领域本发明涉及药物制剂
技术领域：
，特别涉及一种治疗糖尿病合并心绞痛的药物组合物。背景糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍等各种并发症。根据糖尿病并发症发病的急缓以及病理上的差异，可将其分为急性和慢性两大类。糖尿病急性并发症病因：包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒等，其发病原因主要是由于胰岛素活性重度缺乏及升糖激素不适当升高，导致血糖过高，而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，以致机体水、电解质和酸碱平衡失调。糖尿病慢性并发症病因：慢性并发症是糖尿病致残、致死的主要原因，主要包括：①大血管并发症，如脑血管、心血管和下肢血管的病变等。②微血管并发症，如肾脏病变和眼底病变。③神经病变，包括负责感官的感觉神经，支配身体活动的运动神经，以及司理内脏、血管和内分泌功能的自主神经病变等等。目前普遍认为多元醇旁路、蛋白激酶c、己糖胺激活、晚期糖基化产物(ages)的多寡，以及高血糖诱导的线粒体产生反应性氧化产物(ros)生成增加，可能是糖尿病慢性并发症发生的发病机制和共同基础。其中比较严重的糖尿病并发症主要包括糖尿病并发心血管并发症：包括心脏和大血管上的微血管病变、心肌病变、心脏自主神经病变，引起糖尿病患者死亡的首要病因。冠心病是糖尿病的主要大血管并发症，研究显示，糖尿病患者冠心病的死亡风险比非糖尿患者群高3～5倍。其病理机制是动脉粥样硬化，高血糖、高收缩压、高胆固醇、低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白下降、年龄、性别、吸烟、家族史均是其发病的危险因素。其中糖尿病性心脏病包括糖尿病心脏微血管病变、大血管病变、心肌病变、心脏自主神经功能紊乱等，根据糖尿病患者冠状动脉病变常为弥漫性的狭窄程度严重，可表现为心绞痛、急性冠脉综合征、严重者可发生心肌梗死、心源性休克、猝死等。值得注意的是，由于糖尿病患者常存在自主神经病变，所以无症状的冠心病较为常见，或表现为疲乏、劳力性呼吸困难、胃肠道症状等非典型症状。还常因各种应激、感染、手术麻醉等，在不知不觉中，发生严重心律紊乱、心源性休克、猝死。心脏病变是糖尿病患者最常见的死亡原因。根据研究显示，约有80％的冠心病患者合并糖代谢异常，其中有50％以上合并糖尿病，而新诊断的糖尿病50％以上的患者有冠心病，因此这两种病常常出现在同一患者身上，此时发生心血管事件的风险明显升高，而在诸多患者中糖尿病合并心绞痛特别是稳定性心绞痛相对其他类型的糖尿病合并证更为常见。目前糖尿病合并心绞痛治疗的主要目的是：预防心肌梗死和猝死，改善生存；减轻症状和缺血发作，改善生存质量。在选择治疗药物时，除考虑改善预后及缓解症状外，还应积极控制血糖及其他危险因素。目前治疗药物主要包括：1、减轻症状、改善缺血的药物，如β受体阻滞剂、硝酸酯类药物和钙拮抗剂；2、改善预后的药物，如阿司匹林、他汀类药物和血管紧张素转化酶抑制剂(acei)；3、使用一些具有改善消渴和胸痹的中成药。但是从目前的治疗药物中可以看出，治疗效果并不理想，仅仅单纯的从治疗糖尿病或者单纯治疗心绞痛而言效果并不理想。另外，雷诺嗪是目前治疗心绞痛的首选药物，其具有独特的作用机制，具有抗心肌缺血、抗心律失常和抗心力衰竭作用，其缓释制剂于2006年1月被fda批准，剂型是雷诺嗪缓释薄膜包衣片，规格有500mg和1000mg。雷诺嗪是哌嗪类衍生物，作用机制为部分地抑制脂肪酸代谢，即减少脂肪酸氧化，并引起诱发葡萄糖代谢，由于葡萄糖代谢比脂肪酸代谢更有效，因此该药可以使心脏更为有效地利用氧气，这是因为在心肌缺血时，心机代谢的调整机制倾向于将能量代谢的底物转化为葡萄糖，以提高氧气的利用效率。此时葡萄糖作为能量代谢的底物，其利用增加，这是因为产生同样的能量，脂肪酸氧化需要比葡萄糖代谢消耗更多的氧。临床试验和动物实验表明，该药能够明显改善心绞痛患者的症状和提高患者的运动耐量，对动物还发现该药可充分增高心脏射血分数，而且心肌耗氧量随射血分数的升高而降低。鉴于上述全新的作用机制，口服雷诺嗪后不引起心率减慢和血压下降。还可防止乳酸酸中毒，大大增强了使用安全性。目前该药已经作为单独治疗心绞痛的首选药物。概述一方面，本公开涉及一种动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，其包括缓释部和速释部，所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括阿卡波糖。另一方面，本公开涉及药物组合物的制备方法，包括以下步骤将缓释部溶于碱溶液，制粒，得到缓释颗粒；将速释部与所述缓释颗粒混合。详述在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。定义在本公开中，术语“制粒”系指改善粉末流动性而使较细颗粒团聚成粗粉团粒的工艺。制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。在本公开中，术语“阿卡波糖”系指一种新型口服降糖药。在肠道内竞争性抑制葡萄糖甙水解酶。在本公开中，术语“微晶纤维素”系指一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末，主要用作填充剂。在本公开中，术语“玉米淀粉”系指一种天然存在的抗性淀粉，主要用作填充剂。在本公开中，术语“胶态二氧化硅”系指一种助流剂，其用量对混粉流动性有重大影响，进而影响干法制粒的生产效率。在本公开中，术语“甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物”系指一种新型的丙烯酸树脂，具有理化性质稳定、无毒、无刺激性等优点，主要用作缓控释制剂的包衣材料，有关物质主要为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的单体成分。在本公开中，术语“羟丙甲基纤维素”具有热凝胶性质，水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定，主要用作粘合剂。在本公开中，术语“硬脂酸镁”系指白色轻松无砂性的细粉，主要用作润滑剂，适量的润滑剂可以产生抗粘性、增流性和润滑性，但过量的润滑剂会对片剂产生软化作用，导致片剂硬度度降低，脆碎度增大，并且疏水性的硬脂酸镁也会导致片剂的崩解延迟和溶出降低。在本公开中，术语“欧巴代”系指一种薄膜包衣材料，用来满足不同片剂品种的包衣需要。在本公开中，术语“纯化水”系指饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。在本公开中，术语“目”系指计量单位，计量单位目粒度是指原料颗粒的尺寸，一般以颗粒的最大长度来表示。网目是表示标准筛的筛孔尺寸的大小。在泰勒标准筛中，所谓网目就是1英寸长度内的筛孔数目，并简称为目。具体实施方式一方面，本公开涉及一种动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，其包括缓释部和速释部，所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括阿卡波糖。在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为约5:1至20:1。在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为约8:1至12:1。在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。在某些实施例中，缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物。在某些实施例中，速释部还包括微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在某些实施例中，药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。在某些实施例中，片剂为双层片剂。在某些实施例中，胶囊剂为双向释放胶囊剂。在某些实施例中，颗粒剂为双向释放颗粒剂。另一方面，本公开涉及药物组合物的制备方法，包括以下步骤将缓释部溶于碱溶液，制粒，得到缓释颗粒；将速释部与所述缓释颗粒混合。在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为5:1至20:1。在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为8:1至12:1。在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。在某些实施例中，缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物。在某些实施例中，速释部还包括微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在某些实施例中，能够用于本公开的碱溶液的示例性实例包括但不限于氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钾溶液、甲醇钠溶液和乙醇钠溶液。在某些实施例中，制粒前还包括将缓释部通过高速制粒机混合。在某些实施例中，混合时间为约5至8min。在某些实施例中，缓释部溶于碱溶液后还包括搅拌步骤。在某些实施例中，搅拌时间为约3至5min。在某些实施例中，制粒后还包括干燥步骤。在某些实施例中，干燥温度为约30℃至100℃。在某些实施例中，干燥温度为约0℃至80℃。在某些实施例中，干燥温度为约60℃。在某些实施例中，干燥时间为约30至50min，或控制颗粒水分≤3.0％。在某些实施例中，缓释颗粒中大于70％的缓释颗粒的粒径为约20目到80目。在某些实施例中，将速释部与所述缓释颗粒混合后还包括将其制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。在某些实施例中，片剂为双层片剂。在某些实施例中，胶囊剂为双向释放胶囊剂。在某些实施例中，颗粒剂为双向释放颗粒剂。在某些实施例中，还包括将所述片剂进行包衣。在某些实施例中，使用欧巴代进行包衣。实施例1本实施例公开了一种治疗糖尿病合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为双层片剂，该制剂由以下组份组成：成分用量/片雷诺嗪500mg阿卡波糖50mg微晶纤维素80mg玉米淀粉60mg胶态二氧化硅2mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物40mg羟丙甲基纤维素8mg氢氧化钠1.5mg硬脂酸镁8.5mg欧巴代35mg纯化水0.25mg制备工艺：1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。4、将阿卡波糖、微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。5、先将缓释颗粒和阿卡波糖混粉压制成双层片，其中，压片时控制压片机平均主压力5.0～11.0kn，设定压片转速≤30.0rpm，取样检查片芯的性状、重量差异、硬度、脆碎度，确认片芯质量应符合要求，按确认的压片参数压片。6、用欧巴代包衣，即得。实施例2本实施例公开了一种治疗糖尿病合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为双层片剂，该制剂由以下组份组成：成分用量/片雷诺嗪500mg阿卡波糖62mg微晶纤维素80mg玉米淀粉60mg胶态二氧化硅2mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物40mg羟丙甲基纤维素8mg氢氧化钠1.5mg硬脂酸镁8.5mg欧巴代35mg纯化水0.25mg制备工艺：1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。4、将阿卡波糖、微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。5、先将缓释颗粒和阿卡波糖混粉压制成双层片。6、用欧巴代包衣，即得。实施例3本实施例公开了一种治疗糖尿病合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型胶囊剂，该制剂由以下组份组成：制备工艺：1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。4、将阿卡波糖、微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。5、再将上述物料混合均匀。6、将上述混合物料充填硬胶囊中，即得胶囊剂。试验数据本发明实施例1-3所制得的制剂采用合适方检测方法，模拟体内释放条件测定释放曲线。实施例1-3中含药包衣颗粒的溶出试验数据如表1所示。表1：上述实施例1-3中两种药物释放试验数据药效学实验结果1.实验动物及分组wistar大鼠56只，随机7组，每组8只，分为模型组，空白组、给药组(低剂量组、中剂量组和高剂量组)、各组除空白组外均注射链脲佐菌素，10周后除空白组外给予高糖、高脂饲料4周，同时小剂量多次腹腔注射链脲佐菌素以造成胰岛素抵抗合并心肌病变，在造模第10周开始给药治疗。2.给药计划除了模型组外，每组给药，具体给药方式如下。组别药物组方类别给药量备注空白组—0正常饲喂，不造模模型组—0高糖高脂饲料，造模单方1组雷诺嗪50mg高糖高脂饲料，造模单方2组阿卡波糖5mg高糖高脂饲料，造模低剂量组雷诺嗪+阿卡波糖25mg+2.5mg高糖高脂饲料，造模中剂量组雷诺嗪+阿卡波糖40mg+4.0mg高糖高脂饲料，造模高剂量组雷诺嗪+阿卡波糖50mg+5.0mg高糖高脂饲料，造模3.观察指标3.1血清一氧化氮(no)、血清内皮素(et)、血清脂质过氧化物(mda)等相关指标注：与模型组比较：*p＜0.01，*组间比较p＞0.053.2药物对各组大鼠血糖的影响组别n给药1周给药2周给药3周空白组84.9±0.195.3±0.135.2±0.39模型组816.6±2.1517.6±1.2416.9±1.69单方1组818.6±1.6916.6±1.2517.9±1.86单方2组813.2±1.5912.8±1.9613.6±1.87低剂量组812.6±2.03*13.5±1.94*12.9±1.05*中剂量组811.6±1.22*12.6±1.07*11.9±1.23*高剂量组810.6±1.15*10.6±1.75*10.9±1.03*注与模型组比较：*p＜0.01，*组间比较p＞0.05由药效学实验结果可见，给与复方剂量的药物与单方组比较可以大大降低主药雷诺嗪的用量，同时降低给药剂量的复方组可有效发挥治疗效果，由此可以降低由于药物剂量效应带来的副作用。因此，在公开中的药物组合物实现了治疗糖尿病合并心绞痛复杂病症的治疗，能够在同时发挥两种药物的作用，并能够协同发挥治疗效果。并具有制备简单、降低成本的优点，可以大大降低服药次数使服用更加方便。从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。当前第1页1 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