本发明属于制药技术领域，特别是涉及一种稳定的盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸伊伐布雷定是伊伐布雷定的盐酸盐，该药物适用于窦性心律≥75次/分钟，伴有心脏收缩功能障碍的nyhaⅱ～ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗。是临床首个对异性心脏起搏电流(if)具有选择性抑制作用的药物。盐酸伊伐布雷定是由法国施维雅公司开发的第一个选择性和特异性if通道阻滞剂。目前已在欧洲多个国家上市。
盐酸伊伐布雷定的化学名为：7,8-二甲氧基-3-(3-[(1s)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基)丙基)-1,3,4,5，-四氢-2h-苯并氮杂
在传统的制备工艺过程中，盐酸伊伐布雷定极易受到外界环境的影响发生转晶，造成有关物质超标的现象，解决盐酸伊伐布雷定片制备过程中原料药的稳定性一直是研究过程中的重点问题。
技术实现要素：
本发明人研发了一种稳定的盐酸伊伐布雷定片，不仅解决盐酸伊伐布雷定片制备过程中原料药的稳定性问题以及长期稳定性问题。
本发明的目的是提供一种稳定的盐酸伊伐布雷定片剂。
本发明的另一个目的是提供上述稳定的盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种稳定的盐酸伊伐布雷定片剂，所述盐酸伊伐布雷定片剂包括盐酸伊伐布雷定、一水乳糖、崩解剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂，其中，将一水乳糖与崩解剂制成干颗粒，然后将该干颗粒与盐酸伊伐布雷定、粘合剂、助流剂以及润滑剂混合，经压片得到盐酸伊伐布雷定片剂。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供的盐酸伊伐布雷定片剂，其中，各组分的重量份为：
在本发明的实施方案中，所述崩解剂为玉米淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、或交联聚维酮，优选地，为玉米淀粉。
在本发明的实施方案中，所述粘合剂为麦芽糊精、羟丙纤维素、或羧甲基纤维素钠，优选地，为麦芽糊精。
在本发明的实施方案中，所述助流剂为胶体二氧化硅、二氧化硅、或滑石粉，优选地，为胶体二氧化硅。
在本发明的实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、或硬脂酰富马酸钠，优选地，为硬脂酸镁。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的盐酸伊伐布雷定片剂，其中，各组分的重量份为：
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的盐酸伊伐布雷定片剂，其中，各组分的重量份为：
另一方面，本发明提供了上述盐酸伊伐布雷定片的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)预处理：将盐酸伊伐布雷定粉碎后，过100目筛网；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
(3)混合制粒：将一水乳糖和崩解剂加入湿法制粒机中，预混，加入适量纯化水，混合制粒，制成软材后过筛，得到湿颗粒；
(4)干燥整粒：将步骤(3)得到的湿颗粒进行干燥，过筛干整粒；
(5)总混和压片：将步骤(4)得到的干颗粒与盐酸伊伐布雷定、粘合剂、助流剂和润滑剂置于三维混合机中总混，压片即得。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸伊伐布雷定片的制备方法还包括包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，可选地，所述胃溶型薄膜包衣预混剂为欧巴代胃溶型薄膜包衣粉(卡乐康公司)，例如型号03g570013-cn包衣粉，其成分为羟丙甲基纤维素、二氧化钛、甘油、硬脂酸镁、peg6000、黄色氧化铁和红色氧化铁。
在上述的实施方案中，所述步骤(3)中，预混时间为5～8min；混合制粒时间为3～5min。
在上述的实施方案中，所述步骤(4)中干燥温度为60～65℃，颗粒水分小于3重量％。
在上述的实施方案中，所述步骤(5)中总混时间为5～10min。
采用上述技术方案所产生的有益效果如下：
本发明所提供的方案可以有效克服盐酸伊伐布雷定片在制备过程中原料药转晶的问题，提高了样品的稳定性，有效的保证了产品的质量。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例1
盐酸伊伐布雷定片的处方
制备方法如下：
原料药预处理：原料药粉碎后过100目筛网；
称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
混合制粒：将一水乳糖和玉米淀粉加入湿法制粒机中，预混7分钟，加入适量纯化水，混合制粒3-5min，制成软材后过筛；
干燥整粒：将软材置于60-65℃干燥，直至水分在3％以下。
总混压片：将干颗粒与盐酸伊伐布雷定、麦芽糊精、胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入三维混合机中总混10分钟。检测合格后，选用φ8.5*4.6异形冲，按规定片重压片。
包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂03g570013-cn进行包衣，包衣增重3％。
实施例2
盐酸伊伐布雷定片处方
制备方法如下：
原料药预处理：原料药粉碎后过100目筛网；
称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
混合制粒：将一水乳糖和微晶纤维素加入湿法制粒机中，预混7分钟，加入一定量纯化水，混合制粒3-5min，制成软材后过筛；
干燥整粒：将软材置于60-65℃干燥，直至水分在3％以下。
总混压片：将干颗粒与盐酸伊伐布雷定、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入三维混合机中总混10分钟。检测合格后，选用φ8.5*4.6异形冲，按规定片重压片。
包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂03g570013-cn进行包衣，包衣增重3％。
对比例1
盐酸伊伐布雷定片处方
制备方法如下：
(1)原料药预处理：原料药粉碎后过100目筛网；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
混合制粒：将一水乳糖、玉米淀粉、麦芽糊精和盐酸伊伐布雷定加入湿法制粒机中，预混7分钟，加入适量纯化水，混合制粒3-5min，制成软材后过筛；
干燥整粒：将软材置于65℃干燥，直至水分在3％以下。
总混压片：将干颗粒与胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入三维混合机中总混10分钟。检测合格后，选用φ8.5*4.6异形冲，按规定片重压片。
包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂03g570013-cn进行包衣，包衣增重3％。
对比例2
盐酸伊伐布雷定片处方
制备方法如下：
(1)原料药预处理：原料药粉碎后过100目筛网；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
混合制粒：将一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和盐酸伊伐布雷定加入湿法制粒机中，预混7分钟，加入一定量纯化水，混合制粒3-5min，制成软材后过筛；
干燥整粒：将软材置于65℃干燥，直至水分在3％以下。
总混压片：将干颗粒与胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入三维混合机中总混10分钟。检测合格后，选用φ8.5*4.6异形冲，按规定片重压片。
包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂03g570013-cn进行包衣，包衣增重3％。
各实施例盐酸伊伐布雷定片的稳定性测定
有关物质测定的色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，精密称取磷酸二氢钾4.54g，加水溶解并稀释至1000ml，加2ml三乙胺，用磷酸调ph至6.0，作为流动相a；以甲醇为流动相b。按照表1进行梯度洗脱。初始比例a:b为80:20。
表1流动相梯度洗脱条件
检测波长220nm，柱温40℃，流速1.0ml/min。
表2各实施例和对比例有关物质测定结果
原研制剂厂家为法国施维雅公司。
从表2的实验结果可知，本发明实施例1-2制备的盐酸伊伐布雷定片经影响因素实验考察，有关物质增长情况与原研产品相比表现出更加稳定的趋势，稳定性良好，对比实施例1-2中，制备工艺不同，药物稳定性差，有关物质增加明显。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。