本发明涉及胺类化合物的医药用途，具体涉及胺类化合物用于制备预防和/或治疗疼痛的药物的用途。
背景技术：
疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性反应，也是临床许多疾病的常见症状。
根据持续时间的不同，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛多是由组织创伤引起的伤害性疼痛，而慢性疼痛是以神经病理性疼痛为主的疾病。疼痛在临床发病率高，给患者带来极大痛苦；此外，疼痛与抑郁症等精神疾病有很高的共患病比例，而多数抑郁症患者也伴发慢性疼痛。
传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类镇痛药镇痛作用强，但长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应，目前用于急性锐痛和癌性剧痛等。非甾体抗炎药仅发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的慢性钝痛，但对直接刺激感觉末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和心脏毒性等不良反应。因此本领域仍需要开发新型的镇痛药物。
技术实现要素：
本发明的发明人通过大量实验，出人意料地发现式ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐具有镇痛活性，由此完成了本发明。
本发明第一方面提供了式ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗疼痛的药物的用途；
其中，
x代表s或o；
r1和r2各自独立的代表h或c1-4烷基；
n为1或2。
根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中：
x代表s；
r1和r2各自独立的代表h、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
n为1或2。
根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：
上述化合物分别根据专利申请cn101613347a实施例2、1、9和8的方法合成得到。
本申请中化合物“071031b”即为上述化合物1。
根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述的盐由式ⅰ所示化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，或由式ⅰ所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸形成。
根据本发明第一方面任一项所述的用途，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、肌纤维痛、头痛(例如偏头痛、肌紧张性头痛)、各种神经痛和癌性疼痛。
根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。
根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。
根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。
本发明第二方面提供一种预防和/或治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐的步骤；
其中，
x代表s或o；
r1和r2各自独立的代表h或c1-4烷基；
n为1或2。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中：
x代表s；
r1和r2各自独立的代表h、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
n为1或2。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式ⅰ所示的胺类化合物选自以下化合物：
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述的盐由式ⅰ所示化合物与无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成，或由式ⅰ所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸形成。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、肌纤维痛、头痛(例如偏头痛、肌紧张性头痛)、各种神经痛和癌性疼痛。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。
发明的有益效果
本发明通过小鼠醋酸扭体法和热板法评价了本发明式ⅰ所示化合物的镇痛作用，表明本发明式ⅰ所示的化合物具有较强的镇痛效果，为预防和/或治疗疼痛提供了一类新的有效药物。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本文所用术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经疼痛的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述疼痛产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。
类似地，本文所用术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患疼痛或者对本发明所述疼痛具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，以期对所述疼痛产生防止、预防、阻止、隔断等作用。
本文所用术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。
本文所用术语“药用辅料”是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入除主药以外的一切药用物料。具体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的辅料包括药学领域常规的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
本文所用术语“疼痛”根据痛觉冲动的发生部位，可以分为躯体痛、内脏痛和神经性痛三种。躯体痛是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致(例如小鼠热板模型)，即表面躯体疼痛(或皮肤疼痛)和深层躯体疼痛(如肌纤维痛、腰腿痛、颈椎病、腰椎间盘突出症、膝关节炎、足跟痛、颞下颌关节功能紊乱综合征、退行性骨关节炎、棘上棘间韧带炎、腰背肌筋膜炎、梨状肌综合征、腱鞘炎、肩周炎、网球肘等)，又可分为急性痛(亦称锐痛)和慢性痛(又称钝痛)两种。前者为尖锐而定位清楚的刺痛，伤害性刺激达到阈值后立即发生，刺激撤除后很快消失；后者为强烈而定位模糊的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间较长。内脏痛是由于内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致(例如小鼠醋酸扭体模型)。神经性痛是由于神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致，包括三叉神经痛、肋间神经痛、坐骨神经痛、急性带状疱疹、带状疱疹后神经痛等。根据疼痛的原因，可分为炎性疼痛和癌性疼痛。还包括头痛(例如偏头痛，颈源性头痛、肌紧张性头痛、外伤后头痛)等。本文所述疼痛包含上述各种类型的疼痛。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1.小鼠醋酸扭体法评价071031b的镇痛作用
1.实验动物：
km小鼠，雄性，spf级，22-25g，
购自军事医学科学院实验动物中心，饲养于军事医学科学院实验动物中心。
2.受试样品：
071031b，其结构式为
度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。
3.实验方法：
小鼠口服受试药物071031b或阳性药度洛西汀30分钟后，每只小鼠腹腔注射2％醋酸水溶液0.1ml/10g，观察记录5-20分钟内每只小鼠的扭体次数，即小鼠腹部内凹身体扭动或拉长，计为扭体反应1次。给药组与对照组比，若扭体反应次数减少则说明有一定镇痛效应。
4.实验结果：
实验结果表明，对照组小鼠扭体反应极显著，平均扭体反应33次，071031b可显著降低扭体反应次数，且有量效关系，2.5mg/kg剂量的作用强度与度洛西汀30mg/kg相当，结果见表1。
表1071031b对小鼠醋酸扭体反应的影响(n＝10)
结果以
实施例2.小鼠热板法评价071031b的镇痛作用
1.实验动物：
km小鼠，雌性，spf级，22-25g，
购自军事医学科学院实验动物中心，饲养于军事医学科学院实验动物中心。
2.受试样品：
071031b，其结构式为
度洛西汀盐酸盐(浙江海翔药业股份有限公司)。
3.实验仪器：
ds-37型热板测痛仪(德国hugosachs公司)。
4.实验方法：
将小鼠置于55℃的热板上，记录其足底接触热板到出现舔后足的时间，即热板反应潜伏期作为痛阈指标。首先测定各组小鼠的基础痛阈，正常值应当在5-30s，痛阈小于5s或大于30s者剔除。符合标准的小鼠，随机分为对照组(蒸馏水)、度洛西汀30mg/kg组、071031b20mg/kg组组。小鼠腹腔注射给药30min后，再次测定小鼠痛阈。用药后小鼠潜伏期达到60s者停止实验并以60s计。计算给药后的可能最大镇痛百分率(mpe,％)。mpe＝(给药后痛阈－给药前痛阈)/(60s－给药前痛阈)×100％。给药组与对照组比，若mpe％增加则说明有一定镇痛效应。
5.实验结果：
实验结果表明，071031b20mg/kg可显著提高可能最大镇痛百分率(mpe)，与溶剂对照组相比有显著差异(p<0.05)。度洛西汀30mg/kg可显著提高mpe，与溶剂对照组相比有显著差异(p<0.05)。结果见表2。
表2071031b对小鼠热板痛阈的影响(n＝15)
结果以
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。