本公开涉及缓释型曲普坦(triptan)组合物，其通过使用主动载药(remoteloading)程序将曲普坦类药物(triptans)包封至脂质体中来制备，并用于治疗。相关领域描述已开发并批准曲普坦类药物用于治疗偏头痛。舒马普坦为曲普坦衍生物的一个实例，具体而言，其为5-羟色胺1b/1d(5-ht1b/1d)受体激动剂，其用作偏头痛及丛集性头痛治疗的首选药物。已有数种示范的治疗方法将舒马普坦向人给药，包括皮下注射、口服片剂、鼻内喷雾剂、散剂吸入及经皮贴片。在这些剂型中，通过皮下注射剂量为6mg的舒马普坦的吸收程度为96％至97％，这显著高于其它途径，例如，舒马普坦的口服生物利用度为14％。由于快速达到最大血浆浓度(约10分钟)，与其它途径相比，通过皮下注射给药表现出最快的起效。然而，无论给药途径为何，舒马普坦在人体内的半衰期(t1/2)仅为约2小时，例如皮下注射6mg的半衰期为2小时，100mg口服片剂的半衰期为2小时，而鼻内给药20mg的半衰期为1.8小时(drugs，2000dec；60(6)：1259-87)。这可能是主要关注的问题，因为当患者用舒马普坦治疗时，在初期症状缓解的24小时或48小时内偏头痛复发率为约40％(expertopinpharmacother.2012；13(16)：2369-80)。脂质体作为药物传递系统是成功的技术，且已被广泛用于开发各种药物的缓释型制剂。用脂质体装载药物可被动地(在脂质体形成过程中将药物包封)或主动地(remotely/actively)(在脂质体形成过程中产生跨膜的ph或离子梯度，然后通过由脂质体形成后的梯度产生的驱动力装载药物)实现(美国专利第5,192,549号及第5,939,096号)。然而，无法预期脂质体是否能增加药物携带能力或改善相同给药途径的药物代谢动力学。发明概述本公开提供缓释型曲普坦组合物，其通过皮下或肌内给药用于治疗偏头痛及丛集性头痛，所述组合物包含：脂质体曲普坦，其平均粒径不小于100nm，且包含：一种或多种曲普坦类药物，所述曲普坦类药物通过捕获剂包载于脂质体中，并且所述脂质体包含一种或多种磷脂，且其中所述一种或多种曲普坦类药物与所述一种或多种磷脂的摩尔比率不小于0.1。另一方面，本公开提供治疗偏头痛及丛集性头痛的方法，其包括：向需要其的个体通过皮下或肌内注射给药有效量的缓释型曲普坦组合物，其中所述缓释型曲普坦组合物包含本公开的脂质体曲普坦，其中通过与单纯(unformulated)曲普坦相比，通过相同注射途径(皮下途径或肌内途径)给药缓释型曲普坦组合物后曲普坦的延长的t1/2在体内表明所述缓释型曲普坦组合物的缓释特性。另一方面，本公开提供制备缓释型舒马普坦组合物的方法，所述组合物可用作通过单次给药在原位携带足够量药物的储库，然后药物由脂质体缓慢释放至体循环中，使血药浓度连续维持在治疗范围。该储库制剂通过提高作用时间和降低给药频率，提供了超过常规产品的优势。脂质体舒马普坦通过主动载药法制备，其药物与磷脂(d/pl)的摩尔比率为至少0.1摩尔/摩尔，且其平均粒径大于100nm。根据本公开，与相同种类的临床可用药物相比，通过皮下注射途径使用的缓释型舒马普坦组合物表现出改善的药物代谢动力学特性，包括在相似或较低的剂量标准化最大血浆浓度(cmax)暴露下，显著延长的半衰期。本公开的其他目的、优点和新特征会由以下的详细描述结合附图变得更明显。附图简要说明图1为显示在皮下注射脂质体舒马普坦(实心圆圈)及单纯舒马普坦(空心圆圈)后大鼠中舒马普坦的血浆浓度的图示。优选实施方案的详细描述如上文以及在整个公开内容中所使用的下列术语，除非另外有所指明，应被理解为具有下列意义。除非上下文另外清楚地指明，如本文中所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”以及“所述/该(the)”包含复数的引述意思。如本文中所使用的数字可理解为被“约”修饰，其意指所指明范围或值的±10％内。术语“治疗”包括与未治疗的对照组相比，以统计上显著的方式减少或改善曲普坦应答状态的一种或多种症状。它还可以包括防止所述曲普坦应答状态的发生或复发。术语“曲普坦应答状态”包括偏头痛、(有先兆或无先兆的)家族性偏瘫型偏头痛、慢性阵发型头痛、丛集性头痛、周期性偏头痛(migraineheadache)、基底性偏头痛及伴随自主神经症状(如周期性呕吐综合征)的非典型头痛。术语“有效量”包括有效治疗特定曲普坦应答状态的曲普坦的量。术语“个体”包括可产生曲普坦应答状态的活生物体(如哺乳动物)。个体的实例包括人类、狗、猫、马、牛、山羊、大鼠及小鼠。在一个实施方案中，所述个体为人类。在另一实施方案中，所述术语包括罹患曲普坦应答状态的个体。术语“药物与脂质的比率”或“药物与磷脂的比率”可互换使用，其是指脂质体曲普坦中曲普坦与一种或多种磷脂的摩尔比率。脂质体已提及两种曲普坦类药物以脂质体制剂的形式配制，包括舒马普坦(drugdevindpharm.2010；36(6)：666-75和jliposomeres.2011；21(1)：55-9)及利扎曲普坦(drugdevindpharm.2008；34(10)：1100-10)。已说明这两种使用被动载药(passiveloading)方法得到的含脂质体的药物制剂的目标是改善皮肤渗透，因为这两种制剂均被研发为通过经皮途径给药。此外，关于这些制剂的体内特性迄今尚未有报导。在本公开中，开发通过皮下或肌内途径给药的缓释型组合物(如脂质体)的目的是改善曲普坦类药物的药物代谢动力学特性。该改善会延长单次给药后药物在治疗窗内的持续时间，而且还会降低偏头痛或丛集性头痛的复发率。因此，缓释型曲普坦组合物在本领域中是迫切需要的。如本文中所使用的术语“脂质体”(liposome或liposomal)及其相关术语的特征通常在于通过一个或多个双层膜形成囊泡而具有隔绝于外部介质的水性内部空间。脂质体的双层膜通常由脂质(即包含空间上分开的疏水区及亲水区的合成或天然来源的两亲性分子)形成。优选地，在本公开的实践中，脂质体包括小单层脂质体(suv)、大单层脂质体(luv)及多层脂质体(mlv)(即单层脂质体及具有多于一片脂双层的多层脂质体)。一般而言，脂质体包含脂质混合物，通常包括双脂肪链脂质，如磷脂、二甘油酯、二脂肪糖脂；鞘脂，如鞘磷脂及鞘糖脂；固醇，如胆固醇及其衍生物；以及前述的组合。本公开的磷脂包括但不限于1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dlpc)、1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dmpc)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(pspc)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(popc)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-(1′-rac-甘油)(钠盐)(dmpg)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1′-rac-甘油)(钠盐)(dppg)、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-(1′-rac-甘油)(钠盐)(pspg)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-(1′-rac-甘油)(钠盐)(dspg)、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-(1′-rac-甘油)(dopg)、1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(钠盐)(dmps)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(钠盐)(dpps)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(钠盐)(dsps)、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(dops)、1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(dmpa)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(dppa)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(dspa)、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(dopa)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dppe)、n-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(peg-dppe)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(pope)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dspe)、n-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(peg-dspe)、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1′-肌醇)(铵盐)(dppi)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸肌醇(铵盐)(dspi)、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-(1′-肌醇)(铵盐)(dopi)、心磷脂、l-α-磷脂酰胆碱(epc)及l-α-磷脂酰乙醇胺(epe)。本公开所使用的示例性磷脂组合物包含不多于50摩尔百分比的固醇，优选为胆固醇。主动载药如本文所使用的术语“主动载药”是一种载药方法，其涉及通过浓度梯度将药物从外部介质跨越脂质体双层结构转移入内部介质的操作。为了建立浓度梯度、ph或离子梯度，形成含有一种或多于一种捕获剂作为内部介质的脂质体，随后将脂质体的外侧介质用外部介质置换，这可以通过数种技术实现，如柱分离、透析或离心。根据本公开的内容，利用捕获剂形成的脂质体可利用任何现在已知或后续开发的用于制备脂质体的技术来制备。例如，可通过选择的脂质组合物的水合脂质膜、喷雾干燥粉末或冻干饼(cake)与捕获剂直接形成mlv脂质体；可由mlv脂质体通过超声处理、匀化、微流化或挤出按大小分为suv脂质体及luv脂质体。缓释型曲普坦组合物及脂质体曲普坦本公开的缓释型曲普坦组合物包含脂质体曲普坦。所述脂质体曲普坦包含一种或多种曲普坦类药物，所述曲普坦类药物通过捕获剂包载于脂质体中。所述脂质体包含平均粒径不小于100nm的多个囊泡。所述囊泡由一种或多种磷脂形成。所述一种或多种曲普坦类药物与一种或多种磷脂的摩尔比率不小于0.1。术语“脂质体曲普坦”指包封于脂质体中的曲普坦，其可使曲普坦在体内循环中的浓度维持高于治疗水平持续延长的时间。所述缓释型曲普坦组合物中的脂质体曲普坦是由主动载药法制备的，这意味着所述脂质体包含至少一种捕获剂以将曲普坦包载于脂质体内部。本公开的示例性曲普坦为舒马普坦。其他可使用的曲普坦类药物包括但不限于那拉曲坦、依立曲坦、夫罗曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦及阿莫曲坦。示例性捕获剂包括但不限于硫酸铵、磷酸铵、钼酸铵、蔗糖八硫酸酯铵盐、蔗糖八硫酸酯三乙基铵盐及硫酸葡聚糖。示例性缓释型曲普坦组合物包含通过捕获剂包载于脂质体中的曲普坦，以形成脂质体曲普坦。该脂质体曲普坦包含一种或多种磷脂，其中所述脂质体曲普坦的平均粒径为不小于100nm、100nm至20μm、100nm至10μm、100nm至1000nm、100nm至500nm、100nm至400nm、100nm至300nm、100nm至250nm或100nm至200nm；并且所述一种或多种曲普坦类药物与所述一种或多种磷脂的摩尔比率不小于0.1，或者为0.1至100、0.1至50、0.1至40、0.1至30或0.1至20。此外，所述脂质体曲普坦的zeta电位范围为-40mv至20mv，或者范围为-50mv至5mv、-45mv至10mv、-42mv至15mv、-40mv至30mv、-35mv至20mv、-30mv至10mv、-20mv至10mv、-40mv至10mv、-40mv至0mv、-30mv至0mv、-20mv至0mv或-10mv至0mv。作为储库制剂，缓释型曲普坦组合物在皮下或肌内注射后的药物代谢动力学研究显示曲普坦在体内显著延长的释放特性。在一实施方案中，由于延长的半衰期及降低的cmax水平，本公开的方法或组合物优于已批准的舒马普坦制剂(包括用于皮下、口服、鼻腔内和经皮给药的那些)。例如，批准舒马普坦鼻喷剂(imitrexnasalspray)在人类个体一次剂量为5mg、10mg或20mg舒马普坦，并可在2小时后重复一次。所述舒马普坦鼻喷剂的每日最大剂量不超过40mg。ayres等人(xenobiotica.1996；26(12)：1273-82)及舒马普坦鼻喷剂nda提交文件包((sumatriptan)nasalspraynewdrugapplication(nda)submittedpackage，glaxosmithkline，申请号：020626)已报道，雌性大鼠在静脉内给药及鼻腔内给药舒马普坦后，t1/2分别为1.1小时及3.6小时；雌性大鼠在静脉内给药及鼻腔内给药舒马普坦后，cmax/剂量(使用琥珀酸舒马普坦剂量标准化)分别为508.6ng/ml及25ng/ml。本公开的方法或组合物至少部分可通过使用药物代谢动力学参数描述。报导的参数包括t1/2、cmax、自时间0至最后的时间点的血浆浓度时间曲线下面积(auc0-t)，及自时间0至外推至无限时间的血浆浓度时间曲线下面积(auc0-inf)。如本文中所使用，这样的参数根据本公开实施例3测定。在本公开的另外的实施方案中，由脂质体舒马普坦组获得的cmax/剂量与由单纯舒马普坦组通过相同注射途径获得的相比减少48倍。此脂质体舒马普坦的药物代谢动力学特性描述了短时间内较低的药物暴露，这具有降低药物相关不良事件的潜力。然而，与已批准于通过相同途径(皮下)临床使用的舒马普坦注射剂(imitrexinjectable)相比，本公开提供至少2倍的舒马普坦剂量增加、至少3倍的舒马普坦剂量增加、至少4倍的舒马普坦剂量增加、至少5倍的舒马普坦剂量增加、至少10倍的舒马普坦剂量增加或至少15倍的舒马普坦剂量增加。根据本公开，术语“单纯活性剂”是指包含一种或多种活性剂及一种或多种惰性赋形剂的组合物。所述活性剂例如为曲普坦类药物。所述惰性赋形剂为不同于活性剂，且已适当地评估其安全性的物质。此外，所述惰性赋形剂可使所述活性剂能够以水溶液的形式向患者施用，并在本身无活性、不与活性剂相互作用或影响组合物的整体药物代谢动力学的情况下辅助作用方式及位置。示例性惰性赋形剂包括但不限于注射用水、盐水溶液、蔗糖溶液或多种缓冲溶液，如磷酸盐缓冲溶液、hepes缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液及组氨酸缓冲溶液。在一些实施方案中，由脂质体舒马普坦组获得的t1/2(18.7小时)比由单纯舒马普坦组通过相同给药途径获得的(1.1小时)延长了17倍。由于在舒马普坦的吸收、分布、代谢及排泄方面的种间差异，可预期在人类个体皮下注射脂质体舒马普坦后，舒马普坦的半衰期长于18.7小时。在一些方面中，本公开的偏头痛(包括阵发性偏头痛、慢性偏头痛及月经性偏头痛)是多次发作性疾病。例如，阵发性偏头痛的头痛发作平均每月发生少于15天，并且慢性偏头痛具有每月15天或以上的频率。此外，偏头痛发作还与月经相关，其最可能在月经时或者月经前2天至经期出血的头3天之间。除头痛外，偏头痛经常伴随数种其它症状，包括恶心、呕吐以及对光及声音极度敏感。由于在通过皮下给药脂质体舒马普坦后，舒马普坦的血浆浓度维持在治疗浓度下，因此脂质体舒马普坦不仅可以提供对于偏头痛的急性发作的缓解，还可提供预防后续偏头痛的新方法。基于延长的半衰期，给药后药物作用的持续时间，本公开的脂质体舒马普坦的单次注射可提供对于偏头痛或丛集性头痛的治疗持续至少8小时、至少12小时、至少18小时、至少1天、至少2天或至少3天。本公开将参照以下具体且非限制性实施例进行进一步描述。实施例以下实施例描述本公开某些实施方案的制备及性质。实施例1：脂质体舒马普坦的制备通过脂质膜水合-挤出法制备脂质体，所述方法使用反复冻融以使脂质膜水合。将包含hspc、胆固醇及dspe-peg2000(摩尔比率3∶2∶0.045)的脂质在氯仿中溶解。通过在旋转蒸发器中于真空下移除有机溶剂形成脂质薄膜。为了进行舒马普坦载药，将干燥脂质在9.4％蔗糖溶液中的相应捕获剂(如150mm硫酸铵)中，于60℃下水合30分钟。以形成mlv。在液氮及60℃的水之间6次冻融循环后，接着将mlv通过孔径为0.2μm的聚碳酸酯滤膜挤出10次。通过相对于9.4％蔗糖溶液的透析移除未包封的捕获剂，以形成空的脂质体。使用标准磷酸盐测定法测量磷脂浓度。设定名义上的药物与磷脂比率为200g/mol用于进行初始载药。在将琥珀酸舒马普坦(tokyochemicalindustry)溶液与空的脂质体混合后，将混合物于60℃下孵育30分钟。载药后，通过sephadextmg-50精细凝胶(gehealthcare)或透析袋(spectrumlabs)(相对于9.4％的蔗糖溶液)分离未包封的舒马普坦，以获得纯化的脂质体舒马普坦。纳入四种琥珀酸舒马普坦的标准溶液(100、50、25、12.5μg/ml)以构建标准曲线。使用紫外线/可见光(uv/vis)分光光度计测量纯化的脂质体舒马普坦的药物浓度。使用标准磷酸盐测定法对磷脂定量。该纯化的脂质体舒马普坦的结果总结如表1的制剂a所示。实施例2：捕获剂的比较根据实施例1的制备方法，所有的脂质体舒马普坦制剂均以hspc∶胆固醇∶dspe-peg2000＝3∶2∶0.045的摩尔比率，连同一种或多种捕获剂(分别为(1)150mm硫酸铵、(2)300mm硫酸铵、(3)300mm硫酸铵及0.3mm硫酸葡聚糖的混合物，及(4)75mm蔗糖八硫酸酯三乙基铵盐)制备。为了制备不同粒径的脂质体，将mlv仅进行冻融循环或进行冻融循环连同通过0.4μm/0.2μm滤膜的挤压处理。使用zetasizernano-zs90(malvern)测量z-ave(平均粒径)及zeta电位。用不同捕获剂进行的舒马普坦主动载药的结果总结如表1所示。表1主动载药后不同制剂的药物与磷脂之比(d/pl)一个样品用于测量；nd＝未测定实施例3：脂质体舒马普坦的药物代谢动力学研究使用颈静脉插管(jvc)的雌sprague-dawley大鼠(7-9周龄)进行药物代谢动力学(pk)研究。将大鼠圈养于居留室(实行12小时光照/12小时黑暗的昼夜节律循环并可自由(随意)获取水及食物)。向四只大鼠(n＝4)通过皮下途径给药剂量为10mg/kg酒石酸舒马普坦的脂质体舒马普坦(制剂a)。于注射后2、4、8、24、48及72小时采集血液样品。通过离心获得血浆样品，然后向血浆样品中加入二甲基亚砜至最终浓度为5％(v/v)，以将样品贮藏于-80℃直至分析。将100μl的各样品通过stratac18-e管分离舒马普坦，以获得舒马普坦流分，并使用lc-ms/ms测定舒马普坦浓度。通过将酒石酸舒马普坦以2mg/ml溶于超纯水中制备单纯舒马普坦注射剂。将向大鼠(n＝3)以3mg/kg酒石酸舒马普坦的剂量通过皮下注射给药单纯舒马普坦的体内pk特性与向大鼠以10mg/kg舒马普坦(来自脂质体舒马普坦制剂)给药的pk特性进行比较。于注射后15分钟、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时及8小时采集血液样品。通过离心获得血浆样品，并在-80℃下冷冻保存直至分析。图1描绘注射后72小时内，平均舒马普坦浓度相对于时间的曲线图。表2提供使用pksolver程序内的非房室模型获得的pk参数的总结。表2单次皮下给药脂质体舒马普坦及单纯舒马普坦后的大鼠pk参数单纯舒马普坦组的t1/2为1.1小时，而脂质体舒马普坦组的为18.7小时，与单纯舒马普坦相比，脂质体舒马普坦的t1/2显著延长(增长17倍)。单纯舒马普坦组及脂质体舒马普坦组的cmax值分别为414ng/ml及28.5ng/ml。在剂量标准化之后，脂质体舒马普坦组的cmax仅为单纯舒马普坦组的cmax的2.1％。3mg/kg单纯舒马普坦及10mg/kg脂质体舒马普坦的auc0-t值分别为680.6h×ng/ml和1253h×ng/ml。考虑到通过剂量标准化后的auc0-t，在注射后72小时后，与单纯舒马普坦组相比，大约55％的舒马普坦从脂质体舒马普坦释出并进入体循环。本申请要求于2017年12月21日提交的美国临时申请第62/608,898号的优先权，在此将该申请以其整体通过援引加入。当前第1页12当前第1页12