自nhch(吡啶基)ch2coome、nhch(ch2ome)-苯并咪唑基的基团，其任选地被cl取代；·或1-氨基环戊基，其任选地被甲基-噁二唑基取代；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、t-bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、t-bu、i-pr、环丙基、ch2-i-pr、ch2-t-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、环丙基、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhcome取代，r1.2.1是h、me；r1.2.2是h、me；r1.3选自苯基、吡唑基、异噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、环戊基、ome、ochf2；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；或ch2-苯硫基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：cl、br；r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。6.根据条款1或2所述的方法，其中式1是a是ch2、o或nme；r1选自·nhr1.1；·nhr1.2；r1.1是苯基，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、bu、cf3、ch2conme2、ch2nhconh-环己基、cn、conr1.1.1r1.1.2、coome、cooet、ome、so2me、so2ch2ch2oh、so2et、so2-环丙基、so2-哌啶基、so2nhet、so2nmeet、f、cl、co-吗啉基、ch2-吡啶基或咪唑烷基、哌啶基、噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，每个残基任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、nhme、＝o；r1.1.1是h、me、et、t-bu、i-pr、环丙基、ch2-i-pr、ch2-t-bu、ch(ch3)ch2ch3、ch2chf2、ch2conme2、ch2co-氮杂环丁烷基、ch2-环丙基、ch2-环丁基、ch2-吡喃基、ch2-四氢呋喃基、ch2-呋喃基、ch2ch2oh或噻二唑基，其任选地被me取代；r1.1.2是h、me、et、so2me、so2et；或者r1.1.1和r1.1.2一起形成四元、五元或六元碳环，其任选地包含一个o以替换环的碳原子，任选地被一个或两个选自ch2oh的残基取代；r1.2选自·吡啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其任选被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：me、et、pr、bu、环丙基、ch2cooet、conr1.2.1r1.2.2、coome、cooet、conh2、ome、cl、br、co-吡咯烷基、co-吗啉基或吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基，每个残基任选地被me取代；·苯并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、茚满基、四氢喹啉基，其各自任选地被一个或两个选自由以下组成的组的残基取代：nme2、conhme、＝o；·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，其任选地被nhcome取代，r1.2.1是h、me；r1.2.2是h、me；r2选自ch2-苯基或ch2-萘基，两者任选地被1或2个选自由以下组成的组的残基取代：ch3、cf3、ocf3、f、cl、br、et；r3是h；r4是h。7.根据条款1或2所述的方法，其中式1是a是ch2、o或nme；r1选自r2选自r3是h；r4是h；或者r3和r4一起形成ch2-ch2基团。8.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是9.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是10.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是11.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是12.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是13.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是14.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是15.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是16.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是17.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是18.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是19.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是20.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是21.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是22.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是23.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是24.根据条款1或2所述的方法，其中施用的式1的化合物是25.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的共晶体：其中r1是c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；m是1、2或3；r2a和r2b各自独立地选自h、c1-6-烷基、c1-6烯基、c1-6-炔基、c3-6-环烷基、coo-c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、conr2b.1r2b.2、卤素；r2b.1是h、c1-6-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基；r2b.2是h、c1-6-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换r3是h、c1-6-烷基；x是阴离子，其选自由以下组成的组：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根；j是0、0.5、1、1.5或2；所述共晶体具有选自由以下组成的组的共晶体形成剂：乳清酸、马尿酸、l-焦谷氨酸、d-焦谷氨酸、烟酸、l-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、粘液酸(半乳糖二酸)、双羟萘酸(扑酸)、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟酰胺、异烟酰胺、琥珀酰胺、尿嘧啶、l-赖氨酸、l-脯氨酸、d-缬氨酸、l-精氨酸、甘氨酸。26.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的共晶体：r2a是h、c1-6-烷基、c1-6烯基、c1-6-炔基、c3-6-环烷基、o-c1-6-烷基、conr2a.1r2a.2；r2a.1是h、c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基；r2a.2是h、c1-6-烷基；r2b是h、c1-6-烷基、c1-6-烯基、c1-6-炔基、c3-6-环烷基、coo-c1-6-烷基、o-c1-6-烷基、conr2b.1r2b.2、卤素；r2b.1是h、c1-6-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基；r2b.2是h、c1-6-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换。27.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的共晶体：r1是c1-6-烷基、c1-6-卤代烷基、o-c1-6-卤代烷基、卤素；m是1或2；r2a是h、c1-4-烷基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基；或者r2b.1和r2b.2一起为与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换r3是h、c1-6-烷基；x是选自氯离子或二苯甲酰酒石酸根的阴离子j是1或2。28.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的共晶体：r2a是h、c1-4-烷基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-烷基；r2b.2是c1-4-烷基。29.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的共晶体：r2a是h、c1-4-烷基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c0-4-烷基-c3-6-环烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基。30.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的共晶体：r2a是h、c1-4-烷基；r2b是h、conr2b.1r2b.2；r2b.1是c1-4-卤代烷基；r2b.2是h、c1-4-烷基。31.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是根据条款25所述的式的共晶体，其中r2b.1和r2b.2一起是与氮原子形成杂环的c3-6-亚烷基，其中任选地一个碳原子或环被氧原子替换。32.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是具有下式的共晶体：其中j是0，并且所述共晶体形成剂选自由以下组成的组：l-(+)-抗坏血酸、粘液酸、双羟萘酸、烟酸、琥珀酰胺、烟酰胺、异烟酰胺、l-赖氨酸和l-脯氨酸。33.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的结晶盐，34.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是下式的结晶盐：35.根据条款33所述的方法，其中所述结晶盐的特征在于当使用cukα辐射测量时，四个最高的x射线粉末衍射峰出现在3.72、13.60、16.89和19.34度2θ(±0.05度2θ)处。36.根据条款34所述的方法，其中所述结晶盐的特征在于当使用cukα辐射测量时，四个最高的x射线粉末衍射峰出现在16.02、16.86、19,45和19.71度2θ(±0.05度2θ)处。37.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物包含至少一种根据条款25的式的化合物的共晶体和药学上可接受的载体。38.根据条款1或2所述的方法，其中式1的化合物以单独的旋光异构体、单独对映体的混合物或外消旋物的形式或者对映体纯的化合物的形式施用。39.根据条款1或2所述的方法，其中所述化合物是药物组合物，其包含下式的一种或多种化合物作为活性成分，以及第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂：其中r1是h、c1-6-烷基、c0-4-烷基-c3-6-环烷基、c1-6-卤代烷基；r2是h、c1-6-烷基；x是选自氯离子或1/2二苯甲酰酒石酸根的阴离子j是1或2。40.根据项目39所述的方法，其中r1是h、甲基；r2是h、甲基；x是选自氯离子或1/2二苯甲酰酒石酸根的阴离子；j是1或2。41.根据条款39所述的方法，其中x是氯离子且j是2。42.根据条款39、40或41所述的方法，其中所述药物组合物还包含另外的崩解剂。43.根据条款39、40或41所述的方法，其中所述药物组合物还包含另外的助流剂。44.根据条款39、40或41所述的方法，其中所述药物组合物的稀释剂还包含纤维素粉、无水磷酸氢钙、脱水磷酸氢钙、赤藓糖醇、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、预胶化淀粉或木糖醇。45.根据条款39、40或41所述的方法，其中所述药物组合物的润滑剂是滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。46.根据条款39、40或41所述的方法，其中所述药物组合物的粘合剂是共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)或聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。47.根据条款39、40、41、42、43、44、45或46所述的方法，其中根据项目的所述药物组合物的崩解剂是玉米淀粉。48.根据条款39、40、41、42、43、44、45、46或47所述的方法，其中所述药物组合物的任选助流剂是胶体二氧化硅。49.根据条款39所述的方法，其中所述药物组合物还包含50.根据条款39所述的方法，其中所述药物组合物还包含51.根据条款42所述的方法，其中所述药物组合物的另外的崩解剂是交聚维酮。52.根据条款39所述的方法，其中所述药物组合物呈胶囊、片剂或膜包衣片剂的剂型。53.根据条款52所述的方法，其中所述药物组合物还包含2-4％的膜包衣。54.根据条款53所述的方法，其中所述膜包衣包含成膜剂、增塑剂、助流剂和任选地一种或多种颜料。55.根据条款54所述的方法，其中所述膜包衣包含聚乙烯醇(pva)或羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙二醇(peg)、滑石、二氧化钛和氧化铁。前面仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种布置，其尽管在本文中未明确描述或示出，但是体现了本发明的原理并且被包括在本发明的精神和范围内。此外，本文列举的所有示例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人对本领域进一步贡献的构思，并且应解释为不限于这样的具体列举的示例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施方案及其具体实例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能上的等同物。另外，意图是这样的，此类等同物包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即，开发的执行相同功能的任何元件，而与结构无关。因此，本发明的范围不旨在限于本文示出和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。当前第1页12