一种基于心率变异性控制贴剂给药量的智能透皮释药系统的制作方法

本发明涉及智能穿戴设备和药物载体基础材料的合成，具体是一种基于心率变异性控制温敏型水凝胶药物控释体系的药物释放剂量的智能透皮释药系统。

背景技术：

目前使用的普通水凝胶药物载体，在药物释放上并不能做到良好的控制释放效果，药物的释放只能以水凝胶渗透作用控制。无法根据多变的实时的需求从而开启、调节或终止药物释放剂量，容易出现药物使用不及时、剂量不足或过量等问题。无线和可穿戴设备可以用于使用者的远程、自动化、且连续的健康监测。可穿戴设备小巧便捷，可以智能判断使用者的身体状况，确定患者是否需要用药，并通过各种方式提醒使用者操作。然而，目前的可穿戴设备只具备监测、判断和提醒功能，实际的用药操作仍是使用者自身去进行，存在疏忽、遗忘以及无法及时操作的问题。

所以，非常期望开发一种结合透皮给药途径和可穿戴设备的智能透皮释药系统。本发明的实施方式采用传感器采集心电信号，计算心率变异性曲线的参数控制贴剂环境温度，以温敏型水凝胶为释药基质，有利地设计解决了这些问题，其易于制造，并且能够有效完成监测、判断、控制给药剂量等各方面工作。

技术实现要素：

发明目的：本发明的目的在于提供一种基于心率变异性控制贴剂给药量的智能透皮释药系统。该系统在传感器采集心电信号并计算心率变异性曲线的参数后，控制传感器内部产热器件实施/停止产热，贴剂在环境温度变化下控制药物释放剂量。

技术方案：本发明公开了一种基于心率变异性控制贴剂给药量的智能透皮释药系统，该系统包括一个采集心电信号并计算心率变异性的传感器和一个温敏型水凝胶药物控释体系。

所述的传感器采集心电信号并计算心率变异性曲线的参数,通过计算所得参数调控温敏型水凝胶药物控释体系的药物释放剂量。所述的传感器包括心电采集装置、心率变异性计算装置、蓝牙数据传输装置、产热装置。所述心电采集装置采集心电的方法包括三导联心电采集方法。所述的心率变异性计算装置计算心率变异性曲线的参数，包括时域参数mean、sdnn、rmssd、pnn50，非线性时域参数sdsd、sdl、sd2、al、a2，频域参数vlf、lf、hf、tp、lh。所述的mean为所有心跳间期的均值；sdnn为所有心跳间期的标准差；所述的rmssd为相邻心跳间期差值的均方根；所述的pnn50为50毫秒间隔以上相邻心跳间期差值的比例；所述的sdsd为相邻心跳间期之间的标准差；所述的sdl为rr间期散点图中垂直于y＝x直线的标准偏差；所述的sd2为rr间期散点图中y＝x直线的标准偏差；所述的al为短期去趋势波动分析的斜率；所述的a2为长期去趋势波动分析的斜率；所述的vlf为心率变异性频谱极低频成分功率；所述的lf为心率变异性频谱低频成分功率；所述的hf为心率变异性频谱高频成分功率；所述的tp为心率变异性频谱总功率；所述的lh为低频成分与高频成分的比值。所述的心率变异性计算装置对比计算所得心率变异性曲线参数与正常值，通过蓝牙数据传输装置控制产热装置启动或停止产热、调节温度。所述的产热装置和温敏型水凝胶药物控释体系紧密相靠。

所述的温敏型水凝胶药物控释体系，它由聚n-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺和药物组成，药物5％-10％、聚n-异丙基丙烯酰胺75％-90.5％、聚丙烯酰胺4.5％-15％，各组分的质量分数之和为100％。其制备方法包括：以n-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺为原料，以n,n’-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，通过交联反应制得水凝胶。将水凝胶冷冻干燥后，与药物溶液反应，药物通过水凝胶三维网络结构负载至水凝胶中，得到温敏型水凝胶药物控释体系。

所述温敏型水凝胶药物控释体系的制备方法，按以下步骤进行：

(1)将n-异丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和n,n-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于双蒸水中，通氮气15-60min去除氧气后，加入四甲基乙二胺、过硫酸钾，密封得到混合物；

(2)将(1)的混合物在室温下反应12-24h，得到聚n-异丙基丙烯酰胺—丙烯酰胺共聚水凝胶；

(3)将(2)得到的共聚水凝胶在蒸馏水中浸泡3-5d，每隔6-8h换一次水，得到纯化水凝胶；

(4)将(3)得到的纯化水凝胶预冷冻后，冷冻干燥12-24h，得到干水凝胶；

(5)将(4)得到的干水凝胶放入药物溶液中浸泡反应24-72h，取出用蒸馏水冲洗3-5次，即得温敏型水凝胶药物控释体系。

温敏型水凝胶药物控释体系中各组分的质量分数为：药物、聚n-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺，各组分的质量分数之和为100％。

药物为药物水溶液、纳米药物载体形式。

步骤(1)中丙烯酰胺的用量为n-异丙基丙烯酰胺质量的5％-20％。

步骤(1)中n,n-亚甲基双丙烯酰胺、四甲基乙二胺和过硫酸钾的用量分别为n-异丙基丙烯酰胺质量的1-10％。

干水凝胶与药物溶液的质量比为1:15-1:35，尤其是干水凝胶与药物溶液的质量比为1:25为佳。

所述的药物溶液的浓度为1-4mg/ml。

所述的药物溶液可为药物水溶液、纳米药物载体。

所述的纳米药物载体可为脂质体、乳剂、固体脂质纳米粒、纳米胶束等。

所述的药物可添加透皮吸收促进剂成分。

所述的透皮吸收促进剂可为氮酮、油酸、薄荷醇。

有益效果：本发明的显著优点在于：本发明所述基于心率变异性控制贴剂给药量的智能透皮释药系统在传感器采集心电信号并计算心率变异性后，控制产热装置启动或停止产热，调节温度，温敏型水凝胶药物控释体系在环境温度变化下控制药物释放剂量。

附图说明

图1是温敏型水凝胶药物控释体系在45℃下的药物累积释放率-时间曲线。

具体实施方式

实施例1

(1)将15gn-异丙基丙烯酰胺、750mg丙烯酰胺和150mgn,n-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于300ml双蒸水中，通氮气15min去除氧气后，加入6ml四甲基乙二胺、150mg过硫酸钾，密封；

(2)将步骤(1)的混合物在室温下反应12h，得到聚n-异丙基丙烯酰胺—丙烯酰胺共聚水凝胶；

(3)将步骤(2)得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡3d，每隔6h换一次水，得到纯化水凝胶；

(4)将步骤(3)得到的纯化水凝胶预冷冻后，冷冻干燥12h，得到干水凝胶；

(5)将步骤(4)得到的干水凝胶放入150ml1mg/ml药物水溶液中浸泡反应12h，取出用蒸馏水冲洗3次，即得温敏型水凝胶药物控释体系；

(6)将步骤(5)得到的温敏型水凝胶药物控释体系与传感器产热装置紧密安装；

(7)采用三导联心电采集方法采集心电信号数据；

(8)计算心率变异性曲线的参数，包括时域参数mean、sdnn、rmssd、pnn50，非线性时域参数sdsd、sdl、sd2、al、a2，频域参数vlf、lf、hf、tp、lh。与正常值比较出现显著性差异，输出启动产热信号。

(9)通过蓝牙数据传输装置传输信号控制产热装置启动产热，温敏型水凝胶药物控释体系收缩，挤出内部负载药物。

实施例2

(1)将15gn-异丙基丙烯酰胺、1.5g丙烯酰胺和750mgn,n-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于300ml双蒸水中，通氮气20min去除氧气后，加入6ml四甲基乙二胺、750mg过硫酸钾，密封；

(2)将步骤(1)的混合物在室温下反应24h，得到聚n-异丙基丙烯酰胺—丙烯酰胺共聚水凝胶；

(3)将步骤(2)得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡5d，每隔8h换一次水，得到纯化水凝胶；

(4)将步骤(3)得到的纯化水凝胶预冷冻后，冷冻干燥24h，得到干水凝胶；

(5)将步骤(4)得到的干水凝胶放入150ml1mg/ml药物脂质体中浸泡反应48h，取出用蒸馏水冲洗5次，即得温敏型水凝胶药物控释体系；

(6)将步骤(5)得到的温敏型水凝胶药物控释体系与传感器产热装置紧密安装；

(7)采用三导联心电采集方法采集心电信号数据；

(8)计算心率变异性曲线的参数，包括时域参数mean、sdnn、rmssd、pnn50，非线性时域参数sdsd、sdl、sd2、al、a2，频域参数vlf、lf、hf、tp、lh。与正常值比较出现显著性差异，输出启动产热信号。

(9)通过蓝牙数据传输装置传输信号控制产热装置启动产热，温敏型水凝胶药物控释体系收缩，挤出内部负载药物。

实施例3

(1)将15gn-异丙基丙烯酰胺、2.25g丙烯酰胺和1.5gn,n-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于300ml双蒸水中，通氮气30min去除氧气后，加入6ml四甲基乙二胺、1.5g过硫酸钾，密封；

(2)将步骤(1)的混合物在室温下反应24h，得到聚n-异丙基丙烯酰胺—丙烯酰胺共聚水凝胶；

(3)将步骤(2)得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡5d，每隔8h换一次水，得到纯化水凝胶；

(4)将步骤(3)得到的纯化水凝胶预冷冻后，冷冻干燥12h，得到干水凝胶；

(5)将步骤(4)得到的干水凝胶放入150ml1mg/ml药物乳剂中浸泡反应72h，取出用蒸馏水冲洗5次，即得温敏型水凝胶药物控释体系；

(6)将步骤(5)得到的温敏型水凝胶药物控释体系与传感器产热装置紧密安装；

(7)采用三导联心电采集方法采集心电信号数据；

(8)计算心率变异性曲线的参数，包括时域参数mean、sdnn、rmssd、pnn50，非线性时域参数sdsd、sdl、sd2、al、a2，频域参数vlf、lf、hf、tp、lh。与正常值比较无显著性差异，输出停止产热信号。

(9)通过蓝牙数据传输装置传输信号控制产热装置停止产热，温敏型水凝胶药物控释体系停止收缩，药物停止释放。

实施例4

(1)将15gn-异丙基丙烯酰胺、750mg丙烯酰胺和150mgn,n-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于300ml双蒸水中，通氮气45min去除氧气后，加入6ml四甲基乙二胺、150mg过硫酸钾，密封；

(2)将步骤(1)的混合物在室温下反应12h，得到聚n-异丙基丙烯酰胺—丙烯酰胺共聚水凝胶；

(3)将步骤(2)得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡3d，每隔6h换一次水，得到纯化水凝胶；

(4)将步骤(3)得到的纯化水凝胶预冷冻后，冷冻干燥12h，得到干水凝胶；

(5)将步骤(4)得到的干水凝胶放入150ml2mg/ml药物固体脂质纳米粒中浸泡反应72h，取出用蒸馏水冲洗5次，即得温敏型水凝胶药物控释体系；

(6)将步骤(5)得到的温敏型水凝胶药物控释体系与传感器产热装置紧密安装；

(7)采用三导联心电采集方法采集心电信号数据；

(8)计算心率变异性曲线的参数，包括时域参数mean、sdnn、rmssd、pnn50，非线性时域参数sdsd、sdl、sd2、al、a2，频域参数vlf、lf、hf、tp、lh。与正常值比较无显著性差异，输出停止产热信号。

(9)通过蓝牙数据传输装置传输信号控制产热装置停止产热，温敏型水凝胶药物控释体系停止收缩，药物停止释放。

实施例5

(1)将15gn-异丙基丙烯酰胺、750mg丙烯酰胺和150mgn,n-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于300ml双蒸水中，通氮气60min去除氧气后，加入6ml四甲基乙二胺、150mg过硫酸钾，密封；

(2)将步骤(1)的混合物在室温下反应24h，得到聚n-异丙基丙烯酰胺—丙烯酰胺共聚水凝胶；

(3)将步骤(2)得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡5d，每隔8h换一次水，得到纯化水凝胶；

(4)将步骤(3)得到的纯化水凝胶预冷冻后，冷冻干燥12h，得到干水凝胶；

(5)将步骤(4)得到的干水凝胶放入150ml4mg/ml药物纳米胶束中浸泡反应72h，取出用蒸馏水冲洗5次，即得温敏型水凝胶药物控释体系；

(6)将步骤(5)得到的温敏型水凝胶药物控释体系与传感器产热装置紧密安装；

(7)采用三导联心电采集方法采集心电信号数据；

(8)计算心率变异性曲线的参数，包括时域参数mean、sdnn、rmssd、pnn50，非线性时域参数sdsd、sdl、sd2、al、a2，频域参数vlf、lf、hf、tp、lh。与正常值比较无显著性差异，输出停止产热信号。

(9)通过蓝牙数据传输装置传输信号控制产热装置停止产热，温敏型水凝胶药物控释体系停止收缩，药物停止释放。