德拉马尼速释制剂及其制备方法与流程

本发明属于制药领域，具体涉及一种德拉马尼速释制剂及其制备方法。

背景技术：

德拉马尼是硝基-二氢-咪唑-噁唑衍生物，可选择性抑制分枝结核杆菌细胞壁成分，从而表现出对分枝杆菌的抗菌活性，但德拉马尼是一种水难溶性晶体药物，溶解度小，生物利用度低。常用提高难溶性药物生物利用度的方法有纳米结晶、微粉化技术和固体分散技术。药物微粉化以后，其表面自由能升高，会有团聚的趋势，在一定程度上降低了微粉化效果。目前，利用高水溶性载体材料将难溶性药物制备成固体分散体，从而达到提高药物溶解度、加快药物溶出速度的目的，固体分散体得到越来越多的关注和应用。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、且会存在有机溶剂残留等问题，在工业生产中存在难以推广的问题。热熔挤出法是近年来药物制剂领域新兴的一项新的制备固体分散体技术，它将原料药、聚合物载体辅料同时加到挤出机中，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，通过螺杆不断地剪切和混合，使药物以分子、无定型或微晶形态分散于载体材料中，从而获得高度混合分散的成型产品，更为可贵的是该制备工艺在工业化放大生产易于实现。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种德拉马尼速释制剂，解决了德拉马尼体外溶出差的问题，并提高了其体内的生物利用度，提高了治疗效果；同时本发明还提供其制备方法，制备方法简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化生产。

本发明所述的德拉马尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

其中：

所述的载体为醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯；

所述的功能性辅料为增塑剂，是木糖醇、山梨醇、甘露醇、泊洛沙姆中的一种或多种；

所述的其它辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

加入糖醇类功能性辅料作为增塑剂，既可降低温度易化挤出工艺过程，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态，提高德拉马尼的体外溶出度。

所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇或淀粉中的一种或多种，优选乳糖或微晶纤维素。

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或羧甲基纤维素钙中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙或聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

优选地，所述的德拉马尼与载体的质量比为1:2～4。

进一步优选地，所述的德拉马尼与载体的质量比为1:2.5～3。

本发明所述的的德拉马尼速释制剂的制备方法，采用热熔挤出技术制备，包括以下步骤：

(1)将德拉马尼、载体和功能性辅料分别过60～100目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；

(2)将热熔挤出机预热30min，设置热熔挤出温度为150～190℃，螺杆转速设置为35～60r/min，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入热熔挤出机填料斗中，经热熔挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

(3)待条状固体物冷却后，用粉碎机粉碎成颗粒物，颗粒物过40～80目筛，得到德拉马尼固体分散体；

(4)将德拉马尼固体分散体与其他辅料混合后，用旋转式压片机压片，即得德拉马尼速释制剂。

难溶性药物在制成固体分散体后，药物能以分子、无定型或微晶形式高度分散在水溶性药用载体中，改善药物的润湿性，增加溶解度，从而提高药物的相对生物利用度。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

(1)本发明制备的德拉马尼速释制剂在ph≥5.0的水性介质中均可达到快速溶出的效果；

(2)本发明制备的德拉马尼速释制剂稳定性高，无定形药物不会重结晶；

(3)本发明制备的德拉马尼速释制剂体内外表现均得到提高；

(4)本发明的制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化放大生产，通过熔融、螺杆剪切和挤压，药物在载体材料中分散更均匀。

附图说明

图1为实施例1制备的德拉马尼固体分散体、物理混合物和德拉马尼原料的差示扫描量热分析(dsc)图谱；

图2为实施例1制备的德拉马尼固体分散体、物理混合物和德拉马尼原料的药物溶出曲线图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。

实施例1

一种德拉马尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

制备方法：

(1)将德拉马尼、木糖醇和羟丙甲纤维素酞酸酯分别过80目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；

(2)将热熔挤出机预热30min，设置热熔挤出温度为175℃，螺杆转速设置为45r/min，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入热熔挤出机填料斗中，经热熔挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

(3)待条状固体物冷却后，用粉碎机粉碎成颗粒物，颗粒物过40目筛，得到德拉马尼固体分散体；

(4)将德拉马尼固体分散体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合后，用旋转式压片机压片，即得德拉马尼速释制剂。

用差示扫描量热分析仪测定德拉马尼固体分散体、物理混合物和德拉马尼原料药的玻璃态转化温度。具体而言，称取5毫克的样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温范围为25℃～350℃，以10℃/min-1的速率升温扫描。

溶出度测定：分别精密称取德拉马尼原料药、物理混合物、德拉马尼固体分散体(相当于药物约10mg)，照中国药典2015版四部通则第二法，以磷酸盐缓冲液(ph＝6.8)900ml为溶出介质，转速为75r/min，于5，10，15，20，30，45，60min时取溶液6ml，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液稀释，在220nm波长处测定吸光度，计算药物累计溶出量。

体外溶出试验结果为德拉马尼固体分散体5min溶出80％，10min达到88％；其物理混合物的溶出分别为20％、45％；德拉马尼原料药在45min时溶出为30％。

实施例2

一种德拉马尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

制备方法：

(1)将德拉马尼、木糖醇和羟丙甲纤维素酞酸酯分别过80目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；

(2)将热熔挤出机预热30min，设置热熔挤出温度为185℃，螺杆转速设置为50r/min，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入热熔挤出机填料斗中，经热熔挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

(3)待条状固体物冷却后，用粉碎机粉碎成颗粒物，颗粒物过40目筛，得到德拉马尼固体分散体；

(4)将德拉马尼固体分散体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合后，用旋转式压片机压片，即得德拉马尼速释制剂。

根据实施例1中给出的溶出度测定方法，体外溶出试验结果为德拉马尼固体分散体5min溶出68％，10min达到84％。

实施例3

一种德拉马尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

制备方法：

(1)将德拉马尼、木糖醇和醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯分别过80目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；

(2)将热熔挤出机预热30min，设置热熔挤出温度为175℃，螺杆转速设置为45r/min，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入热熔挤出机填料斗中，经热熔挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

(3)待条状固体物冷却后，用粉碎机粉碎成颗粒物，颗粒物过40目筛，得到德拉马尼固体分散体；

(4)将德拉马尼固体分散体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合后，用旋转式压片机压片，即得德拉马尼速释制剂。

根据实施例1中给出的溶出度测定方法，体外溶出试验结果为德拉马尼固体分散体5min溶出72％，10min达到84％。

实施例4

一种德拉马尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

制备方法：

(1)将德拉马尼、木糖醇和醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯分别过80目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；

(2)将热熔挤出机预热30min，设置热熔挤出温度为175℃，螺杆转速设置为50r/min，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入热熔挤出机填料斗中，经热熔挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

(3)待条状固体物冷却后，用粉碎机粉碎成颗粒物，颗粒物过40目筛，得到德拉马尼固体分散体；

(4)将德拉马尼固体分散体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合后，用旋转式压片机压片，即得德拉马尼速释制剂。

根据实施例1中给出的溶出度测定方法，体外溶出试验结果为德拉马尼固体分散体5min溶出69％，10min达到82％。

实施例5

一种德拉马尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

制备方法：

(1)将德拉马尼、木糖醇和醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯分别过80目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；

(2)将热熔挤出机预热30min，设置热熔挤出温度为170℃，螺杆转速设置为45r/min，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入热熔挤出机填料斗中，经热熔挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

(3)待条状固体物冷却后，用粉碎机粉碎成颗粒物，颗粒物过40目筛，得到德拉马尼固体分散体；

(4)将德拉马尼固体分散体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合后，用旋转式压片机压片，即得德拉马尼速释制剂。

根据实施例1中给出的溶出度测定方法，体外溶出试验结果为德拉马尼固体分散体5min溶出78％，10min达到90％。

实施例6

一种德拉马尼速释制剂，由以下质量百分比的组分制成：

制备方法：

(1)将德拉马尼、木糖醇和醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯分别过80目筛后用三维混合机混匀，得到物理混合物；

(2)将热熔挤出机预热30min，设置热熔挤出温度为175℃，螺杆转速设置为45r/min，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入热熔挤出机填料斗中，经热熔挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

(3)待条状固体物冷却后，用粉碎机粉碎成颗粒物，颗粒物过40目筛，得到德拉马尼固体分散体；

(4)将德拉马尼固体分散体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合后，用旋转式压片机压片，即得德拉马尼速释制剂。

根据实施例1中给出的溶出度测定方法，体外溶出试验结果为德拉马尼固体分散体5min溶出71％，10min达到85％。

当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。