本发明属于医药领域，具体涉及一种用于缓解或治疗便秘的联合用药物的新用途。
背景技术：
：便秘是由多种疾病引起的常见临床症状。功能性便秘(fc)无明显器质性病变，发病机制复杂，可能与不良饮食习惯、排便习惯、生活起居习惯或不良用药习惯、心理因素、先天性异常、激素及长期有意识抑制排便等因素有关，临床表现有：排便困难，粪便干结，排便次数减少，便后下坠感以及排便时间延长等。从动力学异常的角度，功能性便秘分为三类，慢传输型便秘、出口梗阻型便秘及混合型便秘。出口梗阻型便秘(ooc)为功能性便秘最常见亚型，是指由于腹部肌肉、肛管直肠肌肉和盆底肌肉不协调工作、导致直肠有效排空受阻而出现的复杂多样的排便不畅症状群。由于该病极易引起痔疮、腹胀、贫血、营养不良、脱肛、肛裂、直肠癌等，并可诱发脑血管疾病导致猝死，严重影响患者的生活质量，近年来受到医学界的广泛重视。传统中医学并无出口梗阻型便秘这一说法，现代中医按照传统中医理论对其辨证分型，包括3种类型：气虚下陷型，症见排便不畅，排便后便意仍存，休息、活动后再有残便排出，肛门坠胀，伴气短声低、疲体倦、舌淡苔白、边有齿痕、脉弱；血虚津亏型，症见挣而乏力，解而难出，有残便滞留，手助排便，伴面色无华、头晕即玄、心悸健忘、舌淡脉细；气滞血痕型，症见竭力排便不出，魄门不开，延时费力，便条变细，坠痛不适，坐浴熏蒸得缓，舌紫脉涩。目前，临床上对于出口梗阻型便秘尚无理想的治疗方法。生物反馈是治疗出口梗阻型便秘的一线方案，但疗程长，有效性存在较大差异。手术治疗多用于经内科治疗后症状无改善、有明确的盆底解剖结构异常者，一方面并不能解决所有问题，另一方面很难保证远期效果，治疗总体效果不显著。药物治疗方面，西医主要对症治疗，药物治疗主要有刺激性泻剂、润滑性泻剂、容积性泻剂、促胃肠道动力药物以及微生态制剂等进行调节，虽然短期内有一定疗效，但停药后复发率极高，多次使用后易产生耐药性甚至较大的副作用。现代中医药一般采用中药、针刺等治疗方法。中药大多含有蒽醌，长期服用可导致结肠黑变病并导致便秘加重；针刺的痛感会大大降低患者的顺应性。近年来，中西结合的治疗方法被应用于治疗出口梗阻型便秘，但是疗程长、总有效率不高、易复发、长期服用产生耐药性等问题，总体效果令人不满意。因此，寻找一种低毒、显效率高、治愈后不易复发的药物来效减轻临床症状体征、提高日常生活质量的药物是亟待解决的问题。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是针对现有治疗便秘药物总有效率低、易复发的现状，提供一种新的联合用药方案。本发明通过在出口梗阻型大鼠便秘模型中的治疗作用发现，普济痔疮栓与莫沙比利联合使用，对缓解和治疗出口梗阻型大鼠便秘可以发挥协同增效作用，对显著提升大鼠血清中胃动素(mtl)、胃泌素(gas)及血管活性肠肽(vip)含量，并对能显著促进大鼠的肠道蠕动，减少肠腔含水量。本发明的目的是，提供普济痔疮栓联合莫沙比利在制备治疗便秘药物中的新用途，尤其是在制备治疗出口梗阻型便秘药物中的新用途。本发明上述目的通过以下技术方案实现：一种用于缓解或治疗便秘的联合用药物的用途，所述的联合用药物包含普济痔疮栓和莫沙比利。具体的，所述联合用药物中普济痔疮栓与莫沙比利的重量比为150:1-600:1，优选为，所述联合用药物中普济痔疮栓与莫沙比利的重量比为300:1。具体的，所述的便秘为出口梗阻型便秘、慢性传输型便秘以及混合型功能性便秘中的一种或两种。进一步的，所述的便秘为出口梗阻型便秘。进一步的，所述的便秘为气虚下陷型出口梗阻型便秘。所述的莫沙比利为莫沙比利的可药用盐。所述的莫沙比利为市售莫沙比利制剂或枸橼酸莫沙必利制剂。所述联合用药物中普济痔疮栓每日用药次数为1次，莫沙比利每日用药次数为1次。所述联合用药物在制备缓解或治疗女性患者便秘药物中的用途。本发明在痔疮合并便秘的使用过程中偶然发现，将普济痔疮栓和莫沙比利二者联用可显著缓解便秘情况，尤其能显著改善出口梗阻型便秘的症状，主要体现在(1)促进大鼠胃动素mtl、胃泌素gas的分泌，抑制血管活性肠肽vip的分泌；(2)促进大鼠的肠道蠕动，减少肠腔含水量；(3)显著改善患者临床症状体征，增加的排便次数、缩短排便时长、缓解排便困难程度。此外，由于莫沙比利副作用的发生率约为4％，本发明的联合用药物可有效降低服用莫沙比利后腹泻、腹痛、皮疹、头晕、心悸等副作用。与现有技术相比，本发明具有预料不到的效果：本发明所提供的联合用药物包含普济痔疮栓和莫沙比利，二者具有协同增效的作用，与正常临床用药相比，每日用药量大大减少，莫沙比利的用量减少为原来的1/3、普济痔疮栓用量减少为原来的1/2时，排便指标与正常临床用药无显著性差异；同时本发明的联合用药物能够有效的缓解和治疗出口梗阻型便秘，总有率高达96％以上，且复发率低；另外，莫沙必利用药后可能产生心悸、头痛、眩晕、黄疸、恶心呕吐、腹痛、腹胀等副作用，且有效剂量小，限制了治疗效果，本发明的联合用药物利用普济痔疮栓和莫沙比利联合用药的协同增效作用，极大的降低了给药剂量，安全范围更大，疗程短，患者易于接受。具体实施方式下述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受如下实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。实施例一、对出口梗阻型大鼠便秘模型作用的研究1、材料与方法实验动物：sd大鼠，雌雄各半，体重180～220g，syxk(鲁)20170006，由济宁市食品药品检验检测中心提供；实验前适应性饲养一周。2、药物及试剂：普济痔疮栓，市售，山东新时代药业有限公司；枸橼酸莫沙比利片，市售，鲁南贝特制药有限公司；elisa试剂盒，市售，南京森贝伽生物科技有限公司。3、造模方法：采用直肠不全结扎法造模。将大鼠随机分为正常组、模型组、对照组1、对照组2、实验组1、实验组2和实验组3，每组10只，雌雄各半。正常组不做任何处理。其他各组大鼠以30mg/kg剂量的戊巴比妥钠麻醉，开腹，暴露直肠，以10号丝线经腹壁从距肛门1-1.5cm处“8”字形从直肠下方绕过再经腹壁引出，丝线引入点和引出点在腹壁相距约0.5cm。在丝线内套入直径为0.5cm的铁丝，打结，保持直肠被部分缩窄并悬吊于腹壁、肠壁血运正常状态。闭合腹腔，大鼠苏醒后给与正常饮食。4、给药方法：模型组及各对照组、实验组术后48h从拆除直肠结扎丝线，解除直肠梗阻。对照组与实验组按照表1方式立即给药，试验持续至96h。正常组及模型组大鼠不给药，保持正常饮食。表1各组的给药方法及给药剂量：5、样品收集与检验：各组分别于48h及96h于大鼠眼眶静脉丛取血，分离血清，按照试剂盒要求测定血清中胃动素(mtl)、胃泌素(gas)及血管活性肠肽(vip)含量。末次给药1h后，各药给予按照体重给与墨汁灌胃，灌胃结束30min后，立即脱颈椎处死大鼠，打开腹腔，分离肠系膜，以大肠上端至幽门为“小肠长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”。计算墨汁推进率：墨汁推进率(％)＝墨汁推进长度/小肠长度*100％称量小肠湿重，80℃烘干至恒重，称重。计算肠腔含水率：小肠含水率(％)＝(小肠湿重-小肠干重)/小肠湿重。数据结果采用spss16.0软件进行分析。6、实验结果：(1)一般观察正常组大鼠运动正常，大便成形。模型组及对照组术后48h内，大鼠不排便，厌食、蜷卧或躁动，解除直肠梗阻后有排便，进食，可轻度运动或躁动减轻。处死大鼠后，分离腹腔，正常组直肠和结肠末段间断存积粪便，模型组直肠和结肠有粪便存积，肠管轻度膨胀。其余各组中以实验组2大鼠中直肠和结肠粪便存积少，对照组1中粪便存积最多。(2)大鼠血清中胃动素(mtl)、胃泌素(gas)及血管活性肠肽(vip)含量比较，结果见表2。表2胃动素(mtl)、胃泌素(gas)及血管活性肠肽(vip)含量分组mtl(ng/l)gas(ng/l)vip(ng/l)正常组292.05±30.5454.76±5.8388.10±11.54模型组217.70±29.18#43.73±7.74#100.96±7.00#对照组1210.48±35.21&49.03±3.96@&95.83±7.10&对照组2234.35±65.7148.58±5.34&84.70±5.30@实验组1272.88±65.7854.45±5.81@*％84.73±4.85@*实验组2284.29±71.20@*％55.25±6.32@*％85.39±5.44@*％实验组3278.15±65.78@*55.81±6.40@*％88.57±5.20@*％与正常组相比，#p＜0.05；与模型组相比，@p＜0.05；与对照组1相比，*p＜0.05；与对照组2相比，％p＜0.05；与实验组3相比，&p＜0.05。胃肠平滑肌细胞可调节胃肠运动，促进胃肠内容物运行，从而调节胃、结肠反射，激发便意。通过检测mtl、gas、vip的值可有效判断胃肠道动力的情况。mtl、gas可促使胃肠平滑肌兴奋，vip可抑制胃肠平滑肌兴奋。由表2可以看出，相比较于模型组，各实验组用药后mtl、gas呈增加趋势，vip呈下降趋势，其效果显著优于各对照组，这表明，实验组的联合用药方式相对于单独给药组，对大鼠血清中胃动素(mtl)、胃泌素(gas)及血管活性肠肽(vip)含量影响更明显。此外，对照组3在实验组中给药剂量最少，但与实验组1、2相比，结果并无显著性差异，gas、vip含量甚至优于实验组1、2。(3)大鼠排便功能影响结果见表3。表3大鼠排便功能比较与正常组相比，#p＜0.05；与模型组相比，@p＜0.05；与对照组1相比，*p＜0.05；与对照组2相比，％p＜0.05；与实验组3相比，&p＜0.05。结肠动力障碍与肠腔水分过度吸收可直接影响机体的排便功能，因此，可通过监测肠内碳末推进率以及肠腔水分衡量自主排便功能。由表3可以看出，相对于正常组，模型组自主排便功能最差，且有显著性差异，表明建模成功。各对照组、实验组在用药后，排便功能恢复，实验组的碳末推进率及小肠含水量与正常组更为接近，这表明实验组的联合用药方式，可显著促进大鼠的肠道蠕动，减少肠腔含水量，缓解大鼠出口梗阻型便秘症状。其中，对照组3在实验组中给药剂量最少，但与实验组1、2相比，结果并无显著性差异，尤其是碳末推进率效果优于实验组1、2。二、对出口梗阻型便秘的临床试验1、患者纳入标准：西医诊断：参照《中国慢性便秘诊治指南》制定。首先排除器质性便秘和用药导致的便秘，并符合罗马ⅳ标准中功能性便秘的标准。诊断标准：(1)①至少25％的排便感到费力；②至少25％的排便为干球粪或硬粪；③至少25％的排便有不尽感；④至少25％的排便有肛门直肠梗阻感和(或)堵塞感；⑤至少25％的排便需手法辅助(如用手指协助排便、盆底支持)；⑥每周排便少于3次；⑦排便费力、排便不尽感、排便时肛门直肠堵塞感。(2)不用泻药时很少出现稀便；(3)不符合ibs的诊断标准。所有受试者必须符合症状出现至少6个月，且近3个月内满足症状要求，排除有肛裂、痔疮、肠粘、心脏、肾脏、高血压、甲减等严重疾病。中医辨证：参照《中医病证诊断疗效标准》及樊志敏的《出口梗阻性便秘的辨证治疗》，辨证为气虚下陷证，兼血虚津亏。主症：①排便不畅，虽有便意，欲便不出；②排便后便意仍存，休息、活动后再有残便排出；③肛门坠胀，伴气短声低、神疲体倦；④舌淡苔白、边有齿痕、脉弱，舌苔黄燥，脉滑实；⑤腹部胀满。排除标准：(1)不符合诊断及纳入标准；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)伴肿瘤相关性疾病；(4)接受过便秘相关治疗，停止治疗不足2个月；(5)有胃肠道手术史。按照排除标准排除不符合患者后，选取符合西医及中医诊断标准的患者，并同时符合在年龄26～66岁、病程＞6个月、同意参与本研究的条件的患者，进行本试验。2、治疗方法：选取2017年01月至2018年08月在门诊的出口梗阻型便秘患者63例，分为3组，实验1组中女13例，男8例；年龄29～65岁，病程6.5个月至3年；实验2组女14例，男7例；年龄27～66岁，病程8个月至2.5年；实验3组中女13例，男8例；年龄26～65岁，病程7个月至3.5年，各组在病程、年龄、性别方面无显著性差异(p＞0.05)。实验1组以普济痔疮栓直肠给药1300mg/次，每天用药2次；实验2组口服枸橼酸莫沙必利片5mg/次，饭前服用，每天用药3次；实验3组给与普济痔疮栓与枸橼酸莫沙必利片2种药物，普济痔疮栓直肠给药1300mg/次，每天用药1次；枸橼酸莫沙比利片5mg/次，早上空腹服用，每天用药1次；进行药物治疗，治疗持续2周。3、观察指标：(1)排便次数：统计每周大便次数。(2)排便困难程度评分：0分：排便时间≤5min，排便过程无痛苦，无需用力；1分：用力才能排出；2分：非常用力才能排出；3分：需按摩肛周，甚至用手辅助。4、疗效标准：参照《中药新药临床研究指导原则》制定。治愈：大便成形，能顺利排尽大便，便后腹部无胀满感、肛门无下坠感。显效：症状明显改善，轻度排便不畅，便后饱胀感、肛门无下坠感轻微，便质接近正常。有效：仍然有一定的排便困难症状，便后胀满感、肛门无下坠频繁，便质干结改善。无效：便秘及其他症状均无改善。5、结果：治疗过程中，实验2组1例在服药5天后出现耳鸣、1例在服药7天后出现头晕的短期不适，对治疗无影响。治疗后，各组患者腹胀、腹痛、神疲体倦、舌苔黄燥等主观症状得到改善。与治疗前相比，患者每周的排便次数明显增多，排便时长缩短，排便困难程度和便质均好转，便后腹部胀满感、肛门无下坠感明显减轻。观察治疗前、后各组的排便指标并进行比较，结果如表4所示：表4治疗前、后各组的排便指标比较分组排便次数(次/周)排便时长(min)排便困难程度评分治疗前1.87±4.0538.9±5.72.75±0.07实验1组1.86±0.80#22.65±1.34#2.33±0.48#实验2组1.48±0.67#@17.83±1.81#@1.83±0.39#@实验3组5.26±0.99#@*9.25±0.82#@*1.41±0.56#@*注：与治疗前相比，#p＜0.05；与实验1组相比，@p＜0.05；与实验2组相比，*p＜0.05。通过比较患者治疗前后的排便次数、排便困难评分，可以看出，治疗后，患者的排便次数、排便时长较治疗前均变化显著，治疗后排便困难程度评分低于治疗前，且差异有统计学意义，其中，以实验3组的效果最优，且分别与实验1组、实验2组有显著性差异，表明本发明治疗方法可显著改善出口梗阻型便秘患者的症状。表5治疗后各组疗效比较分组治愈(例)显效(例)有效(例)无效(例)总有效率(％)实验1组382861.90实验2组2531147.62实验3组767195.23表5结果为治疗后各组疗效比较，从表中看出，实验3组的疗效明显优于实验1组和实验2组，表明普济痔疮栓与莫沙必利连用可以表现出强的协同增效作用。此外，对实验3组中有效的20例随访3个月，17例排便状况良好，排便不费力，排便次数一周平均3次、平均排便时长在20min内；3例停药后复发，但重复本发明方法用药，继续有效。上述实施例证实，本发明可以有效的缓解和治疗出口梗阻型便秘，总有率高，复发率低，可用于制备治疗出口梗阻型便秘药物。当前第1页12